34.2.1.1 DDT
Potențialul estrogenic al unor analogi ai DDT, în special al 2,2′-bis-(p-hidroxifenil)-1,1,1-tricloretanului), a fost descris la șobolanul ovariectomizat cu aproape 50 de ani în urmă de Fisher și colab. (1952) și confirmat ulterior de Bitman și colab. (1968) pentru izomerul o, p′-DDT. Numeroase publicații ulterioare au arătat că izomerul o, p′ al DDT, care reprezintă aproximativ 20 % din produsul de calitate tehnică, este fracțiunea estrogenică activă (după cum se va observa în secțiunea 34.2.2.2.3, totuși, metabolitul persistent p, p′-DDE (1,1-dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etilenă) este, de asemenea, activ din punct de vedere hormonal, dar în acest caz activitatea este cea a unui antiandrogen). Afinitățile de legare ale mai multor izomeri de DDT (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etan), și p, p′-TDE) în raport cu 17β-estradiolul pentru receptorii ERα (ER = receptor de estrogen) și ERβ sunt similare (în general < 0.01 în comparație cu estradiolul; Kuiper și colab, 1998). Susceptibilitatea deosebită a organismului în curs de dezvoltare la compușii activi din punct de vedere hormonal a fost clar evidentă din lucrările lui Heinrichs et al. (1971) și Clement și Okey (1974). În aceste studii, fie injecțiile directe de o, p′-DDT la șobolani nou-născuți, fie administrarea prin intermediul dietei la perechile de șobolani care se reproduc au dus la apariția unor condiții de estru persistent, ovare polichistice și infertilitate atunci când puii au ajuns la maturitate. Injectarea la puii de șobolan neonatali a unor doze de o, p′-DDT de până la 0,1 mg pe pui în zilele postnatale 2-4 a fost eficientă în ceea ce privește inducerea unui estru vaginal persistent și a anovulației la vârsta adultă. Epiteliul uterin al femelelor adulte cărora li s-au administrat injecții mai mari (0,5 sau 1 mg) ca nou-născuți era format din epiteliu scuamos stratificat. În urma ovariectomiei, femelele cărora li s-a administrat 0,1 mg sau mai mult nu au reușit să prezinte creșteri compensatorii ale hormonului luteinizant (LH) și ale hormonului de stimulare a foliculilor (FSH). Combinate, aceste efecte sugerează că axa hipotalamo-hipofizară a fost androgenizată. Șobolanii masculi neonatali masculi tratați în mod similar au avut greutăți normale ale organelor de reproducere și spermatozoizi mobili (Gellert et al., 1974). Cu excepția studiilor in vitro care analizează interacțiunea ligand-receptor și a studiilor de monitorizare a contaminanților din mediul înconjurător, în ultimii 10-15 ani au existat relativ puține cercetări privind efectele DDT în sine asupra sănătății. Acest lucru nu este valabil, totuși, pentru studiile asupra metabolitului p, p′-DDT (a se vedea secțiunea 34.2.2.3).
Expunerea cumulativă de-a lungul vieții la estrogeni este un factor de risc bine cunoscut pentru cancerul de sân la femei. Efectul estrogenic al o,p′-DDT, persistența îndelungată în mediu a unor metaboliți ai DDT (în special p, p′-DDT) și asocierea dintre expunerea la unii compuși organoclorurați și incidența cancerului de sân, au condus la ipoteza unei relații cauză-efect (Davis et al., 1993). Cu toate acestea, un studiu ulterior, care a implicat o cohortă de studiu mai mare și capacitatea de a măsura bifenilii policlorurați (PCB) și DDE în probe de sânge prelevate cu mulți ani înainte de momentul diagnosticării cancerului de sân, nu a constatat nicio asociere între expunere și incidență (Krieger et al., 1994). Două analize exhaustive au concluzionat, de asemenea, că dovezile existente nu susțin o relație cauză-efect între expunerea la compuși organoclorurați și cancerul de sân, cancerul uterin sau endometrioza, deși nici nu oferă motive suficiente pentru a respinge o astfel de ipoteză (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). Un studiu prospectiv mai recent de 17 ani privind cancerul de sân nu a constatat nicio relație între DDT total și cancerul de sân, dar a constatat un risc de două ori mai mare de cancer de sân în cazul expunerii la dieldrin (Hoyer et al., 1998).
Datorită identificării timpurii a DDT ca fiind un compus estrogenic și exemplului dramatic de subțiere a cochiliei ouălor de pasăre de către organoclorurați, inclusiv o, p-DDT și metabolitul său stabil, p, p-DDE, detectat pentru prima dată în anii 1960, este interesant de observat că subțierea cochiliei ouălor rămâne un fenomen slab înțeles la nivel biochimic (Feyk și Giesy, 1998). În parte, acest lucru s-a datorat faptului că unele dintre cele mai frecvent utilizate specii de laborator (puiul domestic și prepelița bobwhite) nu prezintă subțierea cojii de ouă în urma expunerii. În plus, mecanismul de acțiune poate varia în funcție de specie. În mod interesant, mecanismele potențiale, care includ terminarea prematură a formării cochiliei, ovipoziția prematură, efectele asupra matricei proteice a cochiliei, efectele asupra locurilor de inițiere a formării cochiliei și intensificarea inhibitorilor de creștere a cochiliei sunt legate în diferite moduri de modificări ale homeostaziei Ca+2 și nu de estrogenicitate. În această privință, este important să ne amintim că interzicerea DDT de către EPA în 1972 s-a bazat în mare parte pe persistența în mediu și pe preocupările legate de starea populațiilor de animale sălbatice (a se vedea capitolul referitor la DDT).
Mecanismele biochimice de subțiere a cojii de ou care au fost studiate cu un succes limitat includ inhibarea activității anhidrazei carbonice, inhibarea unei ATPaze dependente de calciu, inhibarea unei ATPaze activate de Ca+2-Mg+2, inhibarea legării progesteronului și inhibarea sintezei de prostaglandine. Interpretarea constatărilor a fost limitată de lipsa confirmării in vivo a constatărilor in vitro și de incapacitatea de a reflecta cu exactitate relațiile cunoscute dintre structură și activitate în ceea ce privește capacitatea de a provoca subțierea cojii de ou. Astfel, mecanismul (mecanismele) responsabil(e) de subțierea cojii de ouă rămâne (rămân) obscur(e) din cauza efectelor potențial multiple care pot fi, cel puțin în parte, specifice fiecărei specii. Acest exemplu timpuriu al dificultăților în stabilirea modurilor de acțiune pentru un efect clar demonstrabil la nivel de populație prefigurează o mare parte din dezbaterea actuală privind rolul perturbării endocrine în alte efecte adverse asupra sănătății.
.