DISCUȚII
Expresia fenotipică a BPOC este influențată atât genetic, cât și de mediu. Fiind o boală umană complexă, BPOC are o prezentare eterogenă, cu severitate și distribuție anatomică variabile. Până în prezent, singurul factor de risc genetic cunoscut pentru BPOC este deficitul sever de α1-antitripsină, iar eforturile de cercetare sunt în curs de desfășurare în încercarea de a localiza celelalte influențe genetice asupra acestei boli complexe. Din punct de vedere al mediului, expunerea la fumul de țigară este un factor de risc stabilit. Probanții cu BPOC severă cu debut precoce au fost selectați în efortul de a defini alți factori genetici relevanți pentru ereditatea și expresia BPOC. Această cohortă de indivizi cu BPOC cu debut precoce sever prezintă o boală disproporționată față de vârstă și istoricul fumatului, sugerând prezența unei susceptibilități subiacente care se află sub influență genetică și care este supusă modificării expresiei fenotipice datorită interacțiunilor genă × mediu.
Agregarea familială a fost raportată anterior pentru BPOC și pentru măsurile spirometrice ale funcției pulmonare. Cele mai multe dintre investigațiile anterioare s-au concentrat pe FEV1 și FEV1/FVC. Investigația actuală a rudelor de gradul întâi ale probandelor de BPOC cu debut precoce oferă o perspectivă suplimentară asupra agregării familiale a fenotipurilor spirometrice. O analiză anterioară a fenotipurilor spirometrice în primele 44 de pedigree-uri din această cohortă de BPOC cu debut precoce a arătat că rudele de prim grad, fumătoare și foste fumătoare, au prezentat o reducere a FEV1 și FEV1/FVC în comparație cu subiecții de control de vârstă și istoric de fumat similare.8 Nu s-a observat un risc crescut de scădere a FEV1 sau FEV1/FVC la rudele de prim grad nefumătoare. Identificarea caracteristicilor fenotipice care diferențiază nefumătorii este importantă, deoarece aceasta poate indica fenotipuri intermediare ale BPOC care se află sub un puternic control genetic, precum și poate indica o susceptibilitate potențială de a dezvolta o boală semnificativă din punct de vedere clinic în contextul unei expuneri adecvate la mediu.
Această analiză actuală în cadrul Boston Early-Onset COPD Study extinde analiza anterioară la măsurile legate de flux FEF25-75 și FEF25-75/FVC și identifică acești parametri de flux ca potențiali indicatori ai susceptibilității genetice de a dezvolta BPOC. Cohen et al17 au sugerat agregarea familială a fenotipurilor legate de anomalii în expirația forțată, găsind diferențe în Vmax pentru nefumătorii din timpul vieții, împreună cu scăderi ale măsurilor legate de flux Vmax, V50 și V25 în rândul rudelor de gradul întâi care fumau.17 Constatările noastre sunt potențial sugestive pentru o anomalie ereditară în dezvoltarea căilor respiratorii care poate predispune la susceptibilitatea la boală mai târziu în viață. Deoarece aceste scăderi se manifestă la nefumători și sunt de o magnitudine mai mare la rudele de gradul întâi care fumează, rezultatele noastre sugerează atât o predispoziție genetică de bază pentru FEF25-75 și FEF25-75/FVC mai mici, cât și o potențială interacțiune genă × fumat care accentuează scăderile în FEF25-75 și FEF25-75/FVC. Aceste constatări au rămas solide după excluderea persoanelor cu FEV1 scăzut, sugerând că observațiile la fumători și nefumători nu sunt determinate de persoanele care au deja o funcție pulmonară scăzută. Nu a existat nicio schimbare în ceea ce privește constatările referitoare la măsurile spirometrice mai scăzute în rândul rudelor de gradul întâi fumătoare în comparație cu controalele, indiferent de modul în care fumatul a fost considerat ca o covariabilă (fumător actual, a fumat vreodată, pachet de ani fumat). Acest lucru sugerează că efectele inflamatorii diferențiate ale fumatului actual la momentul spirometriei nu reprezintă explicația pentru rezultatele noastre. Acest studiu nu a cuantificat cantitatea de expunere în copilărie la fum de țigară experimentată de rudele de gradul întâi; evaluarea expunerii la fum în copilărie este supusă unei potențiale prejudecăți de reamintire. Adăugarea expunerii la fumul de tutun din copilărie ca o variabilă da/nu la modelele noastre multivariate nu a schimbat rezultatele în rândul fumătorilor sau nefumătorilor.
Analiza noastră are câteva limitări importante. Cohorta Boston Early-Onset COPD Study este predominant albă, astfel încât generalizabilitatea acestor constatări la indivizi și familii de alte rase poate fi limitată. Rata de recrutare în rândul controalelor a fost scăzută; doar 20 de probandi de control și 83 de controale în total au fost recrutați din scrisorile trimise persoanelor care au fost participanți anteriori la studii bazate pe populație din laboratorul nostru.8 Mărimea grupului de control este un aspect important în interpretarea constatărilor noastre, iar un grup de control mai mare ar consolida interpretabilitatea și generalizabilitatea rezultatelor noastre. În ciuda variabilității potențial crescute legate de măsurători în FEF25-75 și FEF25-75/FVC, faptul că a existat vreo diferență între nefumători sugerează că aceste fenotipuri sunt importante de luat în considerare în studiile de epidemiologie genetică, chiar dacă magnitudinea absolută a constatărilor noastre poate fi influențată de dimensiunea redusă a grupului nostru de control. Analizele de sensibilitate efectuate prin eliminarea indivizilor mai tineri sugerează că rezultatele noastre nu sunt determinate de un număr mic de indivizi mai tineri din pedigriile BPOC cu debut precoce. FEF25-75 este o măsură mai variabilă decât FEV1, dar s-a folosit aceeași tehnică și același echipament spirometric pentru a măsura acest parametru la toți subiecții, ceea ce poate contribui la o mai mare acuratețe a măsurării acestor fenotipuri. În cele din urmă, nu dispunem de date de urmărire longitudinală pentru a evalua dezvoltarea BPOC la rudele de gradul întâi și nici nu avem corelații radiografice care să evalueze prezența emfizemului la rudele de gradul întâi sau la martori. Investigarea longitudinală și confirmarea acestor constatări într-o cohortă independentă reprezintă un obiectiv al studiilor viitoare.
Anomaliile în FEF25-75 au fost considerate ca fiind o dovadă a bolii căilor respiratorii mici,18 deși alți cercetători au sugerat că această măsură nu oferă informații dincolo de FEV1/FVC pentru caracterizarea bolii căilor respiratorii mici.19-21 Alternativ, descreșterile FEF25-75/FVC pot reprezenta variații ale reculului elastic al plămânilor sau alte anomalii dobândite/moștenite ale funcției căilor respiratorii, variabilitatea răspunsurilor programate genetic la stresul oxidativ și proteolitic din plămâni, sau pot fi rezultatul disanapsiei căilor respiratorii/parenchimului pulmonar. FEF25-75/FVC a fost utilizat ca măsură a creșterii pulmonare disanaptice, creșterea pulmonară normală din punct de vedere fiziologic, dar neizotropă, care are loc între căile respiratorii și parenchimul pulmonar. Tager și colegii săi au arătat că FEF25-75/FVC este foarte bine corelat cu măsurile anterioare ale lui Mead privind disanapsisul (măsurat prin raportul dintre fluxul maxim la 50% din capacitatea vitală × presiunea de recul statică a plămânului la 50% din capacitatea vitală).22,23 Creșterea disanaptică a plămânilor poate predispune la dezvoltarea bolii pulmonare obstructive24,25 și poate, de asemenea, să prezică hiperreactivitatea căilor respiratorii.26 Chen și colegii săi27 au investigat recent dacă creșterea disanaptică a plămânilor are o componentă genetică.27 Aceștia au investigat Vmax50/FVC folosind analiza de segregare și au sugerat că creșterea disanaptică a căilor respiratorii pulmonare față de parenchim se află sub un control genetic major.
Deși nu dispunem în prezent de date de urmărire longitudinală a rudelor de gradul întâi ale probandelor de BPOC cu debut precoce pentru a evalua dezvoltarea bolii pulmonare, ipoteza noastră este că rudele de gradul întâi ale persoanelor cu boală severă cu debut precoce care demonstrează niveluri reduse ale parametrilor de flux spirometric au o susceptibilitate crescută de a dezvolta obstrucție a fluxului aerian mai târziu în viață. Scăderile FEF25-75 și FEF25-75/FVC la rudele de gradul întâi nefumătoare sugerează o diferență fenotipică față de controalele bazate pe populație. Această constatare poate fi legată de o susceptibilitate de bază de a dezvolta boli pulmonare în familiile probandelor cu BPOC cu debut precoce, cu un risc crescut de a dezvolta obstrucție a fluxului de aer în cadrul interacțiunilor genă × mediu (fumat). Este important faptul că am demonstrat estimări semnificative ale heritabilității pentru FEF25-75 și FEF25-75/FVC similare celor pentru FEV1 și FEV1/FVC. Aceste constatări sugerează importanța includerii acestor măsuri spirometrice suplimentare ca fenotipuri intermediare în studiile privind epidemiologia genetică a BPOC.
În rezumat, investigarea caracteristicilor spirometrice ale rudelor de gradul întâi ale probandelor cu BPOC severă cu debut precoce care nu are legătură cu deficitul sever de α1-antitripsină a constatat reduceri ale FEF25-75 și FEF25-75/FVC la rudele de gradul întâi fumătoare și nefumătoare, cu estimări de heritabilitate comparabile cu FEV1 și FEV1/FVC. Aceste constatări sugerează că factorii genetici pot fi relevanți pentru determinarea FEF25-75 și FEF25-75/FVC. Deoarece diferențele dintre nefumători nu au fost demonstrate în cohorta noastră pentru FEV1 și FEV1/FVC, acest lucru sugerează că FEF25-75 și FEF25-75/FVC pot reprezenta efecte genetice care se manifestă la începutul vieții și identifică o caracteristică de susceptibilitate la boală care este foarte ereditabilă. FEF25-75 și FEF25-75/FVC sunt fenotipuri intermediare importante care trebuie luate în considerare în studiile de legătură și asociere genetică a BPOC.
.