Abstract
Bilastine is a new, well-tolerated, nonsedating H1 receptor antihistamine. În stare de repaus alimentar bilastina este rapid absorbită, dar absorbția este încetinită atunci când este administrată cu alimente sau suc de fructe. Prin urmare, se recomandă ca bilastina să fie administrată cu cel puțin o oră înainte și nu mai devreme de două ore după masă. Studiile clinice sponsorizate de producător au arătat că bilastina 20 mg o dată pe zi este la fel de eficientă ca și alte antihistaminice nesedante în rinoconjunctivita alergică și urticaria cronică la persoane cu vârste începând cu 12 și respectiv 18 ani. Bilastina este eficace în toate simptomele nazale, inclusiv obstrucția și în simptomele oculare. Observațiile indică faptul că antihistaminicele nesedante, spre deosebire de ceea ce s-a crezut anterior, pot fi utile la pacienții cu rinită alergică la care obstrucția nazală reprezintă o preocupare majoră. Orientările internaționale actuale trebuie să fie revizuite în lumina dovezilor recente. Este necesară cercetarea aspectelor legate de farmacocinetică și de profilul de eficacitate și de efecte adverse ale bilastinei la copiii cu vârsta sub 12 ani, precum și evaluările doză-răspuns și studiile planificate în mod riguros cu scopul de a evalua efectele asupra calității vieții.
1. Introducere
Ghidurile actuale pentru diagnosticul și tratamentul rinoconjunctivitei alergice și urticariei recomandă antihistaminicele nesedante ca tratament de primă intenție . Deși acestea sunt utile la mulți pacienți cu afecțiuni ușoare, antihistaminicele nesedative disponibile pot să nu fie suficient de eficiente în afecțiunile moderate sau severe . Prin urmare, lansarea unui antihistaminic oral nesedant recent dezvoltat, bilastina, atrage atenția . Scopul acestei lucrări este de a trece în revistă dovezile actuale privind bilastina în tratamentul rinoconjunctivitei alergice și al urticariei.
1.1. Histamina și alergia
Diferiți mediatori sunt implicați în fiziopatologie; cu toate acestea, histamina joacă un rol vital în reacția alergică imediată . Odată ce un alergen este introdus în mastocitele sensibilizate cu Ig E, se declanșează o degranulare care determină eliberarea histaminei. Efectele histaminelor sunt mediate prin intermediul mai multor receptori, inclusiv receptorii H1, H2, H3 și H4 care aparțin superfamiliei de receptori cuplați cu proteina G . Efectele biologice ale histaminei în reacția alergică sunt mediate prin intermediul receptorilor H1 care coexistă în forme active și inactive de receptori cuplați cu proteina G care se echilibrează reciproc. Histamina funcționează ca un agonist care împinge echilibrul spre partea activă, ceea ce duce la efecte precum contracția musculară, bronhospasmul, creșterea permeabilității endoteliale și stimularea nervilor senzoriali și a receptorilor tusei . Antihistaminicele H1 funcționează ca agoniști inversi care împing balanța spre partea inactivă și suprimă efectele histaminei. Deoarece aceste efecte nu sunt cu adevărat antagoniste, ci reprezintă mai degrabă o deplasare a echilibrului între formele active și inactive ale receptorilor H1, acum se folosește termenul de antihistaminic H1 și nu cel anterior de „antagonist antihistaminic” .
1.2. Structura chimică și farmacodinamică
Antihistaminicele nesedante fac parte dintr-un grup farmacologic destul de eterogen. Bilastina nu a fost derivată structural din punct de vedere structural din alte antihistaminice. Ea aparține clasei piperidinelor antihistaminice, ca și loratadina, desloratadina și fexofenadina (figura 1).
Ca și alte antihistaminice, bilastina este un agonist invers al receptorului H1. Studiile in vitro au arătat că bilastina are o afinitate specifică ridicată pentru receptorul H1, dar nu are afinitate sau are o afinitate foarte scăzută pentru alți 30 de receptori testați . Afinitatea pentru receptorul H1 este de 3 și de 6 ori mai mare decât pentru cetirizină și, respectiv, fexofenadină. Studiile in vivo la șobolani au demonstrat o reducere a contracției musculare netede stimulate de histamină, a bronhospasmelor, a permeabilității endoteliale și a extravazării microvasculare . Studiile in vivo la populația umană au demonstrat o inhibiție a activității de răspuns cutanat de tip wheal și flare indusă de histamină, care a fost marcată cu bilastină 20 mg ca și cu cetirizină 10 mg .
1.3. Farmacocinetică
La adulții sănătoși, a fost raportată o disponibilitate sistemică medie orală a bilastinei de 61% . În stare de repaus alimentar, bilastina se absoarbe rapid, dar absorbția este încetinită atunci când este administrată cu alimente sau suc de fructe. Reducerea pare să se datoreze reducerii activității de transport celular în mucoasa intestinală, așa-numitele polipeptide transportoare de anioni organici (OATP1A2) . Prin urmare, se recomandă ca bilastina să fie administrată cu cel puțin o oră înainte sau nu mai devreme de două ore după o masă . Concentrația plasmatică maximă (220 ng/mL) a bilastinei 20 mg a fost găsită la 1,3 ore după administrare, timpul de înjumătățire a fost de 14,5 ore, iar legarea la proteinele plasmatice a fost de 84-90% . Bilastina nu suferă nicio metabolizare semnificativă. Aproximativ, 95% este excretată intactă în fecale (67%) sau în urină (33%) . Bilastina nu are niciun impact asupra sistemului enzimatic P450 (CYP) din ficat și nu există dovezi de interacțiune cu alte medicamente, cu excepția faptului că există o absorbție crescută a bilastinei atunci când aceasta este administrată concomitent cu ketoconazol, eritromicină sau diltiazem . Acest lucru a fost explicat prin interacțiuni probabile cu transporatorii intestinali. Parametrii farmacocinetici importanți pentru antihistaminicele nesedative și dozele recomandate la pacienții cu vârsta ≥12 ani sunt enumerați în tabelul 1 . Există puține dovezi, dacă există, că diferențele farmacocinetice între medicamente specifice sunt importante în utilizarea clinică.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ND: nu există date, pe baza referințelor și a datelor din rezumatele de produs ale medicamentelor specifice. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2. Metodologie
A fost efectuată o căutare în literatura de specialitate din PubMed de la 1 ianuarie 2000 până la 1 aprilie 2013, pentru a depista studiile controlate randomizate privind eficacitatea clinică a bilastinei. Aceasta a fost completată cu lucrări suplimentare despre bilastină și rezumate citate în listele de referințe, obținute din surse online sau furnizate de Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Danemarca.
3. Rezultate
Cercetarea literaturii de specialitate a relevat 2 studii de eficacitate în rinoconjunctivita alergică , 1 în rinita perenă și 1 în urticaria idiopatică cronică . O prezentare generală a studiilor este prezentată în tabelul 2. Toate studiile au fost sponsorizate de către inventatorul și producătorul medicamentului FAES FARMA, S.A., Bilbao, Spania .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AUC: aria sub curbă; TSS: scorul total al simptomelor; NS: nu este semnificativ mai bun din punct de vedere statistic. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Rinoconjunctivita alergică
După cum se vede în tabelul 2, au fost efectuate 3 studii mari () cu bilastină orală 20 mg pe subiecți simptomatici cu vârste cuprinse între 12 și 70 de ani. Studiile au un design uniform de studiu randomizat, dublu-orb, dublu-dummy, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, controlat cu comparator, multicentric și multinațional . Două dintre studii au fost efectuate în Europa , iar unul a fost efectuat în Europa, America de Sud și Africa de Sud . Două dintre studii au fost efectuate pe subiecți cu alergie sezonieră la polen , iar un studiu a fost efectuat pe subiecți cu alergie la acarieni și rinoconjunctivită perenă . Bilastina a fost comparată cu medicamentele active desloratadină 5 mg și cetirizină 10 mg . Într-un studiu, medicamentul orbit a fost administrat în stare de post cu 1-2 ore înainte de micul dejun ; în celelalte studii a fost administrat cu o oră înainte sau la două ore după micul dejun . În cele două studii cu rinoconjunctivită alergică sezonieră cu durata tratamentului de două săptămâni, complianța a fost de aproximativ 100% în toate grupurile de tratament . Conformitatea a fost de aproximativ 96% în toate grupurile de tratament în studiul privind rinita perenă .
Parametrul primar de eficacitate în cadrul studiilor a fost aria sub curbă pentru scorul total al simptomelor nazale (obstrucție nazală, rinoree, strănut și mâncărime nazală) și scorul total al simptomelor non-nasale care, în toate studiile, a inclus scorurile de mâncărime a ochilor, arsură a ochilor și înroșirea ochilor ; cu toate acestea, unul dintre studii a inclus, de asemenea, simptomele de senzație de corp străin în ochi, lăcrimare și mâncărime a urechilor și/sau a palatului . Fiecare dintre aceste simptome a fost evaluat pe parcursul celor 12 ore precedente, de două ori pe zi, fiind evaluat pe o scară de severitate de la 0 la 3. Comparativ cu valorile inițiale, aria sub curbă pentru scorul total al simptomelor după două săptămâni de tratament cu placebo, bilastină sau desloratadină a fost redusă cu 37,4 %, 48,9 % și 49,5 % (ANOVA; ) într-un studiu și cu 47,4 (placebo), 65,2 (bilastină) și 71,5 % (cetirizină) (ANOVA; ) într-un alt studiu . În ambele studii, efectul de ameliorare a simptomelor al bilastinei 20 mg s-a dovedit a fi semnificativ din punct de vedere statistic și comparabil cu efectul desloratadinei 5 mg și, respectiv, al cetirizinei 10 mg. Diferiți parametri secundari de eficacitate au susținut aceste constatări, iar unii dintre aceștia au fost republicați separat pentru evaluarea obstrucției nazale și a simptomelor oculare . Probabil că publicațiile duplicate au fost făcute pentru a evidenția și mai mult eficacitatea bilastinei asupra acestor simptome specifice, deoarece dovezile privind eficacitatea antihistaminicelor asupra obstrucției nazale și a simptomelor oculare au fost destul de slabe până în prezent.
În mod surprinzător, în cel de-al treilea studiu multinațional nu s-a observat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește parametrii de eficacitate în timpul tratamentului de 4 săptămâni cu placebo, bilastină 20 mg sau cetirizină 10 mg . Cu toate acestea, o analiză post hoc a demonstrat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește scorurile simptomelor între grupurile placebo, deoarece subiecții din Africa de Sud au obținut scoruri semnificativ mai mari decât subiecții din Europa sau America de Sud. În plus, sud-africanii au avut scoruri de bază mai mari decât europenii și sud-americanii; au avut un istoric medical mai lung pentru rinita perenă; au cântărit mai mult și au avut un indice de masă corporală mai mare; numărul caucazienilor în rândul sud-africanilor a fost semnificativ statistic mai mic decât al europenilor și sud-americanilor. Analizele de eficacitate post hoc ale populațiilor europene și sud-americane au arătat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a simptomelor în grupurile care au primit tratament activ. Cel mai important dintre toate, poate, rezultatele studiului au aruncat lumină asupra riscului de părtinire în studiile multinaționale.
Un alt studiu a fost efectuat la 74 de subiecți asimptomatici în vârstă de 18-55 de ani, cu rinită alergică, într-un studiu randomizat, dublu-orb, dublu-domiciliu, controlat cu placebo, încrucișat, la o singură locație europeană, cu scopul de a estima timpul de debut și durata de acțiune a unei doze unice de bilastină 20 mg . Studiul a fost efectuat într-un laborator în care subiecții au fost provocați cu alergeni de iarbă în aer, urmați de un tratament activ. Parametrul principal de eficacitate a fost scorul simptomelor nazale, care a fost evaluat la fiecare 15 minute timp de 6 ore și din nou la 22-26 de ore după administrare. Efectul de ameliorare a simptomelor produs de bilastină și cetirizină a fost observat în decurs de o oră și a putut fi încă detectat 26 de ore mai târziu. Eficacitatea fexofenadinei 120 mg a fost comparabilă cu cea a bilastinei și cetirizinei în primele 6 ore, dar a fost semnificativ statistic mai mică după 22-26 de ore.
3.2. Urticaria cronică
În urticarie este disponibil doar un singur studiu clinic (tabelul 2). Acesta a fost un studiu multinațional dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, cu grupuri paralele, la 525 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 18 și 70 de ani cu urticarie idiopatică cronică . Criteriile de includere au fost un istoric documentat de urticarie cronică care apare de ≥3 ori/săptămână timp de 6 săptămâni și un scor individual al simptomelor de urticarie de ≥2 pentru două simptome de urticarie timp de ≥3 zile în timpul perioadei de screening de 7 zile și la randomizare. Scorul simptomelor urticariei s-a bazat pe severitatea pruritului, pe numărul de scuame și pe dimensiunea maximă a scuamelor, care au fost evaluate zilnic dimineața și seara în perioada precedentă de 12 ore (reflectorizantă) cu ajutorul unor scale de 4 puncte de la 0 la 3. Scorul total al simptomelor a fost calculat ca sumă a scorurilor pentru prurit, numărul de iritații și mărimea iritațiilor.
Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie față de valoarea inițială a ariei de sub curbă a scorului total al simptomelor urticariei reflectate de pacient. S-au constatat efecte similare, comparabile și semnificative din punct de vedere statistic, de suprimare a simptomelor în cazul bilastinei 20 mg (-115,21; interval de încredere -123,95 până la -106,47) și al levocetirizinei 5 mg (-125,50; interval de încredere 134,63 până la 118,35), zilnic, pe durata evaluărilor de 28 de zile, ambele tratamente fiind semnificativ din punct de vedere statistic mai eficiente decât placebo (-81,50; interval de încredere -90,19 până la 72,81) (ANOVA; ). Măsurile secundare de evaluare a eficacității au fost scorul simptomelor investigatorului și impresia clinică globală a investigatorului. Bilastina și levocetirizina au fost la fel de mai eficiente decât placebo în ceea ce privește măsurile secundare, iar diferențele dintre cele două tratamente active nu au fost observate.
3.3. Calitatea vieții
Două studii privind bilastina au inclus parametrii secundari ai calității vieții . În studiul privind rinoconjunctivita alergică sezonieră s-a utilizat chestionarul validat Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) care a fost completat de subiecți . În chestionar au fost evaluate șapte domenii (limitarea activității, funcția emoțională, simptome oculare, simptome nazale, simptome non-nasale, probleme practice și probleme de somn) pe o scară de 0-6. Scorul total al RQLQ a fost redus cu 1,3 în grupul placebo și cu 1,6 atât în grupul bilastină, cât și în grupul cetirizină. Deși diferența a fost semnificativă din punct de vedere statistic, se poate pune întrebarea în ce măsură această diferență poate fi relevantă în mediile din viața reală. Acest lucru poate fi valabil și pentru analizele secundare din studiul privind urticaria idiopatică cronică, care a constatat îmbunătățiri ale bilastinei și levocetirizinei în ceea ce privește măsurile validate ale calității vieții, respectiv Dermatology Life Quality Index (DLQI) și chestionarele de autoevaluare pentru evaluarea senzației de disconfort și a calității somnului .
3.4. Efecte adverse
Studiile clinice efectuate la subiecți cu rinoconjunctivită alergică sezonieră , rinoconjunctivită perenă și urticarie au arătat în mod constant o tolerabilitate bună, cu o incidență a reacțiilor adverse legate de tratament (15-30%) la nivelul celor cu placebo (19-28%). Cele mai frecvente efecte adverse au fost cefaleea, somnolența, amețelile și oboseala. Nu au fost raportate efecte adverse grave. În general, nu au fost observate variații în profilul efectelor secundare între bilastină și tratamentele active comparabile. Un studiu cu grupuri paralele a observat o incidență mai mică, semnificativă din punct de vedere statistic, a somnolenței și a oboselii în grupul cu bilastină comparativ cu grupul cu cetirizină, dar numărul de pacienți care au prezentat aceste reacții adverse a fost scăzut () . Nu este posibil să se tragă concluzii din aceste date, iar rezultatele nu au fost reproduse.
Experiențele clinice cu antihistaminicul nesedant terfenadină au identificat un risc semnificativ de deces datorat tulburărilor induse în conducerea electrică a inimii (prelungirea intervalului QT). Terfenadina a fost retrasă în anii 1990. De atunci, s-a acordat o mare atenție riscului atunci când sunt dezvoltate noi antihistaminice. Un studiu dublu-orb, încrucișat la 30 de subiecți sănătoși nu a putut demonstra niciun efect cardiac al bilastinei 20 sau 100 mg o dată pe zi .
3.5. Alcoolul și șofatul
Este bine cunoscut faptul că antihistaminicele sedative potențează impactul alcoolului asupra somnolenței, șofatului și funcțiilor psihomotorii . Antihistaminicele nesedante nu au, în general, acest efect, deși acest lucru a fost raportat de puțini pacienți . Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat influența bilastinei 20, 40 și 80 mg și a antihistaminicelor sedative clorhidrat de hidroxizină 25 mg asupra funcțiilor psihomotorii, atunci când medicamentele au fost luate de subiecți sănătoși cu un consum standardizat de alcool . Funcțiile psihomotorii au fost măsurate prin teste obiective și evaluare subiectivă. S-au observat supresii obiective și subiective semnificative din punct de vedere statistic pentru bilastină 80 mg; doar supresia subiectivă a fost observată pentru bilastină 40 mg; o doză de 20 mg nu a avut niciun impact în comparație cu placebo. Acest lucru a fost susținut de un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat efectele de stimulare a testelor de bilastină 20 și 40 mg după o singură doză și după o doză o dată pe zi timp de o săptămână . Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost „deviația standard a poziției laterale” (SDLP), o măsură obiectivă a capacității de a conduce în linie dreaptă . Nu au fost observate efecte pentru dozele de bilastină testate, nici după o singură doză și nici după administrarea o dată pe zi timp de o săptămână.
4. Discuție
Studiile clinice sponsorizate de producătorul medicamentului au arătat că bilastina 20 mg o dată pe zi este la fel de eficientă ca și alte antihistaminice nesedante pentru tratamentul rinoconjunctivitei alergice sezoniere și al urticariei cronice idiopatice la copii și adulți cu vârste de 12 și respectiv 18 ani. Având în vedere observațiile recente care indică faptul că studiile clinice sponsorizate de producători mai des decât studiile sponsorizate de companii non-farmaceutice au rezultate favorabile în ceea ce privește eficacitatea, se poate susține că ar putea fi necesare evaluări suplimentare . Cu siguranță, argumentul poate fi întărit atunci când o parte a dovezilor se bazează pe publicații duplicate și pe analize post hoc . Este necesară testarea suplimentară a dovezilor la pacienții cu rinoconjunctivită perenă la care singurul studiu disponibil până în prezent nu a reușit să demonstreze niciun efect asupra măsurii primare de eficacitate. Astfel de evaluări ar trebui efectuate atât în timpul tratamentului pe termen scurt (săptămâni), cât și în timpul tratamentului pe termen mediu (6-12 luni). Acestea fiind spuse, s-ar putea să nu existe niciun motiv pentru a suspecta că bilastina nu ar fi la fel de eficientă ca și alte antihistaminice nesedante în rinoconjunctivita perenă . Acesta este, probabil, motivul pentru care bilastina a fost înregistrată și pentru rinoconjunctivita perenă, în ciuda faptului că, în acest grup specific de pacienți, dovezile s-au bazat pe măsuri post-hoc secundare de evaluare a eficacității . În cele din urmă, observația că bilastina a fost eficientă în cazul obstrucției nazale susține alte constatări recente conform cărora antihistaminicele anti-H1 orale și intranazale nesedante, spre deosebire de ceea ce se credea anterior, sunt într-adevăr utile la pacienții la care obstrucția nazală reprezintă o preocupare majoră . Este posibil ca orientările internaționale să trebuiască să fie revizuite în lumina acestor dovezi .
În managementul clinic al rinoconjunctivitei alergice și al urticariei, dozele convenționale de antihistaminice nesedative la unii pacienți au un efect redus și se poate ajunge adesea să se opteze pentru o strategie de creștere a dozei care. Deși o astfel de strategie poate fi aprobată de ghidurile actuale, este corect să spunem că, deocamdată, aceasta are puține dovezi. Având în vedere că un studiu preliminar publicat pe pacienți adulți cu urticarie a constatat efecte de suprimare a simptomelor legate de doză la 20, 40 și 80 mg de bilastină, ar putea fi utile studii riguroase de doză-răspuns la pacienții cu rinoconjunctivită alergică .
În stare de repaus alimentar, bilastina se absoarbe rapid, dar absorbția este încetinită atunci când este administrată cu alimente sau suc de fructe. Prin urmare, se recomandă ca bilastina să fie administrată cu cel puțin o oră înainte și nu mai devreme de două ore după o masă. Niciun alt antihistaminic nesedant disponibil nu are această restricție și nu se știe dacă recomandarea are vreo implicație asupra efectului bilastinei asupra pacienților în situații reale. Ar trebui efectuate studii pentru a clarifica acest lucru. În plus, este necesar să se evalueze farmacocinetica, eficacitatea și efectele secundare la populații separate de copii, inclusiv la copii cu vârsta mai mică de patru ani, la care alte modulații decât comprimatele sunt adesea mai convenabile.
În ultimii ani s-a acordat o atenție din ce în ce mai mare comorbidității și simptomelor generale, cum ar fi oboseala și deteriorarea calității vieții la pacienții cu rinoconjunctivită alergică sezonieră și perenă . Este nevoie de studii clinice bine planificate, cu putere statistică, pentru a testa efectele bilastinei asupra calității vieții. Acest lucru este însă valabil și pentru alte antihistaminice nesedante.
5. Concluzii
Bilastina 20 mg o dată pe zi este la fel de eficientă ca și alte antihistaminice nesedante în rinoconjunctivita alergică și urticaria cronică. Bilastina este eficace în toate simptomele nazale, inclusiv în obstrucție și în simptomele oculare la pacienții cu rinoconjunctivită alergică. Bilastina este bine tolerată. În stare de repaus alimentar bilastina este rapid absorbită, dar absorbția este încetinită atunci când este administrată cu alimente sau suc de fructe. Prin urmare, se recomandă ca bilastina să fie administrată cu cel puțin o oră înainte și nu mai devreme de două ore după masă. Orientările internaționale trebuie să fie revizuite în lumina dovezilor privind efectele antihistaminice asupra obstrucției nazale. Sunt necesare cercetări privind farmacocinetica, eficacitatea și profilul efectelor adverse ale bilastinei la copiii cu vârsta sub 12 ani, precum și evaluări ale raportului doză-răspuns și studii planificate în mod riguros cu scopul de a evalua efectele asupra calității vieții.
.