Boala legată de IgG4: ce trebuie să știe un hematolog

Abstract

Boala legată de IgG4 este o afecțiune fibro-inflamatorie care poate afecta aproape orice sistem de organe. Prezentările comune includ mărirea majoră a glandelor salivare și lacrimale, afecțiuni orbitale, pancreatită autoimună, fibroză retroperitoneală și nefrită tubulointerstițială. Această recenzie se concentrează pe manifestările hematologice ale bolii legate de IgG4, inclusiv limfadenopatia, eozinofilia și hipergamaglobulinemia policlonală. Boala poate fi ratată cu ușurință de către hematologii care nu bănuiesc nimic, deoarece pacienții se pot prezenta cu probleme clinice care imită afecțiuni precum boala Castleman multicentrică, limfomul, neoplasmele plasmocitelor și sindroamele hipereozinofilice. Atunci când se suspectează o boală legată de IgG4, electroforeza proteinelor serice și subclasele IgG sunt utile ca teste inițiale, dar un diagnostic histologic ferm este esențial atât pentru a confirma diagnosticul, cât și pentru a exclude mimetizările. Caracteristicile histopatologice centrale sunt un infiltrat limfoplasmocitar dens, policlonal, îmbogățit cu plasmocite IgG4-pozitive (cu un raport IgG4/IgGG >40%), fibroză storiformă și flebită obliterantă. Important pentru hematologi, ultimele două caracteristici sunt observate în toate țesuturile, cu excepția măduvei osoase și a ganglionilor limfatici, ceea ce face ca aceste două situsuri să fie suboptime pentru confirmarea histologică. Mulți pacienți au o evoluție indolentă și răspund bine la tratament, dar o proporție semnificativă poate avea complicații extrem de morbide sau fatale, cum ar fi periaortita, fibroza retroperitoneală severă sau pahimeningita. Corticosteroizii sunt eficienți, dar determină apariția sau agravarea diabetului la aproximativ 40% dintre pacienți. Ratele de răspuns inițial la rituximab sunt ridicate, dar remisiunile durabile sunt rare. În cazurile rare de boală severă, refractară, pot fi necesare regimuri mai intensive de chimioterapie pentru limfom, iar terapia țintită împotriva plasmoblastelor, IgE și a altor biomarkeri ai bolii justifică explorarea în continuare. Caz de exemplu

Un bărbat coreean în vârstă de 80 de ani a fost trimis pentru evaluarea unei limfadenopatii cronice, eozinofilie și hipergamaglobulinemie policlonală. El a avut dureri abdominale încă din anii 1970 și inițial s-a crezut că are boala Crohn, complicată ulterior de o îngustare idiopatică a canalului biliar comun. În anii 1990, i s-a descoperit o masă renală la tomografia computerizată, care a fost suspectată a fi un limfom, dar după ce masa a fost rezecată, histologia a fost în concordanță cu o fibroscleroză multifocală. La momentul trimiterii la medic, examenul său fizic a evidențiat o glandă submandibulară stângă joasă, fermă, ușor mărită, nicio umflătură a glandei lacrimale și mai mulți ganglioni limfatici inghinali moi de 2 cm sau mai mici la nivel bilateral. Numărul de celule albe din sânge a fost de 8,3×109/L, numărul de eozinofile 2,0×109/L (valori normale <0,7×109/L), concentrația de creatinină 140 μmol/L, proteine totale 87 g/L (valori normale <82 g/L), cu o creștere policlonală a gamaglobulinelor la electroforeza proteinelor serice de 20,5 g/L (valori normale <14 g/L) și IgG totale de 28.9 g/L (valori normale <18,5 g/dL).

Introducere

Boala legată de imunoglobulina G4 (IgG4-RD) este o boală cronică mediată imunitar care se poate prezenta cu leziuni tumorale, fibroză și un infiltrat policlonal îmbogățit cu plasmocite pozitive pentru IgG4 (IgG4) în aproape orice loc anatomic. În multe centre, terapia sistemică este ghidată de reumatologi, însă aproape fiecare specialitate medicală, chirurgicală și patologică trebuie să fie conștientă de această entitate și de manifestările sale proteice. Implicarea organelor hematopoietice și limfoide, care se manifestă prin limfadenopatie, eozinofilie și hipergamaglobulinemie policlonală, este frecventă, iar IgG4-RD imită adesea alte afecțiuni hematologice, cum ar fi boala Castleman multicentrică, limfomul, neoplaziile cu celule plasmatice și sindroamele hipereozinofilice (HES). Această trecere în revistă oferă o imagine de ansamblu a IgG4-RD, cu accent pe aspectele cele mai relevante pentru practica clinică în hematologie.

La începutul anilor 2000, în timp ce căutau bio-markere non-invazive pentru a distinge pancreatita sclerozantă (autoimună) de cancerul pancreatic, cercetătorii japonezi au observat o bandă cu mișcare rapidă în regiunea beta-gamma din electroforeza proteinelor serice ale pacienților cu pancreatită sclerozantă. Această bandă reprezenta un nivel marcat de IgG4 seric.1 Ulterior, au fost descoperite plasmocite policlonale IgG4 abundente în cadrul unui infiltrat limfoplasmacitic în probele de țesut de la pacienții cu pancreatită autoimună și în țesuturile înconjurătoare, inclusiv ficatul și vezica biliară.2 Odată ce această entitate a fost recunoscută ca o boală distinctă cu trăsături histologice caracteristice, s-a constatat că multe afecțiuni istoric „idiopatice” și eponime, cum ar fi fibroscleroza multifocală (fibroză mediastinală și retroperitoneală), tumora Kuttner (sialadenită sclerozantă cronică) și tiroidita Reidel (infiltrație lemnoasă a tiroidei) fac parte din spectrul IgG4-RD.3 Numeroase denumiri au fost propuse în primele zile ale descoperirii sale, inclusiv „boala sclerozantă legată de IgG4”, „boala sistemică legată de IgG4”, „sindromul limfoproliferativ multiorganic legat de IgG4” și „sindromul plasmatic sistemic legat de IgG4”. Un grup internațional de cercetători, în principal din Japonia, SUA și Europa, s-a întâlnit la Boston în 2011 și a convenit asupra unei nomenclaturi și a unor criterii de diagnostic uniforme.3 Denumirea acceptată de „boală legată de IgG4” reflectă universalitatea infiltrației plasmocitelor IgG4 în organele implicate, precum și frecvența creșterii nivelului seric de IgG4, mai degrabă decât un rol patogen pentru IgG4 în sine.4 Varietatea largă a manifestărilor bolii provine nu numai din implicarea mai multor organe, ci și din faptul că diferite organe pot fi implicate într-o manieră metacronă. Prezentările comune sunt mărirea majoră a glandelor salivare (parotide și submandibulare) și lacrimale (boala Mickulicz), limfadenopatie, pseudotumor orbital, pancreatită, colangită sclerozantă, fibroză retroperitoneală și nefrită tubulointerstițială.5

Epidemiologie și fiziopatologie

Subrecunoașterea a împiedicat estimări precise ale poverii epidemiologice a acestei boli, dar un punct de plecare este prevalența pancreatitei autoimune în Japonia, care a crescut de la 2,2/100 000 în 2007 la 4,6/100 000 în 2011. Creșterea se datorează aproape cu siguranță unei recunoașteri sporite și, având în vedere că implicarea pancreatică este prezentă în aproximativ 20-25% din cazurile de IgG4-RD, prevalența reală a bolii este probabil mult mai mare. Există o preponderență masculină de 2:1, iar vârsta mediană a pacienților afectați la momentul diagnosticului este în deceniul șase-șapte de viață. În afară de un raport de caz de gemeni identici cu IgG4-RD,6 dovezile privind susceptibilitatea genetică sunt puține. Cazurile pediatrice sunt rare, dar o recenzie recentă a identificat 25 de cazuri la copii, dintre care 11 au avut boală orbitală și trei au avut pancreatită autoimună.7

La prima vedere, prezența IgG4 în ser și a plasmocitelor IgG4 în țesuturi, creșterea plasmoblastelor IgG4 în ser și răspunsul la rituximab sugerează că activarea celulelor B conduce boala.8 Cu toate acestea, anticorpul IgG4 în sine nu este considerat a fi patogen, deoarece nu se leagă de complement, nu formează în mod tradițional complexe imune, iar pacienții cu alte afecțiuni cu IgG4 serice marcat crescute, cum ar fi mielomul IgG4, nu dezvoltă caracteristici ale IgG4-RD.109 Studii recente au demonstrat că o populație neconvențională de limfocite T citotoxice CD4SLAMF7 este centrală în patogeneza bolii.11 Histopatologic, celulele B policlonale se găsesc în grupuri în apropierea acestor celule T CD4, acestea din urmă fiind printre cele mai abundente celule din țesuturile afectate. Expansiunea oligoclonală a acestor limfocite T citotoxice CD4 în sângele periferic poate explica ratele ridicate de pozitivitate a clonalității celulelor T determinate prin analiza reacției în lanț a polimerazei.12 Aceste celule T CD4 produc citokine profibrotice, cum ar fi interleukina-1, factorul de creștere transformant-beta și interferonul-gamma, precum și molecule citolitice, cum ar fi granzima A și B și perforina.13 Aceste limfocite T citotoxice sunt probabil susținute de prezentarea continuă a antigenului de către celulele B și plasmoblaste. Autoantigenul (autoantigenii) responsabil(i) nu a(u) fost identificat(i) definitiv, dar anexina A11 și galactina-3 au fost ambele recent implicate în IgG4-RD.1514 Răspunsul autoanticorpilor la galactina-3 este în principal al izotipurilor IgG4 și IgE, ceea ce se corelează cu răspunsurile tipice la imunoglobuline observate în IgG4-RD.

Prezentare clinică

IgG4-RD poate afecta aproape orice organ, cu excepția țesutului sinovial. Această boală „fibro-inflamatorie” se prezintă cu infiltrate inflamatorii tumefiante (umflate) și fibroză cu predilecție pentru țesutul glandular. Figura 1 ilustrează manifestările IgG4-RD în funcție de sistemul de organe. Cele mai frecvente manifestări de organ din două cohorte mari, una japoneză și una americană, sunt prezentate în tabelul 1.1716 La pacienții care prezintă caracteristicile mai bine cunoscute ale IgG4-RD, cum ar fi pancreatita autoimună, boala orbitală și afectarea majoră a glandelor salivare, boala tinde să fie recunoscută și confirmată histologic mai devreme, dar pacienții trimiși la hematologi pot prezenta caracteristici mai puțin evidente ale IgG4-RD și este necesar un indice de suspiciune ridicat pentru a ajunge la un diagnostic precis. Motivele comune pentru trimiterea la un hematolog includ limfadenopatia, eozinofilia și hipergamaglobulinemia policlonală.

Figura 1.Manifestări ale bolii legate de IgG4 în funcție de sistemul de organe. Cele mai frecvente caracteristici primare ale bolii sunt indicate cu bold.

Tabelul 1.Caracteristicile clinice ale pacienților din două cohorte mari publicate.

Limfadenopatie

Limfadenopatia legată de IgG4 este una dintre cele trei manifestări cele mai frecvente ale IgG4-RD, afectând 30-60% dintre pacienții cu IgG4-RD în majoritatea cohortelor mari (tabelul 1).17165 Limfadenopatia IgG4 poate fi generalizată sau localizată (aceasta din urmă fiind de obicei contiguă cu organele implicate, cum ar fi pancreasul și plămânii). Este frecventă mărirea paralelă a glandelor salivare, lacrimale și parotidiene. Au fost descrise cinci subtipuri morfologice, toate prezentând un număr crescut de plasmocite IgG4 (a se vedea Figura 2 pentru exemple): 2018

• Multicentric Castleman disease-like: arhitectură nodală păstrată cu sinusoide patente și foliculi hiperplazici; plasmocite mature abundente în zonele interfoliculare cu unele eozinofile, asemănătoare cu limfadenopatia din boala Castleman multicentrică sau boala autoimună.
• Hiperplazia foliculară reactivă: creșterea numărului de plasmocite IgG4+ în centrele germinative și adesea în zonele interfoliculare cu prezența unor eozinofile.
• Patron de expansiune interfoliculară: zone interfoliculare extinse cu limfocite mici, plasmoblaste și plasmocite mature și eozinofile care pot semăna cu limfomul (de exemplu, limfom angioimunoblastic). Exemple sunt date în figura 2A-C.
• Transformare progresivă de tip centru germinativ: foliculi împrăștiați mai mari sau transformați care conțin plasmocite. Un exemplu este dat în figura 2D,E.
• Sudotumor de tip inflamator: ganglion limfatic parțial șters de un infiltrat fibro-inflamator și fibroză storiformă; acest subtip este considerat cel mai specific pentru IgG4-RD în ganglionii limfatici. Un exemplu este dat în figura 2F.

Figura 2. Ganglionii limfatici în boala legată de IgG4. (A,B) Un exemplu de model interfolicular de limfadenopatie legată de IgG4, cu plasmocite mature, multe dintre ele exprimând IgG4, distribuite între foliculii benigni. (A) Colorație cu hematoxilină și eozină. (B) Imunohistochimie IgG4. (C) O biopsie ganglionară cu ac de nucleu de ac de la un alt caz cu model interfolicular (colorație cu hematoxilină și eozină). (D,E) Un caz de limfadenopatie IgG4 cu o transformare progresivă a modelului de centru folicular, cu plasmocite în interiorul foliculului propriu-zis. (D) Colorație cu hematoxilină și eozină. (E) Imunohistochimie IgG4. (F) Exemplu de leziune asemănătoare unei mase (pseudotumor inflamator) cu fibroză densă și hiperplazie foliculară asociată într-un caz de IgG4-lymphadenoapthy (hematoxilină și eozină).

Limfadenopatia legată de IgG4 a fost numită pe bună dreptate atât „o entitate subdiagnosticată, cât și supradiagnosticată”:19 subdiagnosticată pentru că, dacă nu este inclusă în diagnosticul diferențial, este posibil să nu se facă colorații IgG4 și IgG și boala să fie ratată, și supradiagnosticată pentru că o creștere a plasmocitelor IgG4 poate fi observată în afecțiuni care variază de la boala Rosai-Dorfman-Destombes la vasculita inflamatorie2221. Deși nu este țesutul optim pentru stabilirea diagnosticului histologic al IgG4-RD, la un pacient cu caracteristici clinice tipice, cum ar fi pancreatita autoimună sau fibroza retroperitoneală, o biopsie a ganglionilor limfatici poate fi suficientă pentru diagnostic dacă biopsia altor organe afectate nu este fezabilă. Având în vedere specificitatea scăzută a creșterii numărului de plasmocite IgG4 în ganglionii limfatici și modelele histologice variabile, cea mai mare utilitate a biopsiei ganglionare este, probabil, excluderea altor diagnostice, cum ar fi limfomul și boala Castleman asociată cu HHV8. Rolul biopsiei ganglionare este discutat în continuare în secțiunea „Diagnostic și stadializare”.

Eozinofilie

Aproximativ 40% dintre pacienții cu IgG4-RD au eozinofilie în sângele periferic, adesea însoțită de astm și atopie.23 Astfel, IgG4-RD este o cauză importantă și subapreciată de eozinofilie reactivă sau secundară.12 HES și IgG4-RD implică frecvent pielea, plămânii, tractul gas trointestinal și ganglionii limfatici.12 HES idiopatică și hipereozinofilia cu semnificație necunoscută sunt diagnostice de excludere și reprezintă o proporție substanțială (30-50%) de diagnostice ale pacienților evaluați pentru eozinofilie.2624 Evaluarea acestor pacienți pentru IgG4-RD este un aspect important și subapreciat al îngrijirii lor. De fapt, am publicat anterior un raport de caz cu o etichetă diagnostică de HES idiopatică, revizuită de mai mulți experți mondiali în eozinofilie care au fost de acord cu diagnosticul, care ulterior s-a dovedit a fi IgG4-RD.2827 Constatările unei tulburări clonale mieloide, cum ar fi creșterea numărului de celule blastice, cariotip anormal, mutații în PDGFR-alfa/beta, FGFR-1 și PCM1-JAK2, nu sunt observate în IgG4-RD. Cu toate acestea, diferențierea HES cu variantă limfocitară de IgG4-RD poate fi mai dificilă. Fenotipurile aberante ale celulelor T găsite în HES cu variantă limfocitară, inclusiv creșterea numărului de celule T CD4CD3, CD3/CD4/CD8 și CD4/CD7, cu sau fără clonalitate a celulelor T determinată prin analiza reacției în lanț a polimerazei, au fost toate raportate în IgG4-RD.2912 Depozite crescute de IgG4 au fost găsite în probe de țesut de la pacienți adulți și pediatrici cu esofagită eozinofilică.3330 Spre deosebire de HES și de leucemia eozinofilică cronică, eozinofilia secundară la IgG4-RD este de obicei ușoară până la moderată, depășind rareori 5×10/L și de obicei destul de evanescentă, fiind eliminată prin terapie cu steroizi sau rituximab.

Hipergamaglobulinemie policlonală

Ca și în cazul eozinofiliei, IgG4-RD reprezintă o nouă considerație diagnostică importantă la pacienții cu hipergamaglobulinemie. Un nivel seric ridicat de IgG4, adesea însoțit de o creștere a IgG1, determină hipergamaglobulinemia policlonală. Rareori, această creștere poate fi suficientă pentru a determina sindromul de hiperviscozitate policlonală.342827 Nu se știe care este cauza producției exuberante de imunoglobuline IgG4, considerată în prezent un epifenomen mai degrabă decât un factor care contribuie la patogeneza bolii.8 Nu este surprinzător faptul că lanțurile ușoare libere serice tind să fie anormal de ridicate.35 IgE este adesea crescută în mod semnificativ, în special la pacienții cu eozinofilie și atopie, în timp ce nivelurile de IgA și IgM sunt normale sau modest ridicate. IgG4 serică trece de obicei în regiunea gamma rapidă sau beta-gamma pe electroforeza proteinelor serice și, astfel, profilul electroforetic tipic al unui pacient cu IgG4-RD demonstrează hipergamaglobulinemie policlonală cu punte beta-gamma. Acest model, uneori proeminent, depinde de concentrația de IgG4 și este evidențiat în figura 3. Hipergamaglobulinemia poate fi confundată cu o creștere policlonală a IgA, cu o gammopatie monoclonală cu semnificație nedeterminată sau cu o gammopatie „biclonală” IgG kappa și lambda, deoarece medicii de laborator pot să nu fie familiarizați cu benzile dense de IgG-lambda și kappa care reprezintă, de fapt, IgG4 policlonală.3736 Unii pacienți au fost chiar tratați pentru mielom înainte de a se descoperi ulterior că au IgG4-RD ca fiind cauza anomaliilor lor proteice, a plasmocitozei și a bolii renale.389 Medicii de laborator trebuie, prin urmare, să ia în considerare diagnosticul diferențial al punții beta-gamma și să ordoneze sau să sugereze investigații suplimentare pentru a clarifica clonalitatea și compoziția lanțului greu atunci când este necesar. 4039

Figura 3. Electroforeza proteinelor serice care arată modelele electroforetice pentru patru pacienți cu creșteri ușoare până la grosiere ale concentrației de IgG4 între două pentru pacienții cu o concentrație scăzută de IgG4. Proprietățile fizico-chimice ale lanțului greu al IgG4 determină o poziție anodică relativă (deplasare spre albumină) a gamaglobulinelor atunci când IgG4 devine gama globulină predominantă. În afară de IgG4, imunoglobulinele IgA sunt frecvent observate la granița dintre regiunile beta și gama. Benzile monoclonale pot, de asemenea, să migreze în această regiune, așa cum se arată în gel (gammopatia monoclonală în acest caz este o bandă monoclonală IgG1 care are proprietăți fizico-chimice atipice pentru imunoglobulinele IgG1, care se găsesc în mod normal într-o poziție mai catodală). NC: control normal, MG: gammopatie monoclonală.

Înainte de recunoașterea IgG4-RD, o serie mare de cazuri de 130 de pacienți cu hipergamaglobulinemie policlonală >30 g/L la electroforeza proteinelor serice a arătat că cele mai frecvente diagnostice unice au fost boala hepatică (79/130, 66%), boala țesutului conjunctiv (28/130, 22%), infecția cronică (8/130, 6%) și tulburările hematologice (7/130, 5%).41 Într-un studiu recent, efectuat într-un singur centru la 70 de pacienți cu creșteri policlonale ale IgG ≥20 g/L, s-a constatat că 14 (20%) aveau IgG4-RD ca și cauză a hipergammaglobulinemiei lor, ceea ce indică faptul că o proporție substanțială de pacienți cu hipergammaglobulinemie au IgG4-RD ca și cauză de bază.42 Descoperirea IgG4-RD a dus, de asemenea, la o mai mare recunoaștere a altor creșteri ale subclasei IgG cu boli specifice, cum ar fi hepatita C și gammopatia mono – clonală de semnificație nedeterminată cu IgG1, hipotiroidismul și sindromul colonului iritabil cu IgG2, artrita reumatoidă cu creșterea IgG3 și IgG1, și boala celiacă cu IgG4.43

Mielomul IgG4 a fost descris, dar este rar; o serie mare de cazuri a constatat că 6/158 biopsii de măduvă osoasă la pacienți cu mielom au exprimat IgG4, în concordanță cu fracțiunea relativ mică din totalul gamaglobulinelor circulante constituite în mod normal de subtipul IgG4.10 A fost raportat un caz de POEMS de subtip IgG4.44 Morfologia măduvei osoase poate mima mielomul cu plasmocitoză floridă,459 deși, din experiența noastră, examinarea măduvei osoase este foarte insensibilă pentru diagnosticul de IgG4-RD, multe cazuri neprezentând nicio creștere a plasmocitelor sau limfocitelor în ciuda hipergamaglobulinemiei floride.

Mimetizatori importanți ai bolii legate de IgG4

Provocarea diagnostică a IgG4-RD pentru hematologi este accentuată de suprapunerea caracteristicilor clinice și de laborator cu cele ale unui număr de alte boli hematologice, inclusiv limfomul, neoplaziile plasmocitare și tulburările histiocitare (tabelul 2). În plus față de bolile discutate în această secțiune și prezentate în tabelul 2, există numeroase mimetizări non-hematologice analizate în detaliu în altă parte.46 Examinarea atentă a specimenelor histologice și corelarea cu constatările clinice, de laborator și radiologice sunt cruciale pentru a consolida diagnosticul corect. Boala Castleman multicentrică și boala IgG4-RD prezintă o suprapunere considerabilă, având în vedere frecvența ridicată a limfadenopatiei, a infiltratelor tisulare îmbogățite cu plasmocite IgG4 și a nivelurilor serice ridicate de IgG4 observate în ambele boli.18 Cu toate acestea, boala IgG4-RD afectează în mod obișnuit pacienții mai în vârstă, prezintă rareori caracteristicile inflamatorii sistemice „hiper-interleukină-6” ale bolii Castleman multicentrice, cum ar fi febra și proteina C reactivă ridicată, iar caracteristicile histologice sunt distincte. Tulburările histiocitice boala Rosai-Dorfman-Destombes și boala Erdheim-Chester cauzează ambele leziuni inflamatorii în masă care pot mima IgG4-RD. Evaluarea histopatologică a bolii Rosai-Dorfman-Destombes poate evidenția o îmbogățire a plasmocitelor IgG4,4722 dar, de obicei, în contextul histiocitelor CD68 S100, adesea asociate cu emperipoleză. Cea mai recentă clasificare a tulburărilor histiocitare recomandă evaluarea cazurilor suspecte de boală Rosai-Dorfman-Destombes pentru creșterea plasmocitelor IgG4,48 dar, în absența altor dovezi pentru o legătură fiziopatologică comună, boala Rosai-Dorfman-Destombes nu este considerată ca făcând parte din spectrul bolii IgG4-RD sau viceversa.49 O treime dintre pacienții cu boala Erdheim-Chester prezintă fibroză retroperitoneală, ceea ce poate ridica suspiciunea de IgG4-RD; cu toate acestea, mai mult de 95% dintre pacienții cu boala Erdheim-Chester au afectare scheletală, care, în afară de cazuri rare de fibroză eozinofilică angiocentrică legată de IgG4 (leziuni distructive ale liniei mediane a capului și gâtului), nu este în general întâlnită în IgG4-RD.50 Histologia bolii Erdheim-Chester prezintă o infiltrație histiocitară CD68S100CD1a, adesea cu „histiocite spumoase”.51 Sarcoidoza extrapulmonară poate împărtăși caracteristici clinice similare cu cele ale IgG4-RD, inclusiv hipergamaglobulinemie policlonală, limfadenopatie, noduli pulmonari, mezenterită sclerozantă și pahimeningită. Asocierea dintre IgG4-RD și limfomul malign a fost studiată pe larg. La pacienții asiatici, a fost descris limfomul de țesut limfoid asociat mucoaselor (MALT), în special al țesuturilor oftalmologice, în timp ce la populațiile occidentale a fost raportată o varietate de histologii (difuze cu celule B mari, foliculare, limfoplasmacitare și MALT).5352 Există, de asemenea, rapoarte de caz de IgG4-RD concomitent cu sindromul limfoproliferativ autoimun.5554

Tabelul 2. Boli care mimează manifestările hematologice ale IgG4-RD (limfadenopatie, eozinofilie și hipergamaglobulinemie policlonală).

Cazul continuă

Pacientul a fost suspectat că are IgG4-RD, astfel că au fost analizate subclasele IgG serice. Nivelul său de IgG4 seric a fost marcat semnificativ ridicat la 11,6 g/L (valori normale <1,35). Blocurile de țesut de la nefrectomia sa anterioară au fost recuperate și examinarea patologică a arătat un infiltrat limfoplasmacitic, o eozinofilie tisulară moderată și fibroză și atrofie interstițială. Colorația pentru IgG4 și IgG a evidențiat o abundență de plasmocite IgG4+ cu >40 de plasmocite IgG4+ pe câmp de mare putere și un raport IgG4/IgG >40%. Tomografiile computerizate ale gâtului, toracelui, abdomenului și pelvisului au evidențiat noduli pulmonari multipli, limfadenopatie carinală și o densitate de țesut moale care înconjoară arterele coronare principale, nefrectomie dreaptă anterioară și atrofie pancreatică. Scorul său de activitate IgG4-RD Responder Index a fost de 12.

Diagnostic și stadializare

O anamneză atentă și un examen fizic amănunțit, cu atenție la indicii cum ar fi un istoric de umflături glandulare care cresc și scad, simptome de sicca și pancreatită sau icter inexplicabil trebuie să fie însoțite de studii ale proteinelor serice. Confirmarea histologică a bolii este esențială și, odată stabilit diagnosticul, investigațiile pentru a evalua implicarea simptomatică și subclinică a organelor, cum ar fi fibroza retroperitoneală precoce și albuminuria, sunt importante pentru planificarea tratamentului. IgG4-RD Responder Index este un instrument standardizat și validat pentru evaluarea activității bolii la evaluarea inițială și la urmărirea ulterioară.5756 Testele de laborator și imagistice sugerate sunt rezumate în tabelul 3.

Tabelul 3. Teste de diagnostic și stadializare în IgG4-RD.

Studii ale proteinelor serice

Aproximativ 70% dintre pacienții cu IgG4-RD au un nivel seric ridicat al IgG4. Subclasele IgG serice trebuie investigate împreună cu electroforeza proteinelor serice pentru a exclude o paraproteină monoclonală (figura 3). Nivelul seric de IgG4 are o sensibilitate diagnostică cuprinsă între 83-97% și o specificitate de 60-85%, cu un cut-off general de „peste limita superioară a normalului”.6058 În mod obișnuit, 1,35 g/L este utilizat ca cut-off al biomarkerului pentru IgG4-RD (care corespunde limitei superioare a normalului pentru o metodă comercială comună, dar nu și pentru alta), fără a se specifica metodologia. În timp ce IgG4 serice ușor crescute pot fi observate în multe afecțiuni, IgG4 serice marcat crescute (>5 g/L) au o specificitate de aproximativ 90% pentru IgG4-RD. În afară de diferențele metodologice, nivelurile IgG4 serice în IgG4-RD pot varia foarte mult în funcție de etnie și de gradul de afectare a organelor. În cohorta de pacienți din Boston (76% albi), doar 53 din 103 pacienți au avut niveluri serice IgG4 crescute.16 În schimb, într-o cohortă de 334 de pacienți japonezi, mai mult de 95% au avut IgG4 serice ridicate.17 În cohorta noastră multietnică, am constatat că asiaticii au un nivel mai ridicat de IgG4 serice decât non-asiaticii (mediana 11,2 g/L față de 2,9 g/L, P=0,0094), iar IgG4 serice ridicate au avut o sensibilitate de 96% la asiatici comparativ cu 67% la non-asiatici.61 Pacienții cu implicare multiorganică sau de etnie asiatică au de obicei IgG4 serice ridicate, uneori în mod accentuat, cum este cazul pacientului din acest caz ilustrativ. Raportul IgG4/IgGG seric este de obicei >0,2 la pacienții cu IgG4-RD, deși raportul nu crește specificitatea diagnostică a IgG4 serice singure. Detectarea prin citometrie în flux a plasmoblastelor poate oferi o modalitate mai sensibilă pentru diagnosticarea IgG4-RD, cu o sensibilitate raportată de 95% și o specificitate de 82% utilizând un cut-off de 900/mL.62 Cu toate acestea, metoda de citometrie în flux utilizată pentru detectarea plasmoblastelor nu este disponibilă pe scară largă.

Majoritatea centrelor utilizează imunonefelometria pentru a măsura subclasele IgG, ceea ce poate cauza unele dificultăți de interpretare. Cele mai comune două metode imunonefelometrice (Siemens și Binding Site) se corelează bine în ceea ce privește IgG4, dar valorile absolute ale IgG4 diferă cu aproximativ 50% la limita superioară a normalului.63 Nivelurile de IgG4 pot fi, de asemenea, subraportate în mod semnificativ în cazurile de creșteri extreme ale IgG4 din cauza efectului de cârlig. Efectul de cârlig, sau fenomenul prozonei, apare atunci când o cantitate excesivă de analit împiedică legarea anticorpului de captare într-un test sandwich, ceea ce produce un rezultat fals scăzut sau normal. Măsurătorile eronat scăzute ale IgG4 serice raportate în literatura de specialitate reflectă această eroare.64 În plus, IgG4 în sine interferează cu măsurarea nefelometrică a IgG1 și IgG2, în special, ceea ce poate întuneca profilul imunoglobulinelor care, altfel, ar evidenția creșterea disproporționată a IgG4 serice.65 Din cauza erorilor tradiționale în imunonefelometrie, unii au raportat în mod eronat niveluri serice crescute de IgG2 ca marker al IgG4-RD.6866 Grupul nostru a demonstrat recent că spectrometria de masă este o alternativă care elimină aceste erori analitice și este mai rentabilă decât imunonefelometria.65

Histopatologie

Un diagnostic ferm de boală legată de IgG4 necesită confirmare histopatologică, cu excepția pancreatitei autoimune, în care caracteristicile radiologice (mărirea difuză „ca un cârnat” a pancreasului cu margini fără caracteristici și intensificare întârziată cu sau fără o margine sau „halo” asemănător unei capsule) pot fi suficient de specifice pentru a exclude cerința de biopsie tisulară.693 Ca și în sarcoidoză, în care granuloamele necazeifiante pot fi observate în oricare dintre organele afectate de boală, IgG4-RD demonstrează o histologie comună în majoritatea multitudinii de organe care pot fi afectate.

Cele trei caracteristici histologice majore ale IgG4-RD în țesuturi sunt: (i) un infiltrat limfoplasmocitar dens, policlonal, îmbogățit cu plasmocite IgG4; (ii) fibroză; și (iii) flebită obliterantă. În ceea ce privește infiltratul limfoplasmocitar, numărul de plasmocite IgG4 pe câmp de mare putere (hpf) considerat diagnostic variază în funcție de localizarea țesutului, de la >10/hpf în meninge la >100/hpf în piele. Indiferent de localizare, raportul dintre plasmocitele IgG4/IgGG este >40% în IgG4-RD. Fibroza este o cerință histologică pentru diagnosticul de IgG4-RD și trebuie să fie dispusă cel puțin focalizat într-un model storiform. Fibroza storiformă este un model de fibroză turbionară, de tip „roată de cărucior”, care poate avea o distribuție neregulată și, prin urmare, poate fi ratată cu biopsii mici. În flebita obliterantă a IgG4-RD, canalele venoase sunt obliterate de un infiltrat inflamator limfoplasmocitar. Patologii experți recomandă căutarea arterelor/arteriolelor în care vasul venos însoțitor nu este ușor de observat și poate fi, de fapt, înlocuit de un infiltrat inflamator; colorațiile cu elastină pot fi utile în identificarea vaselor complet obliterate.

Alte caracteristici histopatologice includ flebita fără obliterarea lumenului și numărul crescut de eozinofile. Ca și în cazul ilustrativ, probele de arhivă pot fi folosite pentru a confirma un diagnostic, iar mulți pacienți vor avea biopsii anterioare disponibile datorită evoluției cronice a bolii lor. Atâta timp cât un bloc de țesut este încă disponibil, se pot face colorații IgG4 și IgG. Atunci când este necesară o nouă biopsie, sunt preferate probele excizionale în locul biopsiilor cu ac de carotidă pentru a permite o evaluare adecvată. În prezent nu există criterii stabilite pentru diagnosticul citologic al IgG4-RD dintr-un aspirat cu ac fin.

Numărul crescut de plasmocite IgG4 este observat în toate țesuturile afectate de IgG4-RD, dar aceasta nu este, în sine, o constatare specifică. Multe afecțiuni inflamatorii cronice, cum ar fi vasculita, boala inflamatorie intestinală și limfomul, pot prezenta un număr crescut de plasmocite IgG4, dar nu împărtășesc celelalte caracteristici histologice de fibroză storiformă, flebită obliterantă și absența inflamației granulomatoase2119. Din nefericire, pentru scopurile hematologilor, implicarea măduvei osoase este neobișnuită în IgG4-RD, iar flebita obliterantă și fibroza storiformă (a nu se confunda cu mielofibroza) nu sunt observate în mod obișnuit în măduva osoasă și în ganglionii limfatici.70 Mai mult, chiar și atunci când sunt implicate, ganglionii limfatici și măduva osoasă pot să nu prezinte o creștere robustă a numărului de plasmocite care exprimă IgG4 în comparație cu populația totală de IgG, sau constatările pot fi doar focale. Tiparele IgG4-RD nu au fost bine stabilite în măduva osoasă, dar prezența plasmocitelor mature ar susține implicarea măduvei, odată ce neoplaziile plasmocitelor sunt excluse. Câteva exemple de implicare a măduvei în IgG4-RD sunt prezentate în figura 4.

Figura 4. Specimene de măduvă osoasă implicate de boala legată de IgG4. Ambele cazuri prezintă plasmocite mature distribuite în toată măduva. Studiile auxiliare au stabilit că aceste plasmocite sunt policlonale, excluzând un neoplasm al plasmocitelor. (A,C) Colorații cu hematoxilină și eozină. (B,D) Imunohistochimie IgG4.

În general, numai organele cu dovezi clinice sau radiologice de implicare sunt susceptibile de a prezenta caracteristici diagnostice la biopsie și, prin urmare, biopsia trebuie să fie direcționată către organul (organele) afectat(e). Pacienții cu proteinurie sau leziuni renale pe imagistică pot necesita biopsie renală, iar afectarea renală poate demonstra două modele histologice distincte: nefrită tubulointerstițială hipocomplementică în 80% din cazuri și glomerulonefrită membranoproliferativă în 20% din cazuri.70 La pacienții la care organele afectate nu se pretează la biopsie, trebuie luată în considerare biopsia glandei salivare minore (buză). Chiar și fără dovezi clinice de tumefacție majoră a glandelor salivare sau simptome de sicca, biopsia glandei salivare minore poate fi o modalitate minim invazivă de a ajunge la un diagnostic histologic la unii pacienți. Un studiu efectuat pe 66 de pacienți cu suspiciune de IgG4-RD a raportat o sensibilitate de 55% și o specificitate de 100% pentru biopsia glandei salivare labiale.71 Dintr-o perspectivă pragmatică, pacienții care au manifestări clinice, de laborator și radiologice clasice ale IgG4-RD, dar care sunt prea fragili pentru a fi supuși unei încercări de biopsie sau la care biopsiile de mici dimensiuni dau un material de diagnostic insuficient72 , pot primi un diagnostic de lucru de „suspiciune de IgG4-RD” și pot fi tratați ca atare, cu condiția să se fi depus eforturi rezonabile pentru a exclude mimicii IgG4-RD.

Aplicarea splenică în IgG4-RD rămâne o enigmă. Splenomegalia manifestă și leziunile splenice sunt rare în cazurile confirmate de IgG4-RD. Se știe că o entitate rară cunoscută sub numele de transformare angiomatoidă sclerozantă a splinei (SANT) este îmbogățită cu plasmocite IgG4, dar dacă această afecțiune face parte din spectrul IgG4-RD rămâne neclară, deoarece mulți pacienți cu transformare angiomatoidă sclerozantă a splinei nu prezintă alte caracteristici ale IgG4-RD.73 Incapacitatea de a biopsia țesutul splenic în lipsa splenectomiei complete împiedică caracterizarea histologică a IgG4-RD în acest organ.

Imagistică și stadializare

După ce s-a obținut confirmarea histopatologică a diagnosticului, boala poate fi stadializată prin tomografie computerizată a toracelui, abdomenului și pelvisului.74 Deși orbita este un organ frecvent implicat în IgG4-RD, absența dacrioadenitei este sugestivă pentru faptul că nu există un pseudotumor orbital subiacent și, prin urmare, nu este întotdeauna necesară efectuarea unei tomografii computerizate dedicate capului sau orbitei.75 Tomografia cu emisie de pozitroni/tomografia computerizată a arătat o sensibilitate mai mare pentru detectarea bolii în artere, glandele salivare și ganglionii limfatici într-un studiu efectuat pe 21 de pacienți, dar este necesară o evaluare suplimentară pentru a clarifica ce pacienți beneficiază de metoda tomografică combinată în detrimentul imagisticii convenționale.76 Este important să se verifice raportul albumină/creatinină urinară și nivelurile serice de C3/C4 pentru a evalua implicarea renală. IgG4-RD se comportă adesea în mod indolent, dar diagnosticul și stadializarea precise sunt cruciale deoarece unii pacienți au o boală asimptomatică, dar care poate pune în pericol organele sau viața, cum ar fi fibroza retroperitoneală, periaortita sau arterita coronariană, ultima dintre acestea putând să apară brusc. Mai mult, boala fibrotică este de obicei ireversibilă, astfel încât tratamentul precoce este important.

Cazul a continuat

Datorită implicării multiorganice a pacientului, în special a arterelor coronare, acesta a fost tratat cu două doze de rituximab de 1 g administrate intravenos la 2 săptămâni distanță. Nivelul său de IgG4 s-a îmbunătățit de la 11,6 g/L la 5,84 g/L după 6 luni. O tomografie computerizată repetată a toracelui și a abdomenului a arătat o ameliorare a vasculitei coronariene, a nodulilor pulmonari și a limfadenopatiei, iar scorul de activitate al IgG4-RD Responder Index după tratament a fost de 3.

Tratament

Steroizii sunt tratamentul de primă linie pentru majoritatea pacienților, cu o rată de răspuns global de 93% și o rată de răspuns complet de 66% într-un studiu de fază 2 la 44 de pacienți cu IgG4-RD din Japonia.77 Regimul utilizat în acest studiu a fost prednison 0,6 mg/kg/zi inițial, cu o scădere treptată de 5 mg la fiecare 2 săptămâni.77 Pacienții cu un număr mai mare de eozinofile, afectare a glandei lacrimale, cinci sau mai multe organe implicate și scoruri mai mari ale IgG4-RD Responder Index au prezentat un risc mai mare de eșec al glucocorticoizilor într-o cohortă chineză de 215 pacienți.78 Unii sugerează o doză de întreținere de prednison de 5 mg pe zi pentru pancreatita autoimună în mod specific, care, așa cum era de așteptat, scade ratele de recidivă în comparație cu placebo.79 Cu toate acestea, toxicitatea asociată cu steroizii este bine cunoscută, 40% dintre pacienți prezentând un diabet nou sau o agravare a acestuia. Nivelul glicemiei trebuie verificat în mod regulat la toți pacienții care primesc terapie cu steroizi și mulți dintre pacienții noștri sunt, de asemenea, urmăriți de un specialist în diabet. Medicamentele antireumatice modificatoare de boală nu sunt foarte eficiente pentru inducerea remisiunii, dar pot avea un rol în menținerea remisiunii pentru unii pacienți.8280 În absența unor studii clinice prospective, un ghid internațional de consens privind tratamentul IgG4-RD a avut un acord de experți de numai 46% cu privire la faptul că medicamentele antireumatice modificatoare de boală ar trebui sau nu începute încă de la începutul tratamentului.83

Rituximab s-a dovedit a fi foarte eficient pentru IgG4-RD, cu o rată de răspuns de 97% (29 din 30 de pacienți) într-un studiu prospectiv.74 Majoritatea pacienților nu au avut nevoie de corticosteroizi concomitenți din momentul înscrierii. Cu toate acestea, rituximab este dificil de accesat din cauza costurilor, în special în afara SUA, iar remisiunile sunt adesea de scurtă durată. Într-un studiu realizat în cadrul unei baze de date franceze cu 33 de pacienți care au primit rituximab, s-a observat un răspuns clinic la 29/31 (93,5 %) de pacienți, dar 13/31 (41,9 %) de pacienți care au răspuns au recidivat în timpul unei urmăriri medii de 24,8 luni (recidivele survenind la o medie de 19 luni de la tratamentul cu rituximab).84 Rata infecțiilor severe a fost estimată la 12,1/100 de pacienți-an și trei pacienți au avut hipogamaglobulinemie <5 g/L. În practica noastră, menținem adesea pacienții pe o doză mică de prednison de întreținere pentru a menține remisiunea după tratamentul cu rituximab.

O serie de opțiuni terapeutice emergente sunt promițătoare. Un studiu clinic deschis, de fază 2, cu etichetă deschisă, al unui anticorp umanizat anti-CD19 (Xmab5871) a arătat că acest tratament a scăzut scorul IgG-RD Responder Index cu ≥2 puncte la 12/12 pacienți care au finalizat studiul.85 Utilizarea cu succes a regimurilor de chimioimunoterapie pentru limfom, cum ar fi fludarabină și rituximab și bendamustină și rituximab, a fost raportată pentru două cazuri refractare la steroizi și rituximab.28 Este necesară o explorare mai aprofundată pentru a stabili dacă acești pacienți aveau nevoie de o terapie dirijată de celule T sau pur și simplu de o imunosupresie mai puternică decât cea care poate fi obținută doar prin steroizi sau rituximab. Elotuzumab este un agent atrăgător datorită expresiei SLAMF7 atât pe plasmablastele circulante, cât și pe limfocitele T citotoxice CD4+ despre care se crede că determină procesul bolii. Terapia anti-IgE cu omalizumab este, de asemenea, o țintă potențială pentru cei cu boală atopică severă sau astm și niveluri ridicate de IgE.

Concluzii

IgG4-RD este o afecțiune importantă pe care hematologii trebuie să o recunoască, atât datorită manifestărilor sale hematologice comune de limfadenopatie, eozinofilie și hipergamaglobulinemie policlonală, cât și datorită suprapunerii sale cu alte boli hematologice inflamatorii și neoplazice. Atunci când se suspectează IgG4-RD, măsurarea subclaselor IgG serice este un test de screening simplu și neinvaziv; nivelurile >5 g/L (normal <1,35 g/L) sunt foarte suspecte pentru IgG4-RD. Indiferent de nivelul IgG4 seric, diagnosticul definitiv necesită histologie, de preferință într-un organ afectat, altul decât ganglionii limfatici sau măduva osoasă, pentru a confirma IgG4-RD și pentru a exclude numeroasele sale mimice. Recunoașterea precoce și tratamentul cu steroizi, rituximab sau alte terapii imunosupresoare, este esențială pentru a preveni complicații precum fibroza, periaortita și insuficiența renală.

Puncturi cheie

• IgG4-RD este o cauză importantă de eozinofilie, limfadenopatie și hipergamaglobulinemie policlonală. Hematologii ar trebui să includă IgG4-RD în diagnosticul diferențial al acestor anomalii.
• Alte manifestări comune ale IgG4-RD includ pancreatita autoimună, icterul obstructiv, pseudotumorul orbital, umflarea glandelor lacrimale și salivare, fibroza retroperitoneală și nefrita tubulointerstițială.
• Electroforeza proteinelor serice și evaluarea subclasei IgG trebuie efectuate la pacienții cu suspiciune de IgG4-RD. Nivelurile serice de IgG4 sunt crescute în aproximativ 70% din cazuri. Un nivel seric ușor crescut de IgG4 (1,5-5 g/L) este o constatare nespecifică, dar un nivel marcat crescut (>5 g/L) este specific în proporție de 90% pentru IgG4-RD.
• Un diagnostic ferm necesită o confirmare histologică bazată pe Criteriile de Consens Internațional care includ un infiltrat limfoplasmacitic dens, fibroză storiformă și flebită obliterantă. Trebuie să existe un număr crescut de plasmocite IgG4+ cu un raport plasmocite IgG4:IgG >40%.
• Recunoașterea și diagnosticarea precoce sunt esențiale deoarece pacienții răspund de obicei bine la steroizi sau rituximab în stadiile incipiente ale bolii, dar boala fibrotică și complicațiile tardive, cum ar fi pancreatita cronică, sunt adesea ireversibile.

Recunoștințe

Autorii mulțumesc clinicienilor și patologilor din grupul de lucru IgG4 West din Vancouver pentru colaborarea lor neprețuită, precum și dr. Erica Peterson pentru că a oferit comentarii critice cu privire la proiectul acestui manuscris.

Notele de subsol

• Verificați versiunea online pentru cele mai actualizate informații despre acest articol, suplimentele online și informații despre dezvăluirile autorului &: www.haematologica.org/content/104/3/444

• Recepționat la 23 octombrie 2018.
• Acceptat la 7 ianuarie 2019.

1. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A. Concentrații serice ridicate de IgG4 la pacienții cu pancreatită sclerozantă. N Engl J Med. 2001; 344(10):732-738. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJM200103083441005Google Scholar
2. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y. O nouă entitate clinico-patologică a bolii autoimune legate de IgG4. J Gastroenterol. 2003; 38(10):982-984. PubMedhttps://doi.org/10.1007/s00535-003-1175-yGoogle Scholar
3. Deshpande V, Zen Y, Chan JK. Consensus statement on the pathology of Boala legată de IgG4. Mod Pathol. 2012; 25(9):1181-1192. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2012.72Google Scholar
4. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012; 64(10):3061-3067. PubMedhttps://doi.org/10.1002/art.34593Google Scholar
6. Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, Pillai SS, Stone JH. IgG4-related disease. Annu Rev Pathol. 2014; 9:315-347. PubMedhttps://doi.org/10.1146/annurev-pathol-012513-104708Google Scholar
8. Grados A, Vaysse T, Ebbo M, Carbonnel F, Schleinitz N. IgG4-related disease in monozygotic twins: a case report. Ann Intern Med. 2017; 166(2):153-155. Google Scholar
10. Karim F, Loeffen J, Bramer W. Boala legată de IgG4: o revizuire sistematică a acestei boli nerecunoscute în pediatrie. Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14(1):18. Google Scholar
11. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. Boala legată de IgG4. N Engl J Med. 2012; 366(6):539-551. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMra1104650Google Scholar
12. Tang SH, Lin MH, Du JS, Liu YC, Hsiao HHH, Liu TC. Boală legată de IgG4 cu implicarea măduvei osoase care imită mielomul multiplu. Br J Haematol. 2017; 177(5):673. Google Scholar
14. Geyer JT, Niesvizky R, Jayabalan DS. Mielomul cu celule plasmatice IgG4: noi perspective în patogeneza bolii legate de IgG4. Mod Pathol. 2014; 27(3):375-381. Google Scholar
16. Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T. Expansiunea clonală a limfocitelor T citotoxice CD4(+) la pacienții cu boală legată de IgG4. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138(3):825-838. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.12.1330Google Scholar
18. Carruthers MN, Park S, Slack GW. Boala legată de IgG4 și sindromul hipereozinofilic cu variantă limfocitară: o serie de cazuri comparative. Eur J Haematol. 2016; 98(4):378-387. Google Scholar
20. Mattoo H, Stone JH, Pillai S. Celulele T CD4(+) citotoxice CD4(+) expandate clonal și patogeneza bolii legate de IgG4. Autoimunitate. 2017; 50(1):19-24. Google Scholar
22. Hubers LM, Vos H, Schuurman AR. Annexin A11 este vizat de autoanticorpii IgG4 și IgG1 în boala legată de IgG4. Gut. 2018; 67(4):728-735. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314548Google Scholar
24. Perugino CA, AlSalem SB, Mattoo H. Identificarea galectinei-3 ca un autoantigen la pacienții cu boală legată de IgG4. J Allergy Clin Immunol. 2018. Google Scholar
25. Wallace ZS, Deshpande V, Mattoo H. Boala legată de IgG4: caracteristici clinice și de laborator la o sută douăzeci și cinci de pacienți. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(9):2466-2475. Google Scholar
27. Yamada K, Yamamoto M, Saeki T. New clues to the nature of immunoglobulin G4-related disease: a retrospective Japanese multicenter study of baseline clinical features of 334 cases. Arthritis Res Ther. 2017; 19(1):262. Google Scholar
29. Sato Y, Kojima M, Takata K. Limfadenopatie sistemică legată de IgG4: o comparație clinică și patologică cu boala Castleman multicentrică. Mod Pathol. 2009; 22(4):589-599. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2009.17Google Scholar
30. Cheuk W, Chan JK. Limfadenopatia bolii legate de IgG4: o entitate subdiagnosticată și supradiagnosticată. Semin Diagn Pathol. 2012; 29(4):226-234. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.semdp.2012.07.001Google Scholar
31. Wick MR, O’Malley DP. Limfadenopatia asociată cu boala legată de IgG4: diagnostic &amp; diagnostic diferențial. Semin Diagn Pathol. 2017; 35(1):61-66. Google Scholar
32. Chang SY, Keogh KA, Lewis JE. Celule plasmatice IgG4-pozitive în granulomatoza cu poliangeită (Wegener): un studiu clinicopatologic și imunohistochimic pe 43 granulomatoză cu poliangeită și 20 cazuri de control. Hum Pathol. 2013; 44(11):2432-2437. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.humpath.2013.05.023Google Scholar
34. Menon MP, Evbuomwan MO, Rosai J, Jaffe ES, Pittaluga S. Un subset de cazuri de boală Rosai-Dorfman prezintă o creștere a plasmocitelor IgG4-pozitive: un alt hering roșu sau o adevărată asociere cu boala legată de IgG4? Histopatologie. 2014; 64(3):455-459. PubMedhttps://doi.org/10.1111/his.12274Google Scholar
35. Della Torre E, Mattoo H, Mahajan VS, Carruthers M, Pillai S, Stone JH. Prevalența atopiei, a eozinofiliei și a creșterii IgE în boala legată de IgG4. Allergy. 2014; 69(2):269-272. PubMedhttps://doi.org/10.1111/all.12320Google Scholar
37. Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017; 92(11):1243-1259. Google Scholar
38. Chen YY, Khoury P, Ware JM. Eozinofilie marcată și persistentă în absența manifestărilor clinice. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133(4):1195-1202. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.06.037Google Scholar
39. Hu Z, Boddu PC, Loghavi S. A multi-modality work-up of patients with hypereosinophilia. Am J Hematol. 2018; 93(11):1337-1346. Google Scholar
41. Chen LY, Lai EJ, Collins DR, Ostrow DN, Sreenivasan GM. O femeie tânără cu angioedem episodic, papilledema și eozinofilie. Am J Hematol. 2010; 85(2):124-127. PubMedGoogle Scholar
42. Chen LY, Wong PC, Noda S, Collins DR, Sreenivasan GM, Coupland R. Sindromul de hiperviscozitate policlonală în boala legată de IgG4 și afecțiuni asociate. Clin Case Rep. 2015; 3(4):217-226. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ccr3.201Google Scholar
44. Khoury P. Sindroame hipereozinofilice limfocitar-variante. The Hematologist. 2017; 14(6):6. Google Scholar
45. Mohammad N, Avinashi V, Chan E, Vallance BA, Portales-Casamar E, Bush JW. Esofagita eozinofilică pediatrică este asociată cu creșterea numărului de plasmocite pozitive pentru imunoglobulina G4 din lamina proprie. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 67(2):204-209. Google Scholar
47. Chen C, Chen K, Huang X, Wang K, Qian S. Eozinofilie concomitentă și boală legată de IgG4 la un copil: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Exp Ther Med. 2018; 15(3):2739-2748. Google Scholar
49. Clayton F, Fang JC, Gleich GJ. Esofagita eozinofilică la adulți este asociată cu IgG4 și nu este mediată de IgE. Gastroenterologie. 2014; 147(3):602-609. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.05.036Google Scholar
51. Zukerberg L, Mahadevan K, Selig M, Deshpande V. Esophageal intrasquamous IgG4 deposits: an adjunctive marker to distinguish eosinophilic esophagitis from reflux esophagitis. Histopatologie. 2016; 68(7):968-976. Google Scholar
53. Wong PC, Fung AT, Gerrie AS. Boala legată de IgG4 cu hipergammaglobulinemie hiperviscozitate și retinopatie. Eur J Haematol. 2013; 90(3):250-256. Google Scholar
55. Grados A, Ebbo M, Boucraut J. Serum immunoglobulin free light chain assessment in Boala legată de IgG4. Int J Rheumatol. 2013; 2013:426759. PubMedGoogle Scholar
56. Jawad MD, Go RS, Witzig TE, Mikhael JR, Ravindran A, Murrray DL. Pseudo-gamopatie monoclonală: un raport de patru cazuri. Haematologica. 2017; 102(11):e466-e469. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.171694Google Scholar
57. Jacobs JF, van der Molen RG, Keren DF. Migrarea relativ restrânsă a IgG4 policlonale poate imita o gammopatie monoclonală în boala legată de IgG4. Am J Clin Pathol. 2014; 142(1):76-81. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCP41XCVBHEQCELGoogle Scholar
59. Costa MS, Silva A, Costa L, Rodrigues TB, Lemos S, Garrido J. Boala legată de imunoglobulina G4 care mimează mielomul multiplu. Port J Nephrol Hypert. 2018; 32(3):217-222. Google Scholar
61. Finn WG, Gulbranson R, Fisher S. Detectarea creșterilor policlonale ale subclasei imunoglobulinei G4 prin modele distincte pe electroforeza proteinelor serice capilare: capcane de diagnostic și observații clinice într-un studiu de 303 cazuri. Am J Clin Pathol. 2016; 146(3):303-311. PubMedhttps://doi.org/10.1093/ajcp/aqw113Google Scholar
63. McCudden CR, Jacobs JFM, Keren D, Caillon H, Dejoie T, Andersen K. Recognition and management of common, rare, and novel serum protein electrophoresis and immunofixation interferences. Clin Biochem. 2017; 51:72-79. Google Scholar
64. Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM, Kyle RA. Studiu retrospectiv de cohortă de 148 de pacienți cu gammopatie policlonală. Mayo Clin Proc. 2001; 76(5):476-487. PubMedhttps://doi.org/10.4065/76.5.476Google Scholar
65. Zhao EJ, Carruthers MN, Li CH, Mattman A, Chen LYC. lucrare prezentată la: ; 2018. Google Scholar
66. Engelhart S, Glynn RJ, Schur PH. Asociații de boală cu creșteri izolate ale fiecăreia dintre cele patru subclase IgG. Semin Arthritis Rheum. 2017; 47(2):276-280. Google Scholar
68. Zheng M, Zhou P, Zheng K. Un subtip special al sindromului POEMS: subtipul IgG4. Am J Transl Res. 2016; 8(2):588-596. Google Scholar
70. Zhu J, Wu B. Imunoglobulină G4-pozitivă la mielomul cu celule plasmatice. Sânge. 2015; 126(19):2254. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2015-08-663492Google Scholar
71. Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2014; 385(9976):1460-1471. PubMedGoogle Scholar
72. Zhang X, Hyjek E, Vardiman J. Un subset al bolii Rosai-Dorfman prezintă caracteristici ale bolii legate de IgG4. Am J Clin Pathol. 2013; 139(5):622-632. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCPARC3YQ0KLIOAGoogle Scholar
74. Emile JF, Abla O, Fraitag S. Clasificarea revizuită a histiocitozelor și neoplasmelor din liniile de celule macrofage-dendritice. Blood. 2016; 127(22):2672-2681. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-01-690636Google Scholar
75. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J. Consensus recommendations for the diagnosis and clinical management of Rosai-Dorfman-Destombes disease. Blood. 2018; 131(26):2877-2890. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-03-839753Google Scholar
76. Deshpande V, Khosroshahi A, Nielsen GP, Hamilos DL, Stone JH. Fibroza angiocentrică eozinofilă este o formă de boală sistemică legată de IgG4. Am J Surg Pathol. 2011; 35(5):701-706. PubMedhttps://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318213889eGoogle Scholar
77. Estrada-Veras JI, O’Brien KJ, Boyd LC. Spectrul clinic al bolii Erdheim-Chester: un studiu de cohortă observațional. Blood Adv. 2017; 1(6):357-366. PubMedhttps://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016001784Google Scholar
78. Sato Y, Ohshima K, Ichimura K. Boala anexelor oculare legate de IgG4 are o clinicopatologie uniformă. Pathol Int. 2008; 58(8):465-470. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2008.02257.xGoogle Scholar
79. Bledsoe JR, Wallace ZS, Stone JH, Deshpande V, Ferry JA. Limfoame în boala legată de IgG4: caracteristici clinico-patologice într-o populație occidentală. Virchows Arch. 2017; 472(5):839-852. Google Scholar
81. van de Ven A, Seidl M, Drendel V. Boala legată de IgG4 în sindromul limfoproliferativ autoimun. Clin Immunol. 2017; 180:97-99. Google Scholar
82. Langan RC, Gill F, Raiji MT. Pancreatita autoimună în sindromul limfoproliferativ autoimun (ALPS): o oaie în haine de lupi? Pancreas. 2013; 42(2):363-366. Google Scholar
84. Carruthers MN, Stone JH, Deshpande V, Khosroshahi A. Dezvoltarea unui indice de răspuns IgG4-RD. Int J Rheumatol. 2012; 2012:259408. PubMedGoogle Scholar
85. Wallace ZS, Khosroshahi A, Carruthers MD. An international, multi-specialty validation study of the IgG4-related disease responder index. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018; 70(11):1671-1678. Google Scholar
87. Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, Deshpande V, Stone JH. Utilitatea de diagnosticare a concentrațiilor serice de IgG4 în boala legată de IgG4. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):14-18. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204907Google Scholar
89. Culver EL, Sadler R, Simpson D. Niveluri serice ridicate de IgG4 în diagnostic, răspuns la tratament, implicarea organelor și recidivă într-o cohortă prospectivă de boli legate de IgG4 din Marea Britanie. Am J Gastroenterol. 2016; 111(5):733-743. Google Scholar
90. Masaki Y, Kurose N, Yamamoto M. Cutoff values of serum IgG4 and histopathological IgG4+ plasma cells for diagnosis of patients with IgG4-related disease. Int J Rheumatol. 2012; 2012:580814. PubMedGoogle Scholar
91. Qi R, Chen LYC, Park S. Utilitatea nivelurilor IgG4 serice într-o populație multietnică. Am J Med Sci. 2018; 355(1): 61-66. Google Scholar
92. Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M. Plasmablastele ca biomarker pentru boala legată de IgG4, independent de concentrațiile serice de IgG4. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):190-195. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205233Google Scholar
93. Parker AR, Carr-Smith HD. Diferențe de calibrare și fenomenul prozonei în boala legată de IgG4: comentariu la articolul lui Khosroshahi et al. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(7):1964-1965. Google Scholar
94. Khosroshahi A, Cheryk LA, Carruthers MN, Edwards JA, Bloch DB, Stone JH. Raport succint: concentrații serice de IgG4 în mod fals scăzute cauzate de fenomenul prozonei la pacienții cu boli legate de IgG4. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(1):213-217. Google Scholar
95. van der Gugten G, DeMarco ML, Chen LYC. Rezolvarea discrepanțelor de măsurare a subclasei IgG imunonefelometrice spuse prin LC-MS/MS. Clin Chem. 2018; 64(4):735-742. PubMedhttps://doi.org/10.1373/clinchem.2017.282319Google Scholar
96. Chan ASY, Mudhar H, Shen SY. Serum IgG2 și creșterea celulelor plasmatice IgG2 tisulare în boala legată de IgG4 orbitală (IgG4-RD): utilizare potențială în evaluarea IgG4-RD. Br J Ophthalmol. 2017; 101(11):1576-1582. PubMedhttps://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2017-310148Google Scholar
97. Dunkley L, Mudhar HS. Boala legată de IgG4 care prezintă o creștere a IgG2 serice – o cronologie reală a IgG4-RD? Reumatologie. 2017; 57(1):197-199. Google Scholar
98. Mattman A, Chen LYC, van der Gugten G. Comment on: Boala legată de IgG4 care prezintă o creștere a IgG2 serice – adevărata cronologie a IgG4-RD? Rheumatology. 2018; 57(6):1126-1127. Google Scholar
99. Chari ST, Takahashi N, Levy MJ. O strategie de diagnosticare pentru a distinge pancreatita autoimună de cancerul pancreatic. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(10):1097-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.cgh.2009.04.020Google Scholar
100. Mann S, Seidman MA, Barbour SJ, Levin A, Carruthers M, Chen LY. Recunoașterea nefritei tubulointerstițiale legate de IgG4. Can J Kidney Health Dis. 2016; 3:34. Google Scholar
102. Moriyama M, Ohta M, Furukawa S. The diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2016; 26(5):725-729. Google Scholar
104. Arora K, Rivera M, Ting DT, Deshpande V. Diagnosticul histologic al bolii legate de IgG4 pe biopsii mici: provocări și capcane. Histopatologie. 2018. Google Scholar
105. Kuo TT, Chen TC, Lee LY. Transformarea nodulară angiomatoidă sclerozantă a splinei (SANT): studiu clinicopatologic al 10 cazuri cu sau fără tumori fibroase calcifiante diseminate abdominale și prezența unui număr semnificativ de celule plasmatice IgG4 +. Pathol Int. 2009; 59(12):844-850. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2009.02456.xGoogle Scholar
106. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A. Rituximab pentru boala legată de IgG4: un studiu prospectiv, deschis. Ann Rheum Dis. 2015; 74(6):1171-1177. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206605Google Scholar
107. Wallace ZS, Khosroshahi A, Jakobiec FA. Boala sistemică legată de IgG4 ca o cauză a inflamației orbitale „idiopatice”, inclusiv miozita orbitală, și implicarea nervului trigemen. Surv Ophthalmol. 2012; 57(1):26-33. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.survophthal.2011.07.004Google Scholar
109. Ebbo M, Grados A, Guedj E. Utilitatea tomografiei cu emisie de pozitroni/tomografiei computerizate cu 2–fluoro-2-deoxi-D-glucoză pentru stadializarea și evaluarea răspunsului la tratament în boala legată de IgG4: un studiu multicentric retrospectiv. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014; 66(1):86-96. Google Scholar
111. Masaki Y, Matsui S, Saeki T. Un studiu clinic prospectiv multicentric de fază II prospectiv al glucocorticoidului pentru pacienții cu boală legată de IgG4 netratată. Mod Rheumatol. 2017; 27(5):849-854. Google Scholar
113. Wang L, Zhang P, Wang M. Eșecul inducerii remisiunii prin glucocorticoizi singuri sau în combinație cu agenți imunosupresori în boala legată de IgG4: un studiu prospectiv de 215 pacienți. Arthritis Res Ther. 2018; 20(1):65. Google Scholar
115. Masamune A, Nishimori I, Kikuta K. Studiu controlat randomizat al terapiei cu corticosteroizi de întreținere pe termen lung la pacienții cu pancreatită autoimună. Gut. 2017; 66(3):487-494. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312049Google Scholar
116. Hart PA, Topazian MD, Witzig TE. Tratamentul pancreatitei autoimune recidivante cu imunomodulatoare și rituximab: experiența Clinicii Mayo. Gut. 2013; 62(11):1607-1615. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302886Google Scholar
117. Yunyun F, Yu C, Panpan Z. Eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă pentru boala legată de imunoglobulina G4 cu adăugarea de glucocorticoizi. Sci Rep. 2017; 7(1):6195. Google Scholar
119. Yunyun F, Yu P, Panpan Z. Eficacitatea și siguranța tratamentului cu doze mici de micofenolat mofetil pentru boala legată de imunoglobulina G4. Reumatologie (Oxford, Anglia). 2018. Google Scholar
120. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL. Declarație de orientare internațională de consens privind managementul și tratamentul bolii legate de IgG4. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(7):1688-1699. Google Scholar
122. Ebbo M, Grados A, Samson M. Eficacitatea și siguranța pe termen lung a rituximabului în boala legată de IgG4: date dintr-un studiu național francez de treizeci și trei de pacienți. PLoS One. 2017; 12(9):e0183844. Google Scholar
123. Stone JH, Wallace ZS, Perugino CA. A Trial of XmAb (R) 5871, un inhibitor reversibil al celulelor CD19+, în boala legată de IgG4. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(Suppl 10)Google Scholar

.