Caracteristicile clinice și rezultatele transformării Richter: experiența a 204 pacienți dintr-un singur centru

Abstract

Istoria naturală, prognosticul și tratamentul optim al transformării Richter dezvoltate din leucemia limfatică cronică (LLC) nu sunt bine definite. Raportăm caracteristicile clinice și rezultatele unei serii mari de cazuri de transformare Richter confirmate prin biopsie (limfom difuz cu celule B mari sau limfom cu celule B de grad înalt, n=204) diagnosticate între 1993 și 2018. După o urmărire mediană de 67,0 luni, supraviețuirea generală (OS) mediană a fost de 12,0 luni. Pacienții care nu au primit niciun tratament anterior pentru LLC au avut o SG semnificativ mai bună (mediana 46,3 vs. 7,8 luni; P<0,001). Pacienții cu lactat dehidrogenază crescută (mediana 6,2 vs. 39,9 luni; P<0,0001) sau perturbare TP53 (mediana 8,3 vs. 12,8 luni; P=0,046) au avut o SG mai proastă decât cei fără. Mutația genei regiunii variabile a lanțului greu al imunoglobulinei, celula de origine, expresia dublă Myc/Bcl-2 și statusul MYC/BCL2/BCL6 dublu-/triplu-hit nu au fost asociate cu OS. În regresia Cox multivariabilă, un nivel ridicat de lactat dehidrogenază , tratamentul anterior al LLC (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) și vârsta mai înaintată (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01) au fost asociate cu o SG mai proastă. Douăzeci și patru (12%) de pacienți au fost supuși unui transplant de celule stem (20 autologe și 4 alogene) și au avut o supraviețuire medie post-transplant de 55,4 luni. În concluzie, rezultatul general al transformării Richter este slab. Transformarea Richter dezvoltată la pacienții cu LLC netratată are o supraviețuire semnificativ mai bună. Transplantul de celule stem poate fi benefic pentru anumiți pacienți.

Introducere

Transformarea Richter (RT) se referă la transformarea leucemiei limfocitare cronice (LLC) într-un limfom agresiv. A fost descrisă pentru prima dată de Dr. Maurice Richter în 1928 cu un caz rapid fatal de „sarcom cu celule reticulare al ganglionilor limfatici” apărut pe fondul unei „leucemii limfatice”.1 RT se prezintă cu limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) în peste 90% din cazuri și cu limfom Hodgkin clasic în 5% sau mai puțin. Incidența RT de tip DLBCL este de aproximativ 0,5-1% pe an la pacienții cu LLC nou diagnosticați,2 iar prevalența generală a RT este de aproximativ 2-10% la pacienții cu LLC, conform mai multor studii publicate.53 Factorii de risc raportați asociați cu RT includ: stadiul avansat, ganglionii limfatici mari (> 3 cm), gena nemutată a regiunii variabile a lanțului greu al imunoglobulinelor (IGHV), del(17p), mutația TP53, mutația NOTCH1 și receptorul stereotip al celulelor B (BCR).1162

Clinic, RT se prezintă adesea în mod agresiv cu limfadenopatie care se mărește rapid, simptome constituționale proeminente (febră, transpirații nocturne și pierdere în greutate neintenționată), LDH ridicată și afectare frecventă a țesuturilor extranodale.3 Tratamentul RT a reprezentat o provocare. Regimul standard R-CHOP utilizat pentru tratamentul DLBCL de novo are o eficacitate limitată în RT de tip DLBCL.12 O chimioterapie de intensitate mai mare nu îmbunătățește rezultatele.1813 Transplantul de celule stem (SCT) a fost studiat în RT și pare să fie asociat cu o supraviețuire relativă pe termen lung în anumite cazuri.2319 În general, RT are un prognostic slab, cu o supraviețuire mediană de numai 1-2 ani.53

Peisajul managementului LLC s-a schimbat dramatic odată cu apariția mai multor agenți țintiți noi, cum ar fi inhibitorii de tirozin-kinază Bruton (BTK) ibrutinib și acalabrutinib, inhibitorii de fosfoinositid-3-kinază δ (PI3Kδ) idelalisib și duvelisib și inhibitorul de limfom cu celule B 2 (BCL-2) venetoclax. Nu este clar dacă acești agenți noi afectează riscul, prognosticul și managementul RT. În DLBCL de novo, rolul prognostic al celulei de origine (COO), al dublei expresii Myc și Bcl-2 și al rearanjamentelor genice MYC, BCL2 și/sau BCL6 a fost bine recunoscut2924. Cu toate acestea, impactul potențial al acestor markeri moleculari asupra rezultatului RT de tip DLBCL nu a fost bine studiat.

În acest studiu, raportăm caracteristicile clinice, modelul de tratament și rezultatele unei serii mari de pacienți cu RT (n=204) dintr-un singur centru pe parcursul a mai mult de două decenii, inclusiv în era agenților noi (din 2012 până în prezent). De asemenea, a fost explorat potențialul impact prognostic al tratamentului anterior al LLC, precum și markerii moleculari legați de LLC și RT.

Metode

Pacienți

Acest studiu a fost aprobat de Mayo Clinic Institutional Review Board. Toți pacienții au fost identificați din baza de date Mayo Clinic CLL, care include pacienți consecutivi cu LLC evaluați în cadrul Diviziei de Hematologie de la Mayo Clinic, Rochester, MN, SUA. 31302 pacienți cu LLC care au dezvoltat RT dovedită prin biopsie între aprilie 1993 și aprilie 2018 au fost identificați din baza de date. Pentru acest studiu, accentul a fost pus pe RT la DLBCL (inclusiv limfomul cu celule B de grad înalt, cum ar fi limfomul cu dublă/triplă lovitură, care este acum cunoscut ca limfom cu celule B de grad înalt cu rearanjamente MYC și BCL2 și/sau BCL6); au fost excluse transformările în limfom Hodgkin sau alte histologii. Caracteristicile clinice, patologice și moleculare și toate informațiile privind tratamentul în timpul fazei de LLC au fost extrase din baza de date. Caracteristicile clinice, patologice și moleculare , evoluția tratamentului, răspunsul clinic la tratament, așa cum a fost determinat de medicul curant, și informațiile privind supraviețuirea după RT au fost extrase prin analiza fișelor. La IHC, valoarea limită pentru pozitivitate a fost de 40% pentru Myc și de 50% pentru Bcl-2. Instituția noastră a început să testeze de rutină expresia Myc prin IHC și rearanjarea MYC prin FISH în toate cazurile de DLBCL în 2012; prin urmare, avem informații lipsă privind rezultatele IHC, precum și rezultatele FISH la pacienții diagnosticați cu RT înainte de aceasta.

Analiză statistică

Data diagnosticului de RT a fost definită ca fiind data biopsiei care a dus la diagnosticul patologic de RT. Timpul până la transformare a fost definit ca fiind timpul scurs de la diagnosticul de LLC până la diagnosticul de RT. Supraviețuirea globală (OS) a fost definită ca fiind timpul scurs de la diagnosticul de RT până la decesul din orice cauză. Datele privind timpul până la eveniment au fost analizate prin metoda Kaplan-Meier. Modelele de hazard proporțional Cox au fost utilizate pentru a analiza asocierile dintre OS și diverși factori. P<0,05 a fost considerat semnificativ din punct de vedere statistic. Toate analizele statistice au fost efectuate în SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, SUA).

Rezultate

Caracteristici clinice în faza de leucemie limfocitară cronică

Au fost identificați în total 204 pacienți cu LLC care au dezvoltat RT. Caracteristicile de bază la diagnosticul de LLC sunt prezentate în tabelul suplimentar online S1. Vârsta mediană la diagnosticul de LLC a fost de 62 de ani (interval 22-85), iar 148 (72,5%) au fost bărbați. Șaptezeci și unu (71,0%) dintre cei 100 de pacienți testați au avut IGHV nemutat. CLL FISH a detectat del(17p) la 33 (25,4%), del(11q) la 18 (13,8%) și trisomia 12 la 19 (14,6%) dintre cei 130 de pacienți. Patruzeci și șapte (66,2%) din 71 de pacienți au prezentat un risc ridicat sau foarte ridicat prin scorul CLL-IPI (≥4).

Caracteristici clinice la diagnosticul prin transofrângere Richter

Timp mediu până la transformare a fost de 4,7 ani (interval 0-34,5) (tabelul 1). Înainte de RT, 69 (33,8%) pacienți nu au primit niciun tratament pentru LLC, 108 (52,9%) au primit doar chimioimunoterapie (CIT), iar 27 (13.2%) au primit cel puțin un agent nou (idelalisib, ibrutinib sau venetoclax) pentru LLC; 19 pacienți au primit CIT anterior și au dezvoltat RT la agenți noi (17 ibrutinib, 1 idelalisib, 1 venetoclax), 6 pacienți au primit agenți noi anterior și au dezvoltat RT la un tratament ulterior (1 rituximab-bendamustină, 3 rituximab-corticosteroid și 2 rituximab singur), iar alți 2 pacienți au dezvoltat RT la ibrutinib în prima linie. Mediana liniilor de tratament pentru LLC înainte de RT a fost de 2 (interval 0-13).

Tabelul 1. Caracteristicile clinice la diagnosticul de transformare Richter la 204 pacienți.

Treizeci și trei de pacienți au fost diagnosticați cu RT înainte de 2002 (când rituximabul nu era disponibil de rutină), 70 de pacienți au fost diagnosticați între 2002 și 2011, iar 101 pacienți au fost diagnosticați în 2012 sau mai târziu (când ibrutinib a devenit disponibil). Vârsta mediană la diagnosticul de RT a fost de 69 de ani (intervalul 30-88). Șaizeci și doi (49,6%) dintre cei 125 de pacienți au avut o boală voluminoasă (≥ 5 cm). COO prin algoritmul Hans a fost de tip celule B de tip centru germinal (GCB) și non-GCB la 31 din 100 (31,0%) și, respectiv, 69 din 100 (69,0%) de pacienți. Myc și Bcl-2 au fost pozitive prin IHC în 31 din 43 (72,1%) și, respectiv, 83 din 103 (80,6%) cazuri; 27 din 56 (48,2%) au fost dublu-expresori. Rearanjarea MYC, BCL2 și BCL6 a fost pozitivă prin FISH în 18 din 68 (26,5%), 10 din 34 (29,4%) și, respectiv, 4 din 31 (12,9%) de cazuri; 8 din 66 (12,1%) au fost dublu-/triplu-expresive. Patruzeci și cinci (34,4%) dintre cei 131 de pacienți aveau del(17p) sau mutație TP53, adică întrerupere TP53. LLC și RT au fost neînrudite din punct de vedere clonal la 9 (42,9%) din 21 de pacienți.

Tratament și rezultat al transformării Richter

Patronul tratamentului de primă linie pentru RT este prezentat în tabelul 2. Cel mai frecvent utilizat tratament de primă linie a fost un regim de tip R-CHOP (n=114, 65,5%). Doisprezece (6,9%) pacienți au primit chimioterapie cu platină sau cu doze mari de citarabină; 21 (12,1%) pacienți au primit altă chimioterapie (6 cu regim de tip DA-EPOCH-R, 15 cu altele, inclusiv ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, CDE în perfuzie, R-CVP, R-bendamustină, R-gemcitabină/prednisonă, regim pe bază de metotrexat în doze mari). Nouăsprezece (10,9%) pacienți au primit agenți noi: ibrutinib (n=4), venetoclax (n=1), ibrutinib plus venetoclax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab plus ibrutinib (n=1), anticorp monoclonal CD19 (n=1), everolimus (n=1), everolimus plus panobinostat (n=1). Opt (4,6%) pacienți au primit terapie paliativă definită ca rituximab, corticosteroizi, radioterapie, singuri sau în combinație.

Tabelul 2. Abordări terapeutice de primă linie pentru transformarea Richter (RT) la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC).

Răspunsul clinic (evaluat de medicul curant) la tratamentul de primă linie a fost răspuns complet (RC) la 54 (36,0%), răspuns parțial (RP) la 37 (24,0%), boală stabilă (SD) la 18 (12,0%) și boală progresivă (PD) la 42 (28,0%) din 150 de pacienți. Durata mediană de urmărire după RT a fost de 67,0 luni, iar în total au existat 150 de decese. Mediana OS după diagnosticul de RT a fost de 12,0 luni (Figura 1A).

Figura 1. Supraviețuirea globală (OS) după diagnosticul de transformare Richter (RT) a întregii cohorte și în funcție de statutul de tratament anterior al leucemiei limfocitare cronice (LLC). (A) OS pentru toți pacienții. (B) OS în funcție de statutul de tratament anterior pentru LLC. (C) OS în funcție de relația temporală dintre CLL și RT la pacienții cu CLL netratată anterior. (D) OS în funcție de liniile de tratament la pacienții cu LLC tratată anterior. (E) OS în funcție de categoria de tratament anterior al LLC.

Supraviețuirea în funcție de factorii clinici și moleculari și de tratament este rezumată în tabelul 3. OS mediană a fost semnificativ mai bună la pacienții care nu au primit niciun tratament pentru LLC decât la cei care au primit orice tratament pentru LLC, cu o OS mediană de 46,3 față de 7,8 luni (P<0,001) (Figura 1B) (Figura 1B). Dintre cei 69 de pacienți care nu au primit niciun tratament pentru LLC, 31 au avut LLC și RT concomitent (adică diagnosticul de RT în termen de 3 luni de la diagnosticul de LLC), cu o OS mediană de 66,9 luni; la ceilalți 38 de pacienți cu LLC și RT secvențiale (timp median până la transformare de 55,5 luni), OS mediană a fost de 29,4 luni (P=0,25) (Figura 1C). Dintre cei 135 de pacienți care au primit tratament pentru LLC, pacienții cu o singură linie de tratament pentru LLC (n=31) au avut o tendință de OS mai bună în comparație cu cei cu două sau mai multe linii de tratament pentru LLC (n=104), cu o OS mediană de 15,3 față de 5,8 luni (P=0,09) (Figura 1D). Pacienții care au primit doar CIT și cei care au primit cel puțin un agent nou pentru LLC au avut o OS mediană de 7,1 și, respectiv, 12,0 luni (P=0,28) (Figura 1E).

Tabel 3.Mediana supraviețuirii globale (OS) după diagnosticul de transformare Richter (RT) în funcție de caracteristicile clinice la diagnosticul RT sau de abordarea terapeutică de primă intenție pentru RT.

Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește mediana OS între pacienții RT mai tineri (vârstă≤65 ani) și cei mai în vârstă (vârstă>65 ani), cu o mediană OS de 13,3 versus 11,3 luni (P=0,07) (Figura 2A). Pacienții cu LDH crescută au avut o SG mai proastă în comparație cu cei cu LDH normală, cu o SG mediană de 6,2 versus 39,9 luni (P<0,0001) (Figura 2B) (Figura 2B). Boala voluminoasă (dimensiune ganglionară ≥5 cm) nu a fost asociată cu o OS mai proastă (OS mediană de 8,0 vs. 14,6 luni; P=0,13) (Figura suplimentară online S1). Pacienții cu întrerupere TP53 au avut o OS mai proastă decât cei fără (OS mediană de 8,3 vs. 12,8 luni; P=0,046) (Figura 2C). Alte caracteristici moleculare, inclusiv mutația IGHV (Figura suplimentară online S2), DLBCL COO (Figura suplimentară online S3), dubla expresie Myc/Bcl-2 (Figura 2D), statusul MYC/BCL2/BCL6 dublu-/triplu-hit (Figura suplimentară online S4) și relația clonală CLL și RT (Figura suplimentară online S5) nu au avut impact asupra supraviețuirii RT.

Figura 2. Supraviețuirea globală (OS) după diagnosticul de transformare Richter (RT) în funcție de factorii clinici și moleculari. (A) OS în funcție de vârsta la diagnosticul RT. (B) OS în funcție de lactat dehidrogenază (LDH) la diagnosticul RT. (C) OS în funcție de starea de întrerupere a TP53. (D) OS în funcție de statusul dublei expresii Myc și Bcl-2.

Într-un model de regresie Cox multivariabil, am examinat asocierea dintre vârstă (continuă), LDH (normală vs. crescută), tratamentul anterior al LLC (netratată vs. tratată) și întreruperea TP53 cu supraviețuirea RT; am constatat că LDH crescută (HR 2,3, 95%CI: 1,3-4,1; P=0.01), tratamentul anterior al LLC (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) și, într-o măsură mai mică, vârsta înaintată (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01), dar nu și întreruperea TP53 (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1; P=0,31), au fost asociate cu o SG mai proastă.

Pacienții tratați cu un regim de tip R-CHOP (n=114) au avut o SG mediană de 15,3 luni (Figura suplimentară online S6). Pacienții tratați cu chimioterapie cu platină sau cu doze mari de citarabină (n=12) au avut o OS mediană de 14,6 luni (P=0,82 față de R-CHOP-like). Pacienții tratați cu altă chimioterapie (n=21) au avut o OS mediană de 12,8 luni (P=0,66 vs. R-CHOP-like). Cei 19 pacienți care au primit agenți noi ca tratament RT de primă linie au avut o OS mediană de 10,9 luni (P=0,12 vs. R-CHOP-like). OS mediană pentru pacienții care au primit terapie paliativă (n=8) a fost de 6,1 luni (P=0,01 vs. R-CHOP-like).

După ce au obținut PR sau mai bine, 24 (11,8%) de pacienți au fost supuși la SCT: 20 autologi și 4 alogeni. Detaliile caracteristicilor clinice ale celor 24 de pacienți care au fost supuși SCT sunt prezentate în tabelul suplimentar online S2. Vârsta mediană la diagnosticul RT a fost de 62 de ani (interval 41-73). Zece pacienți nu au primit niciun tratament anterior pentru LLC. Nouăsprezece pacienți au obținut un PR sau mai bine cu 1-2 linii de tratament înainte de a trece la SCT. Timpul median de la diagnosticul RT până la SCT a fost de 6.8 luni (interval 3,3-42,3). Niciunul dintre cei patru pacienți cu SCT alogenic nu a decedat, deși perioada de urmărire post-SCT a fost încă relativ scurtă pentru trei dintre ei (figura 3A). Treisprezece dintre cei 20 de pacienți cu SCT autologă au avut o supraviețuire post-SCT mai mare de doi ani (Figura 3A). În general, cei 24 de pacienți cu SCT au avut o supraviețuire mediană post-SCT de 55,4 luni (Figura 3B).

Figura 3. Rezultatele supraviețuirii celor 24 de pacienți cu transformare Richter (RT) care au fost supuși unui transplant de celule stem (SCT). (A) Graficul Swimmers care arată timpul scurs de la diagnosticul RT până la SCT (albastru) și supraviețuirea post-SCT (roșu; numerele indică supraviețuirea post-SCT în luni). (B) Supraviețuirea post-SCT pentru toți pacienții care au fost supuși unui SCT. IC: Interval de încredere.

Discuție

Din câte știm noi, aceasta este cea mai mare serie de pacienți cu LLC cu RT de tip DLBCL dovedită prin biopsie, cu o urmărire îndelungată. Rezultatele noastre au arătat că pacienții cu RT de tip DLBCL au avut, în general, un prognostic slab, cu o durată medie a vieții de numai 12 luni. Pacienții cu RT care nu au primit niciun tratament anterior pentru LLC au avut o OS semnificativ mai bună, cu o OS mediană de aproximativ patru ani.

Constatarea noastră singulară este că pacienții care nu au primit niciun tratament anterior pentru LLC au avut un rezultat favorabil. O dovadă suplimentară a acestei constatări a fost furnizată într-un studiu anterior de fază II cu aa-tumumumab în asociere cu CHOP pentru RT nou diagnosticată, în care pacienții care nu au primit niciun tratament anterior pentru LLC au avut o SG semnificativ mai bună (mediana neatinsă la 24 de luni față de aproximativ 6 luni).32 Un studiu recent al Registrului național danez de LLC privind RT (peste 8 ani cu histologii multiple) a arătat, de asemenea, rezultate similare, cu o SG mediană de 6,16 ani la pacienții cu LLC netratată față de 1,49 ani la pacienții cu LLC tratată.11 Diferențele de SG observate în aceste studii se pot datora unei biologii diferite la pacienții netratați. În plus față de această constatare, pacienții cu RT care au primit o singură linie de tratament pentru LLC au avut o tendință de OS mai bună comparativ cu cei care au primit două sau mai multe linii de tratament anterior pentru LLC în studiul nostru, iar alte două studii au demonstrat, de asemenea, că un număr mai mic de linii de tratament anterior pentru LLC a fost asociat cu o supraviețuire mai bună a RT,1918 susținând ipoteza că un număr mai mic de terapii pentru LLC poate fi asociat cu o chimiorezistență mai mică a RT. De remarcat că pacienții care au fost diagnosticați cu LLC și RT în decurs de trei luni (definiți ca RT concomitentă) au avut un rezultat deosebit de favorabil, cu o SG mediană de aproximativ șase ani. Suspectăm că cazurile de RT concomitentă au fost mai degrabă fără legătură clonală (cu LLC) și seamănă cu DLBCL de novo. Acest aspect justifică studii viitoare. Pe baza datelor noastre, pacienții cu RT concomitentă pot beneficia de terapia tipică pentru DLBCL de novo.

Dezorganizarea TP53 (adică del(17p) și/sau mutație TP53) a fost asociată cu un prognostic mai prost al RT în analiza uni-variată, în concordanță cu o serie de studii anterioare.343218128 De remarcat, dezorganizarea TP53 nu a fost un factor de prognostic independent al SG în analiza multivariată din studiul nostru. Rossi et al. au arătat că perturbarea TP53 a fost un factor de prognostic independent al supraviețuirii RT.8 Alte patru studii nu au testat mutația somatică TP53 și au raportat rezultate inconsistente în ceea ce privește rolul prognostic independent al del(17p).3433128 Având în vedere că doar 27 (13%) dintre pacienții noștri au fost supuși testului de mutație somatică TP53, probabil că am subestimat proporția de pacienți cu RT care au avut dezorganizare TP53 și, astfel, am fi putut subestima impactul negativ al acestei anomalii moleculare asupra rezultatelor RT în cohorta noastră.

Rolul prognostic al statutului COO, al dublului expresor și al dublului hit în DLBCL de novo a fost bine stabilit.2924 În acest studiu, am constatat că acești markeri moleculari nu au fost prognostici pentru supraviețuirea RT. Într-adevăr, Eyre et al. au arătat că statutul de expresie COO și Myc nu a influențat supraviețuirea RT în cadrul studiului O-CHOP32 , iar Fidai et al. au arătat că alterările genetice MYC și/sau BCL2 nu au avut impact asupra rezultatului RT într-un studiu retrospectiv.33 RT și DLBCL de novo sunt probabil boli diferite, având în vedere anomaliile genomice distincte cunoscute,355 și, prin urmare, impactul COO și al statutului de dublu expresor/dublu-hit poate fi diferit. Ar trebui să remarcăm faptul că caracterizările moleculare ale COO și ale statutului de dublu expresor/dublu hit au fost incomplete în setul nostru de date, iar interpretarea acestor rezultate ar trebui făcută cu prudență.

În ceea ce privește alți factori de prognostic relevanți, vârsta înaintată și LDH ridicată au fost asociate cu o SG mai proastă în RT, în concordanță cu datele MD Anderson.19 Relația clonală dintre LLC și RT a fost raportată ca fiind un factor prognostic critic, cu un rezultat mult mai bun în cazul RT fără legătură clonală.368 Din cauza dificultății de a obține probe împerecheate de LLC și RT (la diagnosticul de RT) și a lipsei unei evaluări universale în practica noastră clinică de rutină, avem doar un număr limitat de cazuri (<5%) în care a fost raportată relația clonală dintre LLC și RT. Această dificultate este în concordanță cu experiențele clinice împărtășite între mai multe centre academice diferite. Deși nu am observat o asociere semnificativă din punct de vedere statistic a relației clonale cu supraviețuirea RT, acest lucru nu trebuie luat ca o dovadă care să contrazică studiile anterioare. Statutul de mutație IGHV al LLC nu a fost asociat cu supraviețuirea RT în studiul nostru. Studiile anterioare au fost inconsecvente în ceea ce privește rolul prognostic al mutației IGHV a LLC în supraviețuirea RT, cu o asociere pozitivă raportată în două studii (unul doar în analiza univariată, celălalt cu doar 16 pacienți RT)3411 , dar nu și în altele.188 Rămâne neclar dacă statutul de mutație IGHV în LLC este asociat cu rezultatul RT.

În cohorta noastră, pacienții cu RT care au fost expuși la cel puțin un agent nou (predominant ibrutinib) pentru tratamentul LLC au avut o durată mediană de supraviețuire de 10,9 luni, similară cu cea a celor a căror LLC a fost tratată doar cu CIT și se compară favorabil cu datele anterioare.3937 O serie de studii au arătat că RT care s-a dezvoltat cu agenți noi a avut un rezultat slab, cu o SG mediană de aproximativ 2-3,5 luni dacă s-a dezvoltat cu ibrutinib3937 și de aproximativ 12 luni dacă s-a dezvoltat cu venetoclax.40 În aceste studii, RT a fost tratată în principal cu regimuri de tip R-CHOP sau R-EPOCH. În cazul pacienților noștri cu RT care au fost expuși anterior la agenți noi pentru LLC, aproximativ două treimi au fost tratați cu agenți noi (de exemplu, pembrolizumab, ibrutinib și venetoclax etc.) și doar o treime au fost tratați cu chimioterapie de tip R-CHOP sau cu altă chimioterapie în prima linie. Eficacitatea agenților noi în tratarea RT a fost raportată de o serie de studii.4641 De exemplu, pembrolizumab a demonstrat o eficacitate încurajatoare la pacienții cu RT, în special la cei cu expunere anterioară la ibrutinib.43 Nivolumab în asociere cu ibrutinib și pembrolizumab în asociere cu umbralisib și ublituximab au demonstrat, de asemenea, o activitate încurajatoare în tratarea RT.4745 În plus față de studiile de mai sus, au mai fost efectuate regimuri combinate pe bază de inhibitori BTK (NCT03899337), inhibitori PI3K (NCT03884998) și/sau venetoclax (NCT03054896) (cu sau fără chimioterapie) și alți agenți, cum ar fi lenalidomida, medicament imunomodulator (NCT03113695, NCT02005289), anticorpul monoclonal proiectat anti-CD19 MOR208 (NCT02005289) și anticorpul bispecific CD3/CD19 blinatumumab (NCT03121534, NCT03931642) sunt în curs de testare activă în cadrul studiilor clinice pentru RT. Celulele T cu receptor chimeric de antigen (CAR) se arată, de asemenea, promițătoare în îmbunătățirea rezultatelor RT48 și sunt testate în continuare în cadrul unor studii clinice (NCT03484702). Luați împreună, agenții noi (de exemplu, pembrolizumab/nivolumab, ibrutinib și venetoclax) ar părea să fie alegeri foarte rezonabile la pacienții care dezvoltă RT în timp ce primesc unul dintre agenții direcționați (de exemplu, ibrutinib, venetoclax, idelalisib) pentru LLC. Cu toate acestea, este important de remarcat faptul că, în ciuda rezultatelor promițătoare din mai multe studii4841 , sunt în mod clar necesare îmbunătățiri suplimentare pentru a crește eficacitatea și a selecta pacienții optimiști pentru diferiți agenți noi.

Pacienții care au fost supuși la SCT (n=24, 11,8%) în cohorta noastră au avut, în general, un rezultat favorabil, cu o supraviețuire mediană post-SCT de 55,4 luni. Rolul SCT în managementul RT a fost explorat anterior2219. În cohorta MD Anderson, 20 (13,5%) din 148 de pacienți cu RT au putut trece la SCT (3 autologi, 17 alogeni), iar șapte pacienți care au fost supuși unui SCT alogenic pentru consolidare au avut un rezultat favorabil, cu o SG la 3 ani de 75%.19 Un studiu retrospectiv realizat de Grupul European pentru Transplant de Sânge și Măduvă (EBMT) a arătat că SCT post-remisiune poate fi benefic pentru un subset de pacienți cu RT, cu o SG la 3 ani de 59% pentru SCT autolog și 36% pentru SCT alogen.20 Două studii recente efectuate într-o singură instituție au raportat, de asemenea, un rezultat oarecum favorabil al SCT alogen la pacienții cu RT, cu o SG la 2 ani de 44% într-un studiu și o SG la 4 ani de 50% în celălalt.2221 În mod colectiv, aceste date sugerează că anumiți pacienți cu RT pot beneficia de SCT. Trebuie să fim conștienți de potențiala prejudecată de selecție atunci când interpretăm aceste date, de exemplu, pacienții trebuie să fie relativ tineri și în stare bună pentru a trece la SCT. De exemplu, 10 dintre cei 24 de pacienți din cohorta noastră de SCT nu au primit niciun tratament anterior pentru LLC; pacienții au fost relativ mai tineri, iar majoritatea pacienților au obținut un răspuns favorabil cu 1-2 linii de tratament RT și apoi au trecut la SCT. Am utilizat substanțial mai mult SCT autologă (n=20) decât alogenă (n=4). În timp ce SCT alogenice vizează atât clona LLC, cât și clona RT, o SCT autologă eradică în primul rând clona RT și scutește de mortalitatea ridicată nedorită fără recidivă asociată cu SCT alogenice.

Studiul nostru arată că RT are rezultate clinice slabe în general. Cu toate acestea, fiind o boală eterogenă, rezultatul său este influențat în mod semnificativ de statutul terapiei anterioare pentru LLC. Unul dintre motivele supraviețuirii slabe observate în cazul RT după terapia anterioară a LLC poate fi potențialul cunoscut al clonelor LLC de a suferi o evoluție clonală sub presiunea terapiei.5049 Propunem o abordare mai nouă pentru a gestiona RT pe baza statutului lor de terapie anterioară a LLC. La pacienții naivi de tratament și la pacienții cu DLBCL fără legătură clonală, imunochimioterapia, în special regimurile de tip R-CHOP, este abordarea preferată în tratarea acestor RT. La pacienții expuși la terapii țintite pentru LLC (inclusiv inhibitori de kinază și inhibitor de BCL-2) sau chimioimunoterapii anterioare, managementul RT ar trebui probabil să includă agenți noi, imunoterapie și/sau terapie celulară în studiile clinice. Consolidarea SCT ar trebui să fie luată în continuare în considerare la pacienții cu RT care obțin un răspuns bun la terapie. Ne așteptăm pe deplin ca biologia RT să continue să evolueze odată cu peisajul în schimbare al LLC, pe măsură ce managementul cu agenți noi trece în mod robust în prima linie. În sprijinul acestei afirmații, date recente au indicat că 70-80% dintre RT care s-au dezvoltat cu agenți noi au avut întreruperi TP53 și/sau cariotipuri complexe, ambele fiind prognostice de rezultate slabe în RT.39 Se speră că studiul nostru poate oferi mai multe informații valoroase cu privire la managementul actual al RT și, de asemenea, să indice domenii de interes pentru viitoarele studii clinice și studii biologice.

Notele de subsol

• Verificați versiunea online pentru cele mai actualizate informații despre acest articol, suplimentele online și informații despre dezvăluirile autorului &: www.haematologica.org/content/105/3/765
• FinanțareAcest studiu a fost susținut prin granturi de la National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 și K23 CA160345, K12 CA090628, Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund și Predolin Foundation. SAP și SSK sunt beneficiarii grantului K12 CA090628 de la Institutul Național de Cancer (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Recepționat la 8 aprilie 2019.
• Acceptat la 12 iunie 2019.

1. Richter MN. Sarcomul cu celule reticulare generalizat al ganglionilor limfatici asociat cu leucemia limfatică. Am J Pathol. 1928; 4(4):285-292. PubMedGoogle Scholar
2. Parikh SA, Rabe KG, Call TG. Limfomul difuz cu celule B mari (sindromul Richter) la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC): un studiu de cohortă de pacienți nou diagnosticați. Br J Haematol. 2013; 162(6):774-782. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12458Google Scholar
3. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Cum tratăm sindromul Richter. Sânge. 2014; 123(11):1647-1657. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-516229Google Scholar
4. Rossi D, Gaidano G. Sindromul Richter: patogeneză și management. Semin Oncol. 2016; 43(2):311-319. Google Scholar
5. Rossi D, Spina V, Gaidano G. Biologia și tratamentul sindromului Richter. Sânge. 2018; 131(25):2761-2772. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-01-791376Google Scholar
6. Rossi D, Cerri M, Capello D. Factori de risc biologici și clinici de transformare a leucemiei limfocitare cronice în sindrom Richter. Br J Haematol. 2008; 142(2):202-215. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07166.xGoogle Scholar
7. Rossi D, Spina V, Cerri M. Stereotyped B-cell receptor is an independent risk factor of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. Clin Cancer Res. 2009; 15(13):4415-4422. PubMedhttps://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3266Google Scholar
8. Rossi D, Spina V, Deambrogi C. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood. 2011; 117(12):3391-3401. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-09-302174Google Scholar
9. Rossi D, Rasi S, Spina V. Impactul diferit al mutațiilor NOTCH1 și SF3B1 asupra riscului de transformare a leucemiei limfocitare cronice în sindrom Richter. Br J Haematol. 2012; 158(3):426-429. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09155.xGoogle Scholar
10. Rossi D, Rasi S, Fabbri G. Mutațiile NOTCH1 sunt un predictor independent al supraviețuirii în leucemia limfatică cronică. Blood. 2012; 119(2):521-529. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-09-379966Google Scholar
11. Ben-Dali Y, Hleuhel MH, Andersen MA. Factori de risc asociați cu transformarea lui Richter la pacienții cu leucemie limfocitară cronică. Blood. 2018; 132(Suppl 1):1697. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112442Google Scholar
12. Langerbeins P, Busch R, Anheier N. Eficacitatea și tolerabilitatea slabă a R-CHOP în leucemia limfatică cronică recidivată / refractară și transformarea lui Richter. Am J Hematol. 2014; 89(12):E239-243. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.23841Google Scholar
13. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM. Regim fracționat de ciclofosfamidă, vin-cristină, daunorubicină lipozomală (daunoXome) și dexametazonă (hyperCVXD) în sindromul Richter. Limfom leucocitar. 2001; 42(3):329-337. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428190109064589Google Scholar
14. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J. Ciclofosfamidă fracționată, vin-cristină, daunorubicină lipozomală și dexametazonă plus rituximab și factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) în alternanță cu metotrexat și citarabină plus rituximab și GM-CSF la pacienții cu sindrom Richter sau leucemie limfocitară cronică refractară la catarabină. Cancer. 2003; 97(7):1711-1720. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.11238Google Scholar
15. Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W. Studiu de fază I-II al terapiei combinate cu oxaliplatin, fludara-bină, citarabină și rituximab la pacienții cu sindrom Richter sau leucemie limfocitară cronică refractară la fludarabină. J Clin Oncol. 2008; 26(2):196-203. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.8513Google Scholar
16. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S. Phase I-II clinical trial of oxaliplatin, flu-darabine, cytarabine, and rituximab therapy in aggressive recipsed/refractory chronic lymphocytic leukemia sau Richter syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13(5):568-574. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.clml.2013.03.012Google Scholar
17. Durot E, Michallet A-S, Leprêtre S, Le Q-H, Leblond V, Delmer A. Regimurile pe bază de platină și doze mari de citarabină sunt eficiente în leucemia limfocitică cronică cu risc ultra-înalt/înalt și sindromul Richter: rezultatele unui studiu multicentric retrospectiv francez. Jurnalul European de Hematologie. 2015; 95(2):160-167. Google Scholar
18. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS. Un studiu retrospectiv de cohortă retrospectiv al unei singure instituții de chimioimunoterapie R-EPOCH de primă linie pentru sindromul Richter care demonstrează că cariotipul leucemiei limfo-citare cronice complexe ca factor de prognostic negativ. Br J Haematol. 2018; 180(2):259-266. Google Scholar
19. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I. Rezultatele clinice și factorii de prognostic la pacienții cu sindrom Richter tratați cu chimioterapie sau chimioimunoterapie cu sau fără transplant de celule stem. J Clin Oncol. 2006; 24(15):2343-2351. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.0187Google Scholar
20. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L. J Clin Oncol. 2012; 30(18):2211-2217. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.4108Google Scholar
21. Kharfan-Dabaja MA, Kumar A, Stingo FE. Transplantul alogenic de celule hematopoietice alogene pentru sindromul Richter: o experiență într-un singur centru. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(1):e35-e39. Google Scholar
22. Bounaix L, Nguyen S, Blaise D. Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Patients with Richter’s Syndrome:the SFGM-TC Experience. Sânge. 2018; 132(Suppl 1):3457. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117904Google Bursier
23. El-Asmar J, Kharfan-Dabaja MA. Transplantul de celule hematopoietice pentru sindromul Richter. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11):1938-1944. Google Scholar
24. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE. Tipuri distincte de limfom cu celule B mari difuze identificate prin profilarea expresiei genice. Nature. 2000; 403(6769):503-511. PubMedhttps://doi.org/10.1038/35000501Google Scholar

Rosenwald A, Wright G, Chan WC. Utilizarea profilului molecular pentru a prezice supraviețuirea după chimioterapie pentru limfomul difuz cu celule mari B. N Engl J Med. 2002; 346(25):1937-1947. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa012914Google Scholar

25. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC. Confirmarea clasificării moleculare a limfomului difuz cu celule B mari prin imunohistochimie folosind un microarray tisular. Sânge. 2004; 103(1):275-282. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1545Google Scholar
26. Scott DW, Wright GW, Williams PM. Determinarea subtipurilor de origine celulară ale limfomului difuz cu celule B mari folosind expresia genică în țesutul fixat în formalină și încorporat în parafină. Sânge. 2014; 123(8):1214-1217. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-536433Google Scholar
27. Riedell PA, Smith SM. Hit dublu și expresori dubli în limfom: Definiție și tratament. Cancer. 2018; 124(24):4622-4632. Google Scholar
28. Friedberg JW. Cum tratez limfomul cu dublă lovitură. Sânge. 2017; 130(5):590-596. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-04-737320Google Scholar
29. Shanafelt TD, Jenkins G, Call TG. Validarea unui nou indice de prognostic pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică. Cancer. 2009; 115(2):363-372. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.24004Google Scholar
30. Nabhan C, Chaffee KG, Slager SL. Analiza variațiilor rasiale în caracteristicile bolii, modelele de tratament și rezultatele pacienților cu leucemie limfocitară cronică. Am J Hematol. 2016; 91(7):677-680. Google Scholar
31. Eyre TA, Clifford R, Bloor A. Studiul NCRI de fază II al CHOP în combinație cu ofatumumab în inducție și întreținere în sindromul Richter nou diagnosticat. Br J Haematol. 2016; 175(1):43-54. Google Scholar
32. Fidai S, Sukhanova M, Chiu BC-H. Aberrațiile TP53 prin FISH în LLC și cariotipul complex la transformare prevestesc un rezultat mai rău în limfomul difuz cu celule B mari difuze – transformarea Richter: A Single Institution Series of 75 DLBCL-RT Cases. Sânge. 2018; 132(Suppl 1):2984. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112242Google Scholar
33. Fan L, Wang L, Zhang R. Transformarea Richter în 16 din 149 de pacienți chinezi cu leucemie limfocitară cronică. Leuk Lymphoma. 2012; 53(9):1749-1756. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428194.2012.664845Google Scholar
34. Fabbri G, Khiabanian H, Holmes AB. Leziuni genetice asociate cu transformarea leucemiei limfocitice cronice în sindrom Richter. J Exp Med. 2013; 210(11):2273-2288. PubMedhttps://doi.org/10.1084/jem.20131448Google Scholar
35. Abrisqueta P, Delgado J, Alcoceba M. Rezultatul clinic și factorii de prognostic ai pacienților cu sindromul Richter: studiu retrospectiv multicentric al Grupului spaniol de studiu al leucemiei limfocitare cronice (LLC) (GELLC). Sânge. 2017; 130(Suppl 1):2995. Google Scholar
36. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G. Etiologia întreruperii tratamentului cu Ibrutinib și rezultatele la pacienții cu leucemie limfocitară cronică. JAMA Oncol. 2015; 1(1):80-87. Google Scholar
37. Jain P, Keating M, Wierda W. Rezultatele pacienților cu leucemie limfocitară cronică după întreruperea ibrutinibului. Sânge. 2015; 125(13):2062-2067. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-09-603670Google Scholar
38. Davids MS, Huang Y, Rogers KA. Sindromul Richter (RS) la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) în terapia cu agenți noi. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl):7505. Google Scholar
39. Anderson MA, Tam C, Lew TE. Caracteristici clinico-patologice și rezultate ale progresiei CLL pe inhibitorul BCL2 venetoclax. Sânge. 2017; 129(25):3362-3370. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003Google Scholar

Tsang M, Shanafelt TD, Call TG. Eficacitatea ibrutinibului în tratamentul sindromului Richter. Sânge. 2015; 125(10):1676-1678. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-12-610782Google Scholar

40. Hillmen P, Schuh A, Eyre TA. Acalabrutinib în monoterapie la pacienții cu transformare Richter din studiul clinic de fază 1/2 ACE-CL-001. Sânge. 2016; 128(22):60. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-02-700013Google Scholar
41. Ding W, LaPlant BR, Call TG. Pembrolizumab la pacienții cu LLC și transformare Richter sau cu LLC recidivată. Sânge. 2017; 129(26):3419-3427. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-02-765685Google Scholar
42. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF. Studiu de fază I First-in-human Study of Venetoclax la pacienții cu limfom non-Hodgkin recidivat sau refractar. J Clin Oncol. 2017; 35(8):826-833. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.4320Google Scholar
43. Jain N, Ferrajoli A, Basu S. A Phase II Trial of Nivolumab combined with Ibrutinib for patients with Richter transformation. Blood. 2018; 132(Suppl 1):296. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-120355Google Bursier
44. Mato AR, Svoboda J, Luning Prak ET. Studiu de fază I / II al Umbralisib (TGR-1202) în combinație cu Ublituximab (TG-1101) și Pembrolizumab la pacienții cu LLC recidivată / refractară și transformare a lui Richter. Blood. 2018; 132(Suppl 1):297. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117526Google Scholar
45. Younes A, Brody J, Carpio C. Siguranța și activitatea ibrutinibului în asociere cu nivolumab la pacienții cu limfom non-Hodgkin recidivat sau leucemie limfocitară cronică: un studiu de fază 1/2a. Lancet Haematol. 2019; 6(2):e67-e78. Google Scholar
46. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA. remisiuni moleculare durabile în leucemia limfo-citică cronică tratată cu celule T modificate de receptor de antigen chimeric specific CD19 după eșecul Ibrutinib. J Clin Oncol. 2017; 35(26):3010-3020. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519Google Scholar

https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519GoogleBarrio S, Shanafelt TD, Ojha J. Caracterizarea genomică a cazurilor de MBL cu număr mare de cazuri indică faptul că detectarea timpurie a mutațiilor driverului și expansiunea subclonală sunt predictori ai rezultatelor clinice adverse. Leucemie. 2017; 31(1):170-176. Google Scholar

47. Popp HD, Flach J, Brendel S. Acumularea daunelor ADN și alterarea răspunsului la daunele ADN în limfocitoza monoclonală cu celule B și leucemia limfocitară cronică. Leuk Lymphoma. 2018;1-10. Google Scholar

.