Studii de legătură
Până în prezent, cinci loci au fost raportate ca fiind legate de RLS. Primul locus genetic pentru RLS a fost cartografiat pe cromozomul 12q de Desautels și colaboratorii38 într-o mare familie franco-canadiană. Cu toate acestea, rezultatele au fost surprinzătoare, deoarece legătura semnificativă a fost obținută prin utilizarea unor parametri neobișnuiți, adică un model recesiv și o frecvență foarte comună a alelei bolii (25%), în timp ce inspectarea pedigree-ului sugerează o segregare de tip autosomal dominant. Alte grupuri nu au reușit să reproducă rezultatele.39,40 Cu toate acestea, am găsit dovezi suplimentare care să susțină legătura cu acest locus în alte familii canadiene franceze cu RLS.84 Cel mai recent, acest locus a fost confirmat într-o cohortă mare de eșantioane islandeze raportate de Hicks și asociații.86 Analiza lor de legătură la nivelul întregului genom a 1100 de markeri microsateliți la 382 de persoane afectate care îndeplinesc cele patru criterii de diagnostic din 126 de familii a dat un scor LOD de 2,4 prin utilizarea unei metode neparametrice doar pentru persoanele afectate. Reanaliza simultană a acelorași date genotipice cu fenotipul PLMS (indice dihotomic al mișcărilor periodice ale picioarelor >10) a generat un scor LOD de 3,9 (p = 1,02 × 10-5, likelihood ratio z-score = 4,25). Deși rezultatele nu sunt semnificative la nivelul întregului genom după corecția pentru teste multiple, acestea sunt de susținere pentru locusul RLS1 de pe cromozomul 12q. Un alt studiu realizat de grupul german sugerează că o alelă cu penetranță scăzută a fost supratransmisă în 12 familii bavareze de RLS cu 70 de pacienți cu un diagnostic confirmat de RLS.87 Prin urmare, locusul RLS de pe cromozomul 12q este singurul locus legat în prezent replicat în eșantioane suplimentare și în diferite populații și, astfel, rămâne principala regiune candidată pentru RLS. Cu toate acestea, eterogenitatea alelică potențială, penetranța scăzută a bolii și rata mare de fenocopie au făcut ca studiile de urmărire să fie dificile.
Au fost raportate două loci candidați suplimentari pentru RLS: unul pe cromozomul 14q (RLS2) într-o familie italiană40 și celălalt pe cromozomul 9p (RLS3) în două familii americane.31 Locusul 14q (RLS2) a fost confirmat cu o legătură sugestivă într-o familie franco-canadiană.88 Legătura cu locusul RLS3 a fost, de asemenea, susținută de TDT într-o familie bavareză.89 În plus, am identificat un al patrulea locus pentru RLS pe cromozomul 20p13 (RLS4) într-o altă familie numeroasă franco-canadiană cu un scor LOD multipunct de 3,87 în cadrul unui model dominant.90 Pichler și colaboratorii91 au raportat cel de-al cincilea locus pentru RLS pe cromozomul 2q într-un izolat al populației din Tirolul de Sud. Tabelul 8-1 oferă un rezumat al acestor cinci loci.
Locul cromozomilor 12q, 14q și 20p a fost identificat cu ajutorul unor familii unice, în timp ce al treilea și al cincilea loci de pe 9p și 2q au fost descoperiți printr-o scanare genomică a unor pedigree-uri multiple multiplexate. În general, nivelul de semnificație la nivelul întregului genom și rata de finalizare a scanărilor genomului nu au fost raportate. Studiul realizat de grupul Baylor este a doua cea mai mare scanare genomică efectuată până în prezent pe familii cu RLS. Cu toate acestea, analizele neparametrice la nivel de genom nu au detectat nicio regiune cu semnificație la nivel de genom. Urmărirea a cinci regiuni cu o legătură nonparametrică (NPL) mai mare de 2,0 a dus la identificarea a două familii (cu opt și, respectiv, șase persoane afectate) cu legătură compatibilă cu regiunea cromozomului 9p. Cu toate acestea, aceste două familii legate au segregat două haplotipuri diferite, ceea ce indică o eterogenitate genetică alelică. În mod mai convingător, 16 indivizi afectați din trei familii diferite au arătat partajarea haplotipului în studiul tirolez pentru RLS5 pe cromozomul 2q.91 Niciunul dintre rezultatele de legătură raportate până în prezent nu poate explica prevalența ridicată a RLS; dimpotrivă, toate indică, dacă rezultatele legăturii se confirmă, o eterogenitate genetică și alelică complexă.84
În viziunea geneticii umane clasice, bolile sunt împărțite în tulburări mendeliene și trăsături complexe. Deși primele sunt atribuite mutațiilor unei singure gene cu un mod simplu de moștenire, se crede că cele din urmă sunt rezultatul unor factori de mediu, precum și a mai multor gene, fiecare dintre acestea jucând un rol mic și interactiv în susceptibilitatea la boală în populația generală. Din punct de vedere clinic, se poate observa un continuum de manifestări fenotipice. La un capăt al spectrului se află tulburările cauzate de mutații dăunătoare complet penetrante; la capătul opus se află bolile cauzate de factori pur de mediu. Între aceste două extreme se află tulburările incomplet penetrante și cele poligenice, creând o tranziție lină de la bolile strict genetice la cele multifactoriale. Heterogenitatea este numitorul comun al unor trăsături complexe și poate fi considerată cel mai important obstacol care trebuie depășit în studiile menite să găsească genele predispozante. Identificarea biomarkerilor sau a caracteristicilor clinice specifice ar permite stratificarea cazurilor în grupuri mai omogene și, prin urmare, ar facilita disecarea eterogenității complexe. În acest context, examinarea atentă a familiilor de RLS legate de cei patru loci RLS raportate nu a evidențiat nicio caracteristică clinică specifică sau măsurători care ar permite stratificarea eșantioanelor, cu excepția măsurătorilor ridicate ale PLMS în familia italiană de RLS legată de cromozomul 14q31,38,40 și a familiilor franco-canadiene legate de cromozomul 12.84 AO precoce a fost implicată în formele genetice de RLS,28,49,55 dar acest parametru clinic nu a fost încă raportat pentru a fi integrat în mod oficial în analizele de legătură.
.