V posledních letech přinesla řada preklinických a klinických studií důležité poznatky o úloze virů v patogenezi a exacerbacích astmatu a o zprostředkujících faktorech, které se na těchto procesech podílejí. V článku publikovaném v květnu 2020 v časopise Journal of Allergy and Clinical Immunology provedl výbor Microbes in Allergy Americké akademie pro alergie, astma &imunologii přehled významných poznatků v této oblasti.1
Polymorfismy a geny vrozené imunity
Vědci napříč mnoha kohortami identifikovali polymorfismy v antivirových a vrozených imunitních genech, včetně STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 a EIF2AK2, a tyto polymorfismy jsou spojeny s náchylností k respiračním virům a jejich závažností, exacerbacemi astmatu vyvolanými viry a fenotypy astmatu nebo sípání vyvolaného viry.2 Kromě toho byly různé geny včetně ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 a IL1RL1 spojeny se závažností onemocnění i rizikem astmatu.1
Rhinoviry
Pokračování textu
Bylo zjištěno, že virulence rinovirů se liší podle druhu, přičemž 1 studie prokázala větší pravděpodobnost středně těžkých až těžkých onemocnění u rinoviru A (poměr šancí , 8.2; 95% CI, 2,7-25,0] a rhinovirem C (OR, 7,6; 95% CI, 2,6-23,0) ve srovnání s rhinovirem B ve vzorcích nosní dutiny odebraných 209 kojencům.3 Zjištění dále ukázala, že větší počet onemocnění sípáním byl způsoben rhinovirem A (n=27) a C (n=14) ve srovnání s rhinovirem B (n=0).
Rodentní studie zjistily, že infekce rhinovirem „vede k expresi epiteliálních cytokinů IL-25, IL-33 a thymického stromálního lymfopoetinu, jakož i ke zvýšení počtu buněk ILC2 jako důležitého zdroje IL-13 v dýchacích cestách,“ jak vysvětluje nový přehled.1 Je známo, že tyto dráhy se podílejí také na reakci na rhinovirus a na souvisejících exacerbacích astmatu u lidí. Myši léčené anti-IL-25 vykazovaly útlum expanze ILC2, slizniční metaplazie a reaktivity dýchacích cest.4
Respirační syncytiální virus
Ve výzkumu publikovaném v roce 2017 vedlo použití palivizumabu k prevenci závažných onemocnění způsobených respiračním syncytiálním virem (RSV) u vysoce rizikových kojenců ke snížení počtu lékařem diagnostikovaných opakovaných pískotů během prvních 6 let života (15,3 % vs 31,6 % v léčené vs neléčené skupině ).5 Tato strategie však neměla vliv na riziko rozvoje astmatu. „V konečném důsledku se zdá, že RSV má největší vliv na riziko astmatu v kritickém období vývoje plic u dětí narozených na podzim (na severní polokouli), které jsou ve věku přibližně 4 měsíců na vrcholu zimní RSV sezóny,“ uvádí se v dokumentu AAAAI.1
Úloha specifických bakterií
Řada zjištění naznačuje souvislost mezi přítomností specifických bakterií a závažností onemocnění, včetně výsledků několika studií kojenců, které naznačují, že přítomnost Streptococcus, Moraxella nebo Haemophilus v horních dýchacích cestách během infekcí horních cest dýchacích byla spojena s větší pravděpodobností příznaků dolních cest dýchacích. RSV bronchiolitida byla spojena se zvýšeným výskytem Streptococcus a Haemophilus, zatímco rhinovirus-bronchiolitida byla spojena se zvýšeným výskytem Moraxella a Haemophilus.
Zjištění poukazují na souvislost mezi přítomností bakterií a zánětem dýchacích cest. Vědci například zaznamenali souvislost mezi kolonizací dýchacích cest kojenců Haemophilus influenzae před virovou infekcí a zvýšenou expresí lokálních inflamatorních cytokinů. Na myších modelech bylo intranazální podávání Lactobacillus rhamnosus spojeno se zlepšením imunitní odpovědi, což může naznačovat, že některé bakterie by mohly mít ochranné a profylaktické účinky proti virové infekci.6
Střevní mikrobiom
Hromadící se důkazy naznačují, že střevní mikrobiom ovlivňuje protivirovou imunitní obranu a rozvoj astmatu, včetně dřívější studie, která prokázala, že intaktní komenzální mikrobiota byla nezbytná pro správnou aktivaci inflammasomů v reakci na infekci virem respirační chřipky.7
Studie objasnily, že „jedinečné složky virového genomu přispívají k respiračním onemocněním a znalost těchto faktorů může také pomoci při vývoji vakcín a terapeutických strategií zaměřených na proteiny zodpovědné za specifika onemocnění.“1
Potenciál předsezónní léčby
Ve studii PROSE (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) u dětí s atopickým astmatem snížila předsezónní léčba omalizumabem počet podzimních exacerbací ve srovnání s placebem a inhalačním posilovačem kortikosteroidy.8 Omalizumab také zlepšil reakce interferonu-α na rhinovirus a větší zvýšení interferonu-α bylo spojeno s menším počtem exacerbací (OR, 0,14; 95% CI, 0,01-0,88).
Suplementace vitaminu D
V metaanalýze 2 klinických studií vedla suplementace vitaminu D (2400 nebo 4000 IU denně) během těhotenství k 25% snížení výskytu astmatu a/nebo rizika opakovaných sípavých záchvatů u kojenců během prvních 3 let života, zejména u žen s adekvátní hladinou vitaminu D v séru na počátku těhotenství.9 „Předpokládá se, že příznivé účinky vitaminu D mohou souviset se zlepšením růstu a vývoje plic in utero a podporou antimikrobiálních účinků, čímž se snižuje počet respiračních infekcí v raném věku a/nebo se poskytují účinky imunitní modulace,“ napsali autoři zprávy AAAI.1
Autoři předpokládají, že výzkum v příštích 5 letech dále objasní roli respirační a střevní mikrobioty ve vývoji virově indukovaného astmatu. Zdůrazňují také význam primární prevence, která je hlavním cílem pro minimalizaci vlivu virových infekcí na sípání a astma.
Pro další diskusi týkající se vlivu virů na astma jsme se spojili s Jamesem E. Gernem MD, profesorem pediatrie a medicíny; vedoucím oddělení alergologie, imunologie a revmatologie; a zástupcem vedoucího výzkumu na katedře pediatrie na University of Wisconsin School of Medicine and Public Health v Madisonu. Dr. Gern je spoluautorem přehledu z roku 2017 o úloze virových infekcí při rozvoji a exacerbaci astmatu u dětí.10
Co je dosud známo o vlivu respiračních virů na astma a co bylo dosud zaznamenáno zejména u viru COVID-19?
Dr: Viry jsou spojovány s astmatem ve všech věkových skupinách. U kojenců, u kterých respirační viry způsobují sípání, je velmi pravděpodobné, že se u nich astma rozvine. RSV mohou být spojeny s nealergickým astmatem, zatímco u dětí s alergií, které sípají při rhinovirech, je velmi vysoké riziko rozvoje astmatu.
U dětí a dospělých s prokázaným astmatem jsou respirační viry častou příčinou akutních exacerbací astmatu. Nemoci COVID-19 mohou také způsobit sípavé onemocnění, ale častěji vyvolávají příznaky podobné nachlazení nebo chřipce.
Jaké jsou některé problémy při léčbě respiračních virů u pacientů s astmatem a jak by se měly řešit v klinické praxi?
Dr: Pacienti s astmatem, kteří se nakazí respiračním virem, jsou ohroženi akutním sípáním, které může někdy přejít v akutní exacerbaci. V současné době neexistuje žádná antivirová léčba, která by zabránila probíhající exacerbaci astmatu vyvolané virem nebo ji léčila. Místo toho se prevence zaměřuje na minimalizaci základního zánětu dýchacích cest pomocí léčby, jako jsou inhalační kortikosteroidy a – v případě těžšího astmatu – léčba biologiky.
Co si myslíte o nové zprávě pracovní skupiny AAAAI na toto téma?
Dr: Tento dokument je pěkným shrnutím toho, kteří jedinci jsou ohroženi sípáním a exacerbacemi vyvolanými viry, současných strategií léčby a prevence a probíhajícího výzkumu mechanismů a nových přístupů k léčbě.
Na co by se měl zaměřit budoucí výzkum týkající se vlivu virů na astma?
Dr Gern: Antivirotika s účinností proti rhinovirům by byla vítanou možností léčby a mohla by také pomoci předcházet astmatu u kojenců se sklonem k opakovanému sípání. Mikrobiom dýchacích cest je důležitým kofaktorem pro viry vyvolané sípání a více informací v této oblasti by mohlo vést k léčbě. Vzhledem k tomu, že alergický zánět zvyšuje riziko viry indukovaných sípavých onemocnění, dává léčba základního zánětu u astmatu velký smysl. A konečně, lepší pochopení mechanismů přirozené rezistence vůči respiračním virům pravděpodobně přinese nové cíle pro léčbu.
1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how viruses impact asthma: a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Genetic associations with viral respiratory diseases and asthma control in children. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Neonatal rhinovirus induces mucous metaplasia and airways hyperresponsiveness through IL-25 and type 2 innate lymphoid cells. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Profylaxe palivizumabem u předčasně narozených dětí a následné opakované sípání. Šestiletá sledovací studie. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasally administered Lactobacillus rhamnosus strains differentially modulate respiratory antiviral immune responses and induce protection against respiratory syncytial virus infection. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza virus A infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Prenatální suplementace vitaminem D snižuje riziko astmatu/recidivující pískoty v raném dětství: A combined analysis of two randomized controlled trials (Kombinovaná analýza dvou randomizovaných kontrolovaných studií). PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. Úloha virových infekcí při rozvoji a exacerbaci astmatu u dětí. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.