Řízení hypertenze u pacientů s diabetem

Vliv různých tříd antihypertenziv na složky metabolického syndromu

Tiazidová diuretika

Několik studií naznačuje souvislost mezi užíváním thiazidů a rozvojem intolerance glukózy a diabetu. Ve studii ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) byl ve skupině randomizované na chlorthalidon vyšší podíl pacientů, u kterých se vyvinul diabetes, než u pacientů randomizovaných na amlodipin nebo lisinopril . Ve studii Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) nebyl při srovnání chlorthalidonu s placebem po 3 letech zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt diabetu, ale v pozdějším 14,3letém sledování se diabetes vyvinul u 13 % pacientů, kterým byl podáván chlorthalidon, oproti 8,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo ( P < 0,0001) . Ve velké studii hypertenzních mužů a žen bylo po úpravě na BMI u těch, kteří užívali, ve srovnání s těmi, kteří thiazidová diuretika neužívali, zvýšené riziko vzniku diabetu . Studovali jsme 2624 pacientů, kterým byla zahájena léčba thiazidovými diuretiky . Zvyšující se hodnoty glykémie nalačno (FBG) byly spojeny se zvyšujícím se výchozím BMI a byla zjištěna pozitivní souvislost mezi novou diagnózou diabetu po zahájení užívání thiazidů a zvyšujícím se BMI, který se pohyboval od 2,7 % v prvním kvartilu BMI do 6,5 % v nejtěžším kvartilu. Studie rovněž zjistily souvislost mezi glykemií a dávkou thiazidu . Přehled devíti studií používajících relativně nízkou dávku (12,5 mg) hydrochlorothiazidu jako monoterapii zjistil, že zvýšení hladin glukózy nebylo ani klinicky, ani statisticky odlišné od výchozích hodnot . Zajímavé je, že ve většině těchto studií byl zjištěn malý vztah mezi účinky na krevní tlak a dávkou diuretika. Byla popsána souvislost mezi hypokalémií a intolerancí glukózy, a to i u euglykemických subjektů . U pacientů užívajících thiazidy byla hypokalémie spojena s vyšším FBG, který se zlepšil po náhradě draslíku .

Tiazidová diuretika mohou zhoršovat metabolismus glukózy snížením periferní citlivosti na inzulin, což vede ke zvýšení sekrece inzulinu . Naše výsledky naznačují, že pravděpodobnost vzniku nového diabetu po nasazení thiazidů souvisí se zvyšujícím se BMI . Tuto souvislost podporuje i naše předchozí práce (DS). U 139 pacientů randomizovaných k podávání 50 mg hydrochlorothiazidu po dobu 2 měsíců došlo k nárůstu změny oproti výchozí hladině inzulinu v séru v důsledku zvyšujícího se indexu tělesné hmotnosti .

Diuretika mohou také ovlivňovat metabolismus lipidů. Obecně se uvádí, že vysoké dávky diuretik zvyšují celkový cholesterol v séru přibližně o 4 % a LDL-cholesterol v séru o 10 % . Ve studii ALLHAT měla skupina randomizovaná k chlorthalidonu ve 2 letech vyšší hladinu celkového cholesterolu asi o 3 mg/dl (~1,5 %) než skupina randomizovaná k amlodipinu nebo lisinoprilu (P<,001 pro obě skupiny); tento rozdíl se zmenšil ve 4 letech u amlodipinu, nikoli však u lisinoprilu . Ve studii SHEP došlo k malému, ale významnému zvýšení celkového cholesterolu (P<,01) a snížení HDL-cholesterolu (P<,01) při srovnání chlortalidonu s placebem po 3 letech. V jiné studii došlo k 10% zvýšení (P<,05) triglyceridů nalačno oproti výchozí hodnotě po 16 týdnech léčby hydrochlorothiazidem ve srovnání s osobami léčenými valsartanem . V průřezové studii z Brazílie měli pacienti s hypertenzí léčení diuretiky v monoterapii aterogennější lipidový profil (zvýšený celkový a LDL-cholesterol a apolipoprotein B) než pacienti s kombinovanou medikací na bázi diuretik, což naznačuje, že nediuretická léčba měla zmírňující účinek na lipidový profil . Mechanismus dyslipidemie vyvolané diuretiky může souviset se zvýšenou jaterní produkcí, částečně zprostředkovanou snížením citlivosti na inzulin .

Vliv zjištění ALLHAT na klinická doporučení je sporný . Na jedné straně jsou metabolické abnormality spojené s chlortalidonem uvedené výše. Na druhé straně je skutečnost, že pacienti randomizovaní k chlorthalidonu měli prakticky identické klinické výsledky ve srovnání s lisinoprilem a amlodipinem, pokud jde o primární výsledek: výskyt ischemické choroby srdeční a nefatálního infarktu myokardu. Pokud jde o sekundární výsledky, byl chlortalidon lepší než amlodipin v prevenci srdečního selhání a ve srovnání s lisinoprilem byl chlortalidon lepší jako prostředek ke snížení krevního tlaku a prevenci cévní mozkové příhody, stejně jako k prevenci kombinovaného kardiovaskulárního onemocnění a možná i srdečního selhání. V současné době se domníváme, že thiazidová diuretika (zejména chlortalidon) jsou alternativními léky první volby u nediabetických pacientů s metabolickým syndromem, ale u pacientů se zvýšeným BMI by měla být používána opatrně. V případech, kdy se pacienti po zahájení léčby thiazidy stanou diabetiky, doporučujeme spíše použít alternativní třídu antihypertenziv než léčit metabolické důsledky thiazidů léky pro diabetiky. U diabetiků lze také použít thiazidová diuretika. Nicméně v případech, kdy zahájení podávání těchto látek vede ke zhoršení kontroly glykémie, bychom opět doporučili použití alternativních látek.

β-blokátory

Místo β-blokátorů v léčbě hypertenze je kontroverzní. Částečně to vychází ze zjištění, že tyto látky jsou méně účinné při snižování výskytu cévní mozkové příhody , infarktu myokardu a úmrtí než jiná antihypertenziva. Tato zjištění jsou komplikována různorodostí β-blokátorů, které mají různé farmakologické vlastnosti. Mechanismy účinku a patofyziologické účinky se mezi neselektivními, selektivními a vazodilatačními β-blokátory značně liší. K této různorodosti se přidávají účinky látek, jako je karvedilol, které mají jak neselektivní β-blokátory, tak α1-blokátory.

V několika studiích neselektivních nebo β1-selektivních β-blokátorů bylo u pacientů s hypertenzí zjištěno významné snížení citlivosti na inzulin. Toto snížení citlivosti na inzulín může mít škodlivý vliv na kontrolu glykémie u pacientů s hypertenzí nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. U pacientů s metabolickým syndromem může být snížení citlivosti na inzulin zpočátku kompenzováno zvýšením sekrece inzulinu β-buňkami pankreatu. Po určité době však β-buňky již nejsou schopny držet krok se zvyšujícími se nároky na inzulín a může dojít ke zvýšení hladiny glukózy v krvi a potenciálně i ke vzniku zjevného diabetu.

Ve studii Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) měli hypertonici léčení β-blokátory o 28 % vyšší riziko vzniku diabetu 2. typu ve srovnání s pacienty neužívajícími žádné léky . Ve studii INVEST měli hypertonici randomizovaní k léčbě verapamilem o 15 % nižší výskyt nově vzniklého diabetu než osoby ve skupině s atenololem . Jiné studie zjistily podobné výsledky při srovnání β-blokátorů s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory angiotenzinových receptorů (ARB) .

Několik účinků β-blokátorů může ovlivňovat citlivost na inzulin a kontrolu glykémie. β-blokátory blokují pankreatické β2 receptory, což vede k inhibici sekrece inzulínu, která má za následek zhoršení metabolismu glukózy vedoucí k hyperglykémii . Tento účinek je výraznější u neselektivních β-blokátorů, ale lze jej pozorovat i u vyšších dávek selektivních β-blokátorů . β-blokátory jsou spojovány s přírůstkem hmotnosti vedoucím k metabolickému syndromu v důsledku samotného přírůstku hmotnosti i prostřednictvím obezitou zprostředkovaného zhoršení citlivosti na inzulin . Inzulin podporuje vazodilataci, což vede ke zvýšení průtoku krve v kosterních svalech . Při léčbě neselektivními β-blokátory způsobuje neovlivněná aktivita α1 vazokonstrikci vedoucí ke snížení průtoku krve svaly . To může mít za následek snížení inzulinem stimulovaného vychytávání glukózy a inzulinovou rezistenci. U stavů inzulínové rezistence, jako je diabetes 2. typu a obezita, dochází k poruše endotelem zprostředkované vazodilatace závislé na inzulínu, což může rovněž vést k inzulínové rezistenci . U metabolického syndromu může interakce obezity a hyperglykémie s β-blokátory vést k závažnější vazokonstrikci skeletu, což vede ke zhoršení inzulinové rezistence.

Zdá se, že nové β-blokátory, které způsobují vazodilataci, nemají výše popsané škodlivé účinky na citlivost na inzulin a metabolismus glukózy. Bylo zjištěno, že karvedilol, jak je uvedeno výše, neselektivní β-blokátor s vlastnostmi blokátoru α1, zlepšuje citlivost na inzulin. U 72 pacientů s hypertenzí bez diabetu vedl karvedilol ve srovnání s metoprololem ke 14% zvýšení citlivosti na inzulin, zatímco metoprolol vedl ke snížení . Studie srovnávající karvedilol s atenololem měla podobné výsledky . Ve dvou studiích srovnávajících karvedilol s metoprololem se Glykemické účinky u diabetes mellitus: Ve studiích GEMINI (Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) a COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) došlo ve skupině s karvedilolem ke snížení inzulinové rezistence i HbA1c, zatímco ve skupině s metoprololem došlo ke zvýšení HbA1c a k žádné změně inzulinové rezistence oproti výchozí hodnotě (GEMINI) , a ke zlepšení míry přežití a kardiovaskulárních hospitalizací (COMET). Ve studii GEMINI byl sice krevní tlak v obou skupinách podobný, ale progrese mikroalbuminurie byla méně častá u karvedilolu než u metoprololu. To může odrážet antioxidační účinek specifický pro karvedilol . Výsledky studie GEMINI rovněž naznačují, že užívání vazodilatačních β-blokátorů nemusí vést ke zvýšení hmotnosti . Kromě karvedilolu jsou v USA k dispozici vazodilatační β-blokátory labetalol a nebivolol.

Vliv β-blokátorů na metabolismus lipidů je mírný, ale liší se také podle typu β-blokátoru. Neselektivní β-blokátory zvyšují sérové triglyceridy a mají tendenci snižovat HDL-cholesterol, zatímco kardioselektivní β1-blokátory a β-blokátory bez vlastní sympatomimetické aktivity mají kvalitativně podobné, ale méně výrazné účinky. Tyto účinky mohou být alespoň částečně zprostředkovány zvýšením hmotnosti. Ve studii Losartan Intervention for Endpoint reduction (LIFE) se HDL- cholesterol snížil více a zůstal nižší během prvních 2 let studie u osob léčených β1-selektivním blokátorem atenololem ve srovnání s osobami randomizovanými na losartan . Ve studii srovnávající atenolol s metoprololem léčba zvýšila sérové triglyceridy o 21 %, resp. 29 % ve srovnání s placebem a snížila HDL-cholesterol přibližně o 7 % . V nedávné studii srovnávající účinky karvedilolu a metoprololu na sérové lipidy u diabetických hypertoniků oba léky snížily HDL-cholesterol a zvýšily triglyceridy . Při srovnání obou léků nebyl zjištěn rozdíl v hladinách HDL-cholesterolu, ale karvedilol vedl ke statisticky významnému snížení hladin celkového cholesterolu, triglyceridů a non-HDL cholesterolu.

Na základě výše uvedeného se zdá logické u pacientů s metabolickým syndromem, kteří vyžadují β-blokátor, léčit je některým z novějších vazodilatačních přípravků, které mají neutrální nebo příznivé metabolické účinky. Jak již bylo řečeno, v současné době existuje jen málo studií, které by přímo porovnávaly různé typy β-blokátorů na tvrdé klinické výsledky, zejména na celkovou mortalitu. K této nejistotě přispívá i skutečnost, že novější β-blokátory jsou mnohem dražší než starší látky, jako jsou atenolol a metoprolol.

Inhibitory ACE a blokátory angiotenzinových receptorů

Před více než 20 lety bylo prokázáno, že inhibitor ACE kaptopril prospívá metabolismu glukózy a inzulínové rezistenci, zejména ve srovnání s thiazidy . Inhibitory ACE a ARB mohou mít příznivý vliv na kontrolu glykémie prostřednictvím různých mechanismů souvisejících s inhibicí angiotenzinu II. Angiotenzin II aktivuje sympatický nervový systém, což vede ke zhoršení sekrece inzulínu a periferního vychytávání glukózy . Angiotenzin II také zhoršuje průtok krve slinivkou břišní a zvyšuje inzulinovou rezistenci, zatímco inhibitory ACE přímo zlepšují citlivost na inzulin především v kosterním svalstvu .

Velikost příznivého účinku inhibitorů ACE na metabolismus glukózy dokazují klinické studie, například studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), která prokázala snížení výskytu nově vzniklého diabetes mellitus u pacientů užívajících inhibitor ACE ramipril . Angiotenzin II má v metabolismu glukózy ústřední roli, která kromě jeho vlivu na sympatický nervový systém a uvolňování aldosteronu zahrnuje aktivaci inzulinem stimulovaných mitogenních drah, které podporují proliferaci hladkého svalstva cév (MAPK), ale potlačení drah zapojených do transportu glukózy (PI-3K) . Syntáza oxidu dusnatého může hrát klíčovou roli při zprostředkování účinků angiotenzinu , stejně jako oxidační stres . Na zvířecím modelu aterosklerózy (Watanabe Heritable Hyperlipidemic Rabbit) vedla kombinace antagonisty aldosteronu eplerenonu s inhibitorem ACE enalaprilem k aditivním ochranným účinkům na endoteliální funkci a aterosklerotické změny . U pacientů s dokumentovanou aterosklerózou ramipril snižoval vysoce citlivý C-reaktivní protein . Tento „crossstalk“ mezi cévním růstem a metabolickými drahami může vysvětlovat mnoho defektů metabolického syndromu . U pacientů se srdeční alogenní vaskulopatií se zdá, že inhibitory ACE jsou spojeny s redukcí plaku .

Ačkoli mnohé z výše uvedených studií řadí inhibitory ACE a ARB do jedné skupiny, protože mají obecně podobné mechanismy účinku, existují rozdíly jak mezi inhibitory ACE, tak mezi inhibitory ACE a ARB. Inhibitory ACE enalapril a perindopril byly porovnávány u normotenzních pacientů s ischemickou chorobou srdeční; ani jeden z nich nesnižoval krevní tlak, ale perindopril byl lepší z hlediska antioxidační, antitrombotické a profibrinolytické aktivity . U pacientů s mírnou hypertenzí zofenopril (inhibitor ACE obsahující sulfhydryl) snižoval LDL-cholesterol, oxidovaný LDL, peroxid a zvyšoval průtokem zprostředkovanou dilataci (marker endoteliální funkce) ve srovnání s ramiprilem (inhibitor ACE obsahující karboxylové látky) a atenololem. Krevní tlak byl ve všech třech skupinách srovnatelný .

ARB zřejmě na tyto dráhy nepůsobí. Kromě toho mohou existovat rozdíly mezi jednotlivými ARB. Zdá se například, že telmisartan aktivuje inzulín-senzitivní dráhy PPAR-γ , což je přínosné v preklinických a klinických studiích . Studie u nediabetických pacientů s hypertenzí prokázaly zlepšení citlivosti na inzulín, měřené technikou hodnocení modelu homeostázy (HOMA), při použití samotného telmisartanu; tento účinek byl otupen, když byl lék použit v kombinaci s dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů nisoldipinem. Tento přínos se projevil beze změn sérových hodnot cytokinu adiponektinu, který pochází z tukové tkáně. Podobné výsledky týkající se citlivosti na inzulín, rovněž hodnocené pomocí HOMA, byly zaznamenány ve studii s hypertenzními pacienty s diabetem 2. typu . Jiní badatelé zjistili, že telmisartan je spojen se snížením vaskulárního zánětu, snížením viscerálního tuku a zvýšením adiponektinu , zatímco jiní uvedli, že telmisartan ve srovnání s kandesartanem snížil hladinu glukózy v plazmě nalačno a tělesnou hmotnost a zvýšil adiponektin . Diastolický krevní tlak byl srovnatelně snížen u obou léčených skupin ve srovnání s kontrolní skupinou . Losartan, další ARB, má urikosurický účinek, který může být přínosem pro kardiovaskulární riziko .

Nedávný vývoj v tomto léčebném přístupu zahrnuje inhibitory reninu, které zlepšují krevní tlak, ale nebyly studovány z hlediska jejich metabolických účinků , ačkoli nedávné údaje naznačují zlepšení (snížení) progrese aterosklerózy u aliskerinu .

Blokátory kalciových kanálů

Blokátory kalciových kanálů (CCB) mohou zhoršovat uvolňování inzulínu, ale tento účinek na metabolismus glukózy se zdá být vyvážen jejich působením na zvýšení periferního příjmu glukózy . Bylo prokázáno, že CCB nemají žádný významný nepříznivý metabolický účinek , nebo mají mírný negativní účinek . Některé krátkodobé studie dokonce naznačují mírný pozitivní účinek na metabolismus glukózy a inzulínu . V jedné studii bylo zjištěno, že dlouhodobě působící CCB nemají žádný významný metabolický účinek , zatímco časná studie srovnávající krátkodobě působící nifedipin s atenololem ukázala zlepšení postprandiální glukózy (což naznačuje zlepšení účinku inzulinu, protože souběžné koncentrace inzulinu nebyly ovlivněny) a hodnot triglyceridů a také zvýšení hodnot HDL u prvního z uvedených přípravků .

Dihydropyridinové CCB (tj, nifedipin) nemají na rozdíl od benzothiazepinu diltiazemu a fenylalkylaminu verapamilu žádný antiproteinurický účinek a nezpomalují progresi diabetické nefropatie . To může mít zvláštní význam u těchto vysoce rizikových pacientů. Ve studii provedené na 12 550 nediabetických hypertonicích bylo u osob užívajících β-blokátory, ale nikoli u osob užívajících thiazidy, inhibitory ACE nebo blokátory kalciových kanálů, zvýšené riziko vzniku diabetu . Ve studii 16176 pacientů s koronární hypertenzí měla léčba založená na CCB (verapamil SR) menší pravděpodobnost vzniku nově diagnostikovaného diabetu než léčba založená na β-blokátorech (atenolol) . V této studii přidání inhibitoru ACE trandolaprilu k verapamilu SR snížilo riziko vzniku diabetes mellitus a přidání hydrochlorothiazidu k atenololu riziko zvýšilo. U pacientů s hypertenzí a chronickým onemocněním ledvin (stadium nebylo definováno, ale výchozí kreatinin ~ 1,6) léčených telmisartanem nebo amlodipinem došlo ke snížení kreatininu, proteinurie, IL-6, MMP-9 a celkového cholesterolu, zatímco 24hodinová clearance kreatininu v moči se zlepšila u telmisartanu, ale ne u amlodipinu, a to i přes srovnatelné snížení krevního tlaku . V jiné studii byla léčba ARB valsartanem spojena s větším snížením nově vzniklého diabetu ve srovnání s amlodipinem .

CCB mají zřejmě systémové protizánětlivé účinky, které mohou být aditivní s ostatními antihypertenzivy ; může také dojít ke zlepšení (snížení) hladiny oxidovaného LDL-cholesterolu .

Antagonistéα

Prazosin podle údajů o glykémii a inzulínu nalačno a po jídle zlepšuje citlivost na inzulín u pacientů s esenciální hypertenzí . Pollare, et al. podobně uvedli, že prazosin přímo zlepšil citlivost na inzulin . Bylo rovněž zjištěno, že prazosin zlepšuje kinetiku HDL . Zdá se, že terazosin nemá žádný vliv na glukózovou toleranci nebo citlivost na inzulin , ačkoli u mužů s benigní hypertrofií prostaty léčených terazosinem došlo ke zlepšení hodnot lipidů . Pro tamsulosin nejsou k dispozici žádné údaje.

Doxazosin zlepšil metabolismus glukózy a lipidů u diabetiků a u pacientů s poruchou glukózové tolerance . Bylo také hlášeno zlepšení inzulínové rezistence a zvýšení velikosti LDL částic . Bylo také popsáno, že doxazosin působí synergicky s akarbózou u pacientů s poruchou glukózové tolerance . Když byl doxazosin přidán ke stávající léčbě u pacientů s nedostatečně léčenou hypertenzí a poruchou metabolismu glukózy, došlo ke zlepšení kontroly krevního tlaku ve více než 1/3 případů při současném zlepšení parametrů glukózy a lipidů a snížení rizika aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění . K podobnému metabolickému přínosu došlo při srovnání doxazosinu s bendrofluazidem u pacientů s hypertenzí , a při srovnání doxazosinu s atenololem . Doxazosin také snížil sérové koncentrace oxidovaného LDL-cholesterolu (aterogennější lipidové frakce) u hypertoniků . Urapidil nemá žádný významný vliv na metabolismus glukózy, ale příznivě ovlivňuje další marker kardiovaskulárního rizika, fibrinogen .

Centrálně působící α-agonisté

Klonidin, který působí vazbou na centrální α-2-adrenergní a imidazolinové receptory, se zdá být metabolicky neutrální z hlediska účinků na glukózu a inzulin ; nověji vyvinutí imidazolinoví agonisté nebyli z tohoto hlediska příliš studováni . Nedávno však bylo zjištěno, že rilmenidin má podobné účinky na krevní tlak, lipidy a glukózu jako lisinopril u žen s hypertenzí a metabolickým syndromem .

Metabolické účinky antihypertenziv jsou shrnuty v tabulce.

Současná léčebná doporučení pro kontrolu krevního tlaku u pacientů s diabetem vycházejí z těchto úvah o vyvážení metabolických, tlakových, renálních, neurologických (závratě) a elektrolytových účinků. Počáteční léčba by měla zahrnovat blokátory RAS (buď inhibitory ACE, nebo ARB), následované blokátorem kalciového kanálu nebo thiazidům podobným diuretikem jako 2. linií. Současné údaje naznačují, že škodlivé metabolické účinky, které z toho mohou vyplývat, nepřevažují nad přínosem snížení krevního tlaku , i když nedávná studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) poukázala na to, že kombinace inhibitoru ACE benazeprilu s amlodipinem ve srovnání s benazeprilem s hydrochlorothiazidem vedla k přínosu ve smyslu snížení kardiovaskulárních příhod, jako jsou akutní klinické příhody a revaskularizace; krevní tlak byl u obou skupin srovnatelný.

Změny životního stylu (snížení hmotnosti, cvičení, snížení příjmu alkoholu, zanechání kouření,) by neměly být opomíjeny. Kontrola glykémie, ačkoli je koncepčně chvályhodná, může být problematická (viz jinde). Mělo by se pokračovat v monitorování draslíku a možná bude třeba omezit potraviny obsahující draslík a užívání nesteroidních antiflogistik . Kombinované přípravky, pokud jsou k dispozici, by mohly zlepšit adherenci . α-blokátory, ačkoli jsou silné z hlediska krevního tlaku a účinků na prostatu, mohou přispívat k ortostatickým závratím a může být nutné je omezit nebo se jim vyhnout . Neměli bychom zapomínat, že mikroalbuminurie je markerem časné diabetické nefropatie i rizikovým faktorem mikrovaskulárních a makrovaskulárních kardiovaskulárních onemocnění a měla by být sledována a mělo by být vynaloženo úsilí na její zmírnění. Tato celková doporučení jsou shrnuta v aktuálních doporučeních Americké diabetologické asociace (ADA) . Obrázek představuje léčebnou strategii odvozenou z doporučení ADA (143) a dalších (2).

.