34.2.1.1 DDT
Estrogenní potenciál některých analogů DDT, zejména 2,2′-bis-(p-hydroxyfenyl)-1,1,1-trichlorethanu), byl popsán u ovariektomovaného potkana téměř před 50 lety Fisherem a spol. (1952) a později potvrzen Bitmanem a spol. (1968) pro izomer o, p′-DDT. Četné následné publikace prokázaly, že o, p′ izomer DDT, který tvoří přibližně 20 % technického produktu, je aktivní estrogenní částí (jak bude uvedeno v oddíle 34.2.2.3, perzistentní metabolit p, p′-DDE (1,1-dichlor-2,2-bis(4-chlorfenyl)ethylen) je však také hormonálně aktivní, ale v tomto případě se jedná o antiandrogenní aktivitu). Vazebná afinita několika izomerů DDT (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dichlor-2,2-bis(4-chlorfenyl)ethan), a p, p′-TDE) ve vztahu k 17β-estradiolu pro receptory ERα (ER = estrogenový receptor) a ERβ jsou podobné (obecně < 0.01 ve srovnání s estradiolem; Kuiper et al., 1998). Zvláštní citlivost vyvíjejícího se organismu k hormonálně aktivním sloučeninám byla jasně patrná z prací Heinrichse a kol (1971) a Clementa a Okeyho (1974). V těchto studiích vedly buď přímé injekce o, p′-DDT novorozeným potkanům, nebo podávání prostřednictvím stravy chovným párům potkanů ke stavu přetrvávající říje, polycystických vaječníků a neplodnosti, když potomci dosáhli dospělosti. Injekce neonatálním mláďatům potkanů s dávkami o, p′-DDT již od 0,1 mg na mládě v postnatálních dnech 2-4 byly účinné při vyvolání přetrvávající vaginální říje a anovulace v dospělosti. Děložní epitel dospělých samic, kterým byly jako novorozencům aplikovány vyšší dávky (0,5 nebo 1 mg), se skládal ze stratifikovaného dlaždicového epitelu. Po ovariektomii se u samic, kterým bylo podáno 0,1 mg a více, neprojevilo kompenzační zvýšení luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Kombinace těchto účinků naznačuje, že hypotalamo-hypofyzární osa byla androgenizována. Podobně léčení novorozenci samců potkanů měli normální hmotnost reprodukčních orgánů a pohyblivé spermie (Gellert et al., 1974). S výjimkou in vitro studií zabývajících se interakcí ligandů s receptory a monitorovacích studií kontaminantů životního prostředí bylo v posledních 10-15 letech provedeno poměrně málo výzkumů zdravotních účinků samotného DDT. To však neplatí pro studie metabolitu p, p′-DDT (viz oddíl 34.2.2.3).
Kumulativní celoživotní expozice estrogenu je dobře známým rizikovým faktorem rakoviny prsu u žen. Estrogenní účinek o,p′-DDT, dlouhá perzistence některých metabolitů DDT v životním prostředí (zejména p, p′-DDT) a souvislost mezi expozicí některým organochlorovým sloučeninám a výskytem rakoviny prsu vedly k hypotéze o příčinné souvislosti (Davis et al., 1993). Následná studie, která zahrnovala větší studijní kohortu a možnost měření polychlorovaných bifenylů (PCB) a DDE ve vzorcích krve odebraných mnoho let před stanovením diagnózy rakoviny prsu, však nezjistila žádný vztah mezi expozicí a výskytem (Krieger et al., 1994). Dva vyčerpávající přehledy rovněž dospěly k závěru, že existující důkazy nepotvrzují příčinnou souvislost mezi expozicí organochlorovým sloučeninám a rakovinou prsu, rakovinou dělohy nebo endometriózou, ačkoli neposkytují ani dostatečné důvody pro zamítnutí takové hypotézy (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). Novější 17letá prospektivní studie rakoviny prsu nezjistila žádný vztah mezi celkovým množstvím DDT a rakovinou prsu, ale zjistila dvojnásobně zvýšené riziko rakoviny prsu při expozici dieldrinu (Hoyer et al., 1998).
Vzhledem k časné identifikaci DDT jako estrogenní sloučeniny a dramatickému příkladu ztenčování skořápky ptačích vajec organochlorovými látkami, včetně o, p-DDT a jeho stabilního metabolitu p, p-DDE, poprvé zjištěného v 60. letech 20. století, je zajímavé, že ztenčování vaječné skořápky zůstává na biochemické úrovni málo pochopeným jevem (Feyk a Giesy, 1998). Částečně se tak stalo proto, že některé z nejčastěji používaných laboratorních druhů (kuře domácí a křepelka polní) nevykazují po expozici ztenčení vaječné skořápky. Kromě toho se mechanismus účinku může u jednotlivých druhů lišit. Zajímavé je, že potenciální mechanismy, které zahrnují předčasné ukončení tvorby skořápky, předčasné kladení vajec, účinky na bílkovinnou matrici skořápky, účinky na iniciační místa tvorby skořápky a zesílení inhibitorů růstu skořápky, souvisejí různými způsoby se změnami homeostázy Ca+2 a nikoli s estrogenicitou. V této souvislosti je důležité připomenout, že zákaz DDT agenturou EPA v roce 1972 byl založen především na perzistenci v životním prostředí a obavách o stav populací volně žijících živočichů (viz kapitola o DDT).
Biochemické mechanismy ztenčování vaječné skořápky, které byly studovány s omezeným úspěchem, zahrnují inhibici aktivity karboanhydrázy, inhibici ATPázy závislé na vápníku, inhibici ATPázy aktivované Ca+2-Mg+2, inhibici vazby progesteronu a inhibici syntézy prostaglandinů. Interpretace nálezů byla omezena nedostatkem in vivo potvrzení nálezů in vitro a neschopností přesně odrážet známé vztahy mezi strukturou a aktivitou v účinnosti způsobující ztenčení vaječné skořápky. Mechanismus (mechanismy) zodpovědný (zodpovědné) za ztenčení vaječné skořápky tak zůstává (zůstávají) nejasný (nejasné) kvůli potenciálně vícenásobným účinkům, které mohou být přinejmenším částečně druhově specifické. Tento raný příklad obtíží při zjišťování způsobů účinku pro jasně prokazatelný účinek na úrovni populace předznamenává velkou část současné debaty o úloze endokrinních poruch v jiných nepříznivých zdravotních důsledcích.
.