Studie souvislostí
Dosud byla zjištěna souvislost pěti lokusů s RLS. První genetický lokus pro RLS byl zmapován na chromozomu 12q Desautelsem a jeho kolegy38 v početné francouzské kanadské rodině. Výsledky však byly překvapivé, protože významné vazby bylo dosaženo použitím neobvyklých parametrů, tj. recesivního modelu a velmi časté frekvence alel onemocnění (25 %), zatímco kontrola rodokmenu naznačuje autozomálně dominantní segregaci. Jiným skupinám se nepodařilo výsledky replikovat.39,40 Nicméně jsme našli další důkazy podporující vazbu na tento lokus v dalších francouzských kanadských rodinách s RLS.84 Nejnověji byl tento lokus potvrzen ve velké kohortě islandských vzorků, o které informovali Hicks a spolupracovníci.86 Jejich analýza vazby v celém genomu 1100 mikrosatelitních markerů u 382 postižených jedinců splňujících čtyři diagnostická kritéria ze 126 rodin přinesla skóre LOD 2,4 při použití neparametrické metody pouze pro postižené. Současná opakovaná analýza stejných genotypových dat s fenotypem PLMS (dichotomický index periodických pohybů nohou >10) přinesla skóre LOD 3,9 (p = 1,02 × 10-5, poměr pravděpodobnosti z-skóre = 4,25). Ačkoli výsledky nejsou po korekci na vícenásobné testování celogenomově významné, podporují lokus RLS1 na chromozomu 12q. Další studie německé skupiny naznačuje, že ve 12 bavorských rodinách s RLS se 70 pacienty s potvrzenou diagnózou RLS byla přenesena alela s nízkou penetrancí.87 Lokus RLS na chromozomu 12q je tedy jediným vázaným lokusem, který byl v současnosti replikován v dalších vzorcích a různých populacích, a zůstává tak hlavní kandidátskou oblastí pro RLS. Potenciální alelická heterogenita, nízká penetrance onemocnění a vysoká míra fenokopie však ztěžují následné studie.
Byly zaznamenány dva další kandidátní lokusy pro RLS: jeden na chromozomu 14q (RLS2) v jedné italské rodině40 a druhý na chromozomu 9p (RLS3) ve dvou amerických rodinách.31 Lokus 14q (RLS2) byl potvrzen se sugestivní vazbou v jedné francouzské kanadské rodině.88 Vazba na lokus RLS3 byla rovněž podpořena TDT v jedné bavorské rodině.89 Kromě toho jsme identifikovali čtvrtý lokus pro RLS na chromozomu 20p13 (RLS4) v další velké francouzské kanadské rodině s vícebodovým skóre LOD 3,87 v rámci dominantního modelu.90 Pichler a spolupracovníci91 uvedli pátý lokus pro RLS na chromozomu 2q v izolátu jihotyrolské populace. Tabulka 8-1 uvádí přehled těchto pěti lokusů.
Lokusy na chromozomech 12q, 14q a 20p byly identifikovány pomocí jednotlivých rodin, zatímco třetí a pátý lokus na 9p a 2q byly objeveny genomovým skenováním vícenásobných rodokmenů. Celkově nebyla zaznamenána úroveň významnosti celého genomu a míra dokončení skenování genomu. Studie Baylorovy skupiny je dosud druhým největším genomovým skenováním provedeným u rodin s RLS. Celogenomové neparametrické analýzy však neodhalily žádnou oblast s celogenomovou významností. Sledování pěti oblastí s neparametrickou vazbou (NPL) větší než 2,0 vedlo k identifikaci dvou rodin (s osmi, resp. šesti postiženými jedinci) s kompatibilní vazbou na oblast chromozomu 9p. Tyto dvě propojené rodiny však segregovaly dva různé haplotypy, což svědčí o alelické genetické heterogenitě. Ještě přesvědčivější je, že 16 postižených jedinců ze tří různých rodin vykázalo v tyrolské studii pro RLS5 na chromozomu 2q sdílení haplotypů.91 Žádný z dosud uvedených výsledků vazby nedokáže vysvětlit vysokou prevalenci RLS; naopak všechny ukazují, pokud výsledky vazby platí, na komplexní alelickou a genetickou heterogenitu.84
Podle názoru klasické lidské genetiky se nemoci dělí na mendelovské poruchy a komplexní znaky. Ačkoli první jsou připisovány mutacím jednoho genu s jednoduchým způsobem dědičnosti, u druhých se předpokládá, že jsou výsledkem faktorů prostředí i více genů, z nichž každý hraje malou a interaktivní roli v náchylnosti k onemocnění v běžné populaci. Z klinického hlediska lze pozorovat kontinuum fenotypových projevů. Na jednom konci spektra jsou poruchy způsobené plně penetrantními delečními mutacemi; na opačném konci jsou onemocnění způsobená čistě environmentálními faktory. Mezi těmito dvěma extrémy leží neúplně penetrantní a polygenní poruchy, které vytvářejí plynulý přechod od striktně genetických k multifaktoriálním onemocněním. Heterogenita je společným jmenovatelem některých komplexních znaků a lze ji považovat za nejdůležitější překážku, kterou je třeba překonat ve studiích zaměřených na hledání predisponujících genů. Identifikace biomarkerů nebo specifických klinických znaků by umožnila stratifikaci případů do homogennějších skupin, a tím by usnadnila rozčlenění komplexní heterogenity. V této souvislosti pečlivé zkoumání rodin RLS spojených se čtyřmi popsanými lokusy RLS neodhalilo žádné specifické klinické rysy nebo měření, které by umožnily stratifikaci vzorku, s výjimkou vysokých hodnot PLMS v italské rodině RLS spojené s chromozomem 14q31,38,40 a ve francouzských kanadských rodinách spojených s chromozomem 12.84 Časná AO byla zahrnuta do genetických forem RLS,28,49,55 ale tento klinický parametr dosud nebyl formálně začleněn do analýz vazeb.
.