Východiska: Léčba metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) zůstává závislá na signalizaci zprostředkované androgenním receptorem (AR), a proto je nesmírně důležité porozumět všem složkám zapojeným do signalizace testosteronu u těchto mužů. Nedávné studie identifikovaly 11-ketotestosteron (11 KT) jako silného agonistu androgenního receptoru (AR) přítomného u lidí. Není však známo, zda je 11 KT přítomen ve fyziologicky relevantních koncentracích u pacientů s CRPC. V této studii jsme zkoumali metabolomy steroidních hormonů u pacientů s CRPC na počátku léčby, během léčby terapií druhé linie a po klinické progresi.
Metoda: Byly vybrány vzorky plazmy 29 pacientů s CRPC zahajujících léčbu antiandrogeny (n = 10) docetaxelem + prednisonem (n = 10) nebo kabazitaxelem + prednisonem (n = 14). Pět pacientů absolvovalo dvě léčby. Steroidy byly extrahovány z plazmy metodou extrakce kapalina-kapalina s následnou multisteroidní profilovací kapalinovou chromatografií-tandemovou hmotnostní spektrometrií (LC-MS/MS) zaměřenou na 16 steroidních hormonů a také na prednison, prednisolon a dexametazon. Na vzorcích nádorové biopsie těchto pacientů získaných na počátku studie (n = 20) bylo provedeno sekvenování nové generace a RNAseq.
Výsledky: 11 KT byl nejhojněji zastoupeným androgenem u pacientů s CRPC na počátku léčby s mediánem koncentrace 0,33 nM (0,03-2,39 nM), což představovalo 65,5 % (43-79,1 %) celkového souboru androgenů (TA). Testosteron (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) tvořil 23,8 % (IQR 15,0-32,3 %) fondu TA. Léčba glukokortikoidy snížila cirkulující 11 KT o 83,6 % (IQR: 38,6-89,3 %) a testosteron o 67,9 % (IQR: 38,3-79,3 %), stejně jako 11-oxygenované androgenní prekurzory o >80 %. Byla pozorována rozdílná genová exprese mezi vzorky nádorové biopsie pacientů s vysokými (>medián) a nízkými (<medián) koncentracemi TA. Vysoké koncentrace TA na počátku studie byly spojeny s delším přežitím bez progrese (P < 0,05).
Závěry: Tato studie identifikovala 11-ketotestosteron, silný agonista AR, jako hlavní cirkulující androgen u pacientů s CRPC a jeho množství koreluje s genovou expresí v nádorové tkáni. Množství androgenů u CRPC tak bylo dříve podceňováno a rutinní kvantifikace samotného testosteronu nemusí přesně odrážet množství TA u pacientů. Potlačení 11 KT a testosteronu bylo dosaženo léčbou glukokortikoidy, což může vysvětlovat příznivé účinky léčby glukokortikoidy u pacientů s CRPC
.