Poprvé za několik desetiletí, vědci možná mají nový způsob, jak upravit mozkové signály k léčbě psychózy a dalších příznaků schizofrenie. Výsledky klinické studie na 245 osobách naznačují, že sloučenina s názvem SEP-363856, která zřejmě působí na nervové receptory zapojené do dopaminové signalizace, by mohla řešit širší škálu příznaků schizofrenie než v současnosti dostupné léky – a s menšími vedlejšími účinky.
„Pokud se tyto výsledky potvrdí, bude to velká, velká novinka,“ říká Jeffrey Lieberman, psychiatr z Kolumbijské univerzity. Vývojář léku, společnost Sunovion Pharmaceuticals Inc. jej identifikovala prostřednictvím neobvyklého screeningového procesu, který se neřídil mozkovými okruhy a receptory, které se již na onemocnění podílejí, říká Lieberman. „Byl to z jejich strany velký hazard. Tato studie naznačuje, že se to může vyplatit.“
Biologický základ schizofrenie zůstává hádankou, ale vědci spojili halucinace a bludy pacientů s nadbytkem chemického posla dopaminu. K potlačení dopaminové signalizace se stávající antipsychotika vážou na typ dopaminového receptoru na neuronech zvaný D2. Tyto léky pomáhají kontrolovat abnormální vjemy a myšlenky – „pozitivní“ příznaky schizofrenie. Nepomáhají však příliš řešit ani kognitivní poruchy, ani „negativní“ příznaky, včetně nedostatku motivace, otupělých emocí a sociálního stažení. „Tyto negativní příznaky jsou často nejničivější,“ říká Diana Perkinsová, psychiatrička z University of North Carolina v Chapel Hill. „Člověk se může v krajním případě stát podobným robotovi.“
První generace antipsychotik, která se objevila v 50. letech 20. století, někdy tyto negativní příznaky skutečně zhoršovala, říká Perkinsová. A tlumení dopaminové signalizace může vést k vedlejším účinkům včetně třesu a dalších mimovolních pohybů. Druhá generace léků zaměřených na D2 snížila riziko některých z těchto nežádoucích účinků, ale mnohé z nich způsobují přibývání na váze a další metabolické problémy.
Sunovion začal hledat léky, které se chtějí vyhnout receptorům D2. „Byl to tak trochu antitarifní přístup,“ říká Kenneth Koblan, vědecký ředitel společnosti. „Pokud by fungoval prostřednictvím systému D2, nechtěli jsme na něm pracovat.“ Výzkumníci se opírali o metodu screeningu léčiv, vyvinutou společností PsychoGenics Inc. a využívající umělou inteligenci k analýze chování myší vystavených stovkám kandidátních sloučenin. Vědci hledali sloučeninu, která by napodobovala účinky léků zaměřených na D2. V jedné fázi testování se snažili zvrátit účinky fencyklidinu, známějšího pod názvem PCP, který způsobuje hyperaktivitu a další chování podobné schizofrennímu.
SEP-363856 se vyšvihl na první místo. Tato sloučenina se podle zjištění vědců nedotkla D2 receptorů, ale aktivovala dva další typy nervových receptorů – známé jako TAAR1 a 5-HT1A – které pomáhají regulovat syntézu a uvolňování dopaminu. Mechanismus působení léku není zcela jasný, ale vědci předpokládají, že narazili na nový způsob, jak vyladit dopaminovou signalizaci.
Klinická studie testovala účinky SEP-363856 u lidí, kteří byli ještě na počátku schizofrenie – nikdo z nich nebyl hospitalizován pro akutní psychotické příznaky více než dvakrát. Během vzplanutí těchto příznaků účastníci, kterým bylo od 18 do 40 let, strávili 4 týdny v nemocnici a užívali buď přípravek SEP-363856, nebo stejně vypadající placebo pilulku jednou denně. Lékaři poté hodnotili široký soubor příznaků schizofrenie pomocí měřítka zvaného Škála pozitivních a negativních syndromů (PANSS), které dává skóre od 30 do 210 bodů, přičemž vyšší skóre představuje horší příznaky. Při vstupu do studie měli účastníci v průměru zhruba 100 bodů; po 4 týdnech se průměrné skóre ve skupině užívající lék snížilo o 17,2 bodu oproti 9,7 bodu ve skupině užívající placebo, uvádějí dnes vědci v časopise The New England Journal of Medicine.
„Je to skvělá zpráva,“ říká Romina Mizrahi, psychiatrička z Torontské univerzity. Studie přímo nesrovnávala SEP-363856 s jinými léky, ale poznamenává, že snížení skóre PANSS je podobné výsledkům některých studií nyní schválených antipsychotik.
Skupina užívající SEP-363856 měla také větší pokles než skupina užívající placebo na jiné škále, která má měřit negativní příznaky, jako je nedostatek potěšení a motivace. Ačkoli studie nebyla statisticky navržena tak, aby bylo možné vyvodit závěry pomocí tohoto sekundárního měřítka, tento časný údaj „je velkou věcí a potenciálně mění pravidla hry“, říká Perkins. „Pokud se potvrdí … znamenalo by to hodně pro mnoho pacientů a jejich rodiny.“
Míra vedlejších účinků, včetně poruch hybnosti, nevolnosti, agitovanosti a ospalosti, byla v obou skupinách nízká. A přestože dlouhodobé účinky přípravku SEP-363856 na metabolismus nejsou jasné, sloučenina nezpůsobila výrazný nárůst hmotnosti ani ve 4týdenní studii, ani v 26týdenním prodloužení, do kterého bylo zařazeno 156 účastníků, z nichž všichni dostali experimentální lék.
Sunovion není jedinou společností, která se snaží obejít receptory D2 při léčbě schizofrenie. Společnost Karuna Therapeutics zkoumá xanomelin, sloučeninu s jiným nervovým cílem, kterou společnost Eli Lilly vyvinula v 90. letech minulého století a později ji opustila poté, co zjistila, že se u mnoha pacientů objevily vedlejší účinky zahrnující nevolnost a závratě. (Společnost Karuna se snaží tyto účinky snížit kombinací xanomelinu s jiným lékem.) Společnost loni oznámila pozitivní výsledky studie, které se zúčastnilo 182 pacientů.
V září 2019 zahájila společnost Sunovion rozsáhlejší studii fáze III, do které bude zapojeno více než 1000 osob a která má prokázat účinnost léku a získat povolení regulačních orgánů. Koblan říká, že nedokáže odhadnout, kdy by tato studie mohla přinést výsledky, a odvolává se na COVID-19. „Odpovědi na tuto otázku bych se nebál, kdybychom nebyli uprostřed pandemie,“ říká.
.