DISKUZE
Fenotypový projev CHOPN je ovlivněn jak geneticky, tak prostředím. Jako komplexní lidské onemocnění má CHOPN heterogenní projevy s různou závažností a anatomickým rozložením. Doposud jediným známým genetickým rizikovým faktorem CHOPN je těžký deficit α1-antitrypsinu a probíhá výzkumné úsilí ve snaze lokalizovat další genetické vlivy na toto komplexní onemocnění. Z hlediska životního prostředí je prokázaným rizikovým faktorem expozice cigaretovému kouři. Ve snaze definovat další genetické faktory relevantní pro dědičnost a projevy CHOPN byli vybráni probandi s těžkým časným nástupem CHOPN. Tato kohorta jedinců s těžkou časnou CHOPN má onemocnění neúměrné věku a kuřácké anamnéze, což naznačuje přítomnost základní náchylnosti, která je pod genetickým vlivem a podléhá modifikaci fenotypového projevu v důsledku interakce gen × prostředí.
Dříve byla zaznamenána rodinná agregace u CHOPN a u spirometrických měření plicních funkcí. Většina dřívějších šetření se zaměřila na FEV1 a FEV1/FVC. Současné vyšetřování příbuzných prvního stupně probandů s časným nástupem CHOPN poskytuje další pohled na rodinnou agregaci spirometrických fenotypů. Předchozí analýza spirometrických fenotypů v prvních 44 rodokmenech této kohorty s časným nástupem CHOPN ukázala, že současní a bývalí příbuzní prvního stupně, kteří kouří, mají snížené FEV1 a FEV1/FVC ve srovnání s kontrolními osobami podobného věku a kuřácké anamnézy.8 U nekouřících příbuzných prvního stupně nebylo pozorováno žádné zvýšené riziko poklesu FEV1 nebo FEV1/FVC. Identifikace fenotypových charakteristik, které odlišují nekuřáky, je důležitá, protože může poukazovat na přechodné fenotypy CHOPN, které jsou pod silnou genetickou kontrolou, a také může potenciálně ukazovat na náchylnost k rozvoji klinicky významného onemocnění při vhodné expozici prostředí.
Tato současná analýza v Boston Early-Onset COPD Study rozšiřuje předchozí analýzu o ukazatele související s průtokem FEF25-75 a FEF25-75/FVC a identifikuje tyto parametry průtoku jako potenciální ukazatele genetické náchylnosti k rozvoji CHOPN. Cohen a spol.17 naznačili rodinnou agregaci fenotypů souvisejících s abnormalitami ve forsírovaném výdechu a zjistili rozdíly ve Vmax u celoživotních nekuřáků spolu s poklesem Vmax, V50 a V25 měr souvisejících s průtokem u příbuzných prvního stupně, kteří kouřili.17 Naše zjištění potenciálně naznačují dědičnou abnormalitu ve vývoji dýchacích cest, která může predisponovat k náchylnosti k onemocnění v pozdějším věku. Jelikož se tyto poklesy projevují u nekuřáků a jsou většího rozsahu u příbuzných prvního stupně, kteří kouří, naše výsledky naznačují jak základní genetickou predispozici pro nižší FEF25-75 a FEF25-75/FVC, tak i potenciální interakci gen × kouření, která zvýrazňuje poklesy FEF25-75 a FEF25-75/FVC. Tato zjištění zůstala robustní i po vyloučení jedinců s nízkou FEV1, což naznačuje, že pozorování u kuřáků a nekuřáků nejsou způsobena jedinci, kteří již mají nízkou plicní funkci. U kouřících příbuzných prvního stupně nedošlo ke změně nálezů nižších spirometrických ukazatelů ve srovnání s kontrolami bez ohledu na to, jak bylo kouření považováno za kovariátu (současné kouření, kouření v minulosti, počet vykouřených krabiček). To naznačuje, že rozdílné zánětlivé účinky současného kouření v době spirometrického vyšetření nejsou vysvětlením našich výsledků. Tato studie nekvantifikovala míru expozice kouři v dětství, kterou zažili příbuzní prvního stupně; hodnocení expozice kouři v dětství podléhá možnému zkreslení při vzpomínání. Přidání expozice tabákovému kouři v dětství jako proměnné ano/ne do našich multivariačních modelů nezměnilo výsledky mezi kuřáky ani nekuřáky.
Naše analýza má několik důležitých omezení. Kohorta Boston Early-Onset COPD Study je převážně bělošská, takže zobecnitelnost těchto zjištění na osoby a rodiny jiných ras může být omezená. Míra náboru mezi kontrolními osobami byla nízká; pouze 20 kontrolních probandů a celkem 83 kontrolních osob bylo rekrutováno z dopisů rozeslaných osobám, které byly předchozími účastníky populačních studií z naší laboratoře.8 Velikost kontrolní skupiny je důležitým faktorem při interpretaci našich zjištění a větší kontrolní skupina by posílila interpretovatelnost a zobecnitelnost našich výsledků. Navzdory potenciálně zvýšené variabilitě související s měřením u FEF25-75 a FEF25-75/FVC skutečnost, že byl zjištěn nějaký rozdíl mezi nekuřáky, naznačuje, že tyto fenotypy je důležité zohlednit v genetických epidemiologických studiích, i když absolutní velikost našich zjištění může být ovlivněna malou velikostí naší kontrolní skupiny. Analýzy citlivosti provedené odstraněním mladších jedinců naznačují, že naše výsledky nejsou ovlivněny malým počtem mladších jedinců v rodokmenech s časným nástupem CHOPN. FEF25-75 je variabilnější ukazatel než FEV1, ale k měření tohoto parametru byla u všech subjektů použita stejná technika a spirometrické vybavení, což může přispět ke zvýšení přesnosti měření těchto fenotypů. V neposlední řadě nemáme k dispozici údaje z longitudinálního sledování, které by umožnily posoudit vývoj CHOPN u příbuzných prvního stupně, ani radiografické koreláty hodnotící přítomnost emfyzému u příbuzných prvního stupně nebo kontrol. Longitudinální zkoumání a potvrzení těchto zjištění v nezávislé kohortě je cílem budoucích studií.
Abnormality v FEF25-75 byly považovány za důkaz onemocnění malých dýchacích cest18 , ačkoli jiní badatelé naznačili, že tento ukazatel neposkytuje pro charakterizaci onemocnění malých dýchacích cest jiné informace než FEV1/FVC.19-21 Alternativně mohou poklesy FEF25-75/FVC představovat odchylky v elastickém odskoku plic nebo jiné získané/dědičné abnormality ve funkci dýchacích cest, variabilitu v geneticky naprogramovaných reakcích na oxidativní a proteolytický stres v plicích nebo mohou být důsledkem dysanapsie dýchacích cest/plicního parenchymu. FEF25-75/FVC se používá jako měřítko dysanaptického růstu plic, fyziologicky normálního, ale neizotropního růstu plic, ke kterému dochází mezi dýchacími cestami a plicním parenchymem. Tager a jeho kolegové prokázali, že FEF25-75/FVC vysoce koreluje s dřívějšími Meadovými měřítky dysanapsie (měřeno poměrem maximálního průtoku při 50% vitální kapacitě × statický tlak odskoku plic při 50% vitální kapacitě).22,23 Dysanaptický růst plic může predisponovat k rozvoji obstrukční plicní nemoci24,25 a může také předpovídat hyperreaktivitu dýchacích cest.26 Chen a jeho kolegové27 nedávno zkoumali, zda má dysanaptický růst plic genetickou složku.27 Zkoumali Vmax50/FVC pomocí segregační analýzy a naznačili, že dysanaptický růst plicních dýchacích cest k parenchymu je pod hlavní genovou kontrolou.
Ačkoli v současné době nemáme k dispozici longitudinální údaje o sledování příbuzných prvního stupně probandů s časným začátkem CHOPN, abychom mohli posoudit vývoj plicního onemocnění, je naší hypotézou, že příbuzní prvního stupně jedinců s těžkým časným začátkem onemocnění, kteří vykazují snížené hodnoty spirometrických parametrů průtoku, mají zvýšenou náchylnost k rozvoji obstrukce dýchacích cest v pozdějším věku. Snížení FEF25-75 a FEF25-75/FVC u nekuřáckých příbuzných prvního stupně naznačuje fenotypovou odlišnost od populačních kontrol. Toto zjištění může souviset se základní náchylností k rozvoji plicního onemocnění v rodinách probandů s časným nástupem CHOPN se zvýšeným rizikem rozvoje obstrukce průtoku vzduchu v podmínkách interakce gen × prostředí (kouření). Důležité je, že jsme prokázali významné odhady dědičnosti pro FEF25-75 a FEF25-75/FVC podobné odhadům pro FEV1 a FEV1/FVC. Tato zjištění naznačují důležitost zahrnutí těchto dalších spirometrických měr jako mezistupňových fenotypů do studií genetické epidemiologie CHOPN.
Shrnuto, šetření spirometrických charakteristik příbuzných prvního stupně probandů s těžkou časnou CHOPN nesouvisející s těžkým deficitem α1-antitrypsinu zjistilo snížení FEF25-75 a FEF25-75/FVC u kouřících a nekouřících příbuzných prvního stupně s odhady dědičnosti, které jsou srovnatelné s FEV1 a FEV1/FVC. Tato zjištění naznačují, že genetické faktory mohou mít význam pro stanovení FEF25-75 a FEF25-75/FVC. Vzhledem k tomu, že v našem souboru nebyly prokázány rozdíly mezi nekuřáky v případě FEV1 a FEV1/FVC, naznačuje to, že FEF25-75 a FEF25-75/FVC mohou představovat genetické vlivy, které se projevují v raném věku a identifikují charakteristiku náchylnosti k onemocnění, která je vysoce dědičná. FEF25-75 a FEF25-75/FVC jsou důležité mezistupně fenotypů, které je třeba zvážit v genetických studiích vazeb a asociací CHOPN.