4.1. Hypofosfatemická onemocnění
Křivice a osteomalacie jsou charakterizovány poruchou mineralizace kostní matrix. Křivice vzniká u dětí před uzavřením růstové ploténky. U křivice převažují růstová retardace a kostní deformity, zatímco u dospělých jsou obvyklými příznaky osteomalacie těžká svalová slabost a bolesti kostí. Existuje mnoho příčin křivice a osteomalacie, jako je nedostatek vitaminu D, abnormální metabolismus vitaminu D a renální tubulární dysfunkce (tabulka 1). Chronická hypofosfatemie je přítomna téměř ve všech případech křivice a osteomalacie s výjimkou hypofosfatemie způsobené mutacemi v genu TNALP kódujícím tkáňově nespecifickou alkalickou fosfatázu . Je známo, že existuje několik druhů hypofosfatemické křivice/osteomalacie s velmi podobnými klinickými příznaky . Patří mezi ně autozomálně dominantní a recesivní hypofosfatemická rachitis/osteomalacie (ADHR, ARHR), X-vázaná hypofosfatemická rachitis/osteomalacie (XLH), hypofosfatemická rachitis/osteomalacie spojená s McCune-Albrightovým syndromem (MAS)/fibrózní dysplazií (FD) a nádorová rachitis/osteomalacie (TIO). Tato onemocnění jsou charakterizována poruchou reabsorpce fosfátů v proximálních tubulech. Hypofosfatemie navíc obvykle způsobuje zvýšenou produkci 1,25(OH)2D v proximálních tubulech a zvyšuje sérovou hladinu 1,25(OH)2D. Nicméně sérové hladiny 1,25(OH)2D u těchto hypofosfatemických rachitid/osteomalácií souvisejících s FGF23 zůstávají nízké až nízké normální. Proto se předpokládalo, že za těmito hypofosfatemickými onemocněními stojí nejen porucha proximální tubulární reabsorpce fosfátů, ale také abnormální metabolismus vitaminu D. Jak se dalo snadno očekávat z působení FGF23, ukázalo se, že FGF23 s těmito hypofosfatemickými chorobami úzce souvisí. Kromě těchto onemocnění bylo nedávno oznámeno, že infuze sacharizovaného oxidu železitého (polymaltózy železa) může také vést k renálnímu úbytku fosfátů zprostředkovanému zvýšeným FGF23 .
4.2. Příčiny rachitidy/osteomalacie. ADHR
ADHR je vzácná familiární hypofosfatemická rachitida/osteomalacie, která nereaguje na fyziologickou dávku nativního vitaminu D. FGF23 byl identifikován jako gen odpovědný za ADHR pomocí pozičního klonování v roce 2000 . V rodinách s ADHR byly identifikovány tři heterozygotní missense mutace v okolí místa zpracování proteinu FGF23. Tyto mutace nahrazují 176Arg nebo 179Arg v proteinu FGF23 jinými aminokyselinami, které ničí R-X-X-R motiv. Proto se předpokládá, že tyto mutace brání štěpení proteinu FGF23 mezi 179Arg a 180Ser, což způsobuje zvýšení hladiny plnohodnotného FGF23. Cirkulační hladiny FGF23 u 42 pacientů s ADHR se však významně nelišily od hladin u kontrol . Na druhou stranu hladiny FGF23 u pacientů s ADHR kolísají v čase a jsou vysoké, když se u nich projeví hypofosfatemie. Tyto výsledky naznačují, že hladiny FGF23 nejsou u pacientů s ADHR vždy vysoké, což naznačuje, že samotná rezistence na zpracování proteinu FGF23 nevysvětluje zvýšenou aktivitu FGF23 u těchto pacientů. Již dříve jsme ukázali, že hladiny FGF23 jsou nízké u pacientů s hypofosfatémií způsobenou jinou etiologií než nadbytkem FGF23, jako je Fanconiho syndrom a nedostatek vitaminu D . Proto vysoké hladiny FGF23 v přítomnosti hypofosfatemie u pacientů s ADHR spíše naznačují, že regulační mechanismy produkce FGF23 jsou u těchto pacientů nějakým způsobem narušeny. K objasnění patogeneze hypofosfatemie u pacientů s ADHR je třeba provést další studie.
4.3. Příčinou hypofosfatemie u pacientů s ADHR je zvýšená hladina cukru v krvi. ARHR
ARHR je rovněž vzácná familiární hypofosfatemická rachitida/osteomalacie, která stejně jako ADHR vykazuje rezistenci k nativnímu vitaminu D. V případě ARHR se jedná o vzácnou familiární hypofosfatemii. Téměř všechny případy jsou pozorovány v rodinách s příbuzenským sňatkem. Dentin matrix protein (DMP)1 byl v roce 2006 pomocí pozičního klonování identifikován jako gen odpovědný za ARHR a u pacientů s ARHR bylo identifikováno několik homozygotních mutací v genu DMP1 . DMP1 je matrixový protein vyskytující se v osteocytech a odontoblastech a patří do rodiny malých glykoproteinů vázajících ligand vázaný na integrin, N-vázaný (SIBLING) spolu s matrixovými proteiny v kalcifikovaných tkáních, jako je dentinový sialofosfoprotein (DSPP), sialoprotein vázající integrin (IBSP), matrixový extracelulární fosfoglykoprotein (MEPE) a osteopontin. Uvádí se, že homozygotní DMP1 knock-out myši vykazují znaky hypofosfatemické křivice a sérové hladiny FGF23 u DMP1 knock-out myší a pacientů s ARHR jsou vysoké . Kromě toho bylo prokázáno, že FGF23 je hojně exprimován v osteocytech DMP1-null myší. Zdá se tedy, že nadměrná produkce FGF23 v osteocytech způsobuje ARHR. Zůstává však nejasné, jakým způsobem mutace v genu DMP1 způsobují zvýšenou produkci FGF23.
4.4 . XLH
XLH je považována za nejčastější příčinu hypofosfatemické křivice/osteomalacie rezistentní na vitamin D. V případě, že se jedná o hypofosfatemickou křivici/osteomalácii, je třeba ji odstranit. Četnost výskytu XLH se uvádí přibližně 1 na 20 000 porodů . Gen odpovědný za XLH byl identifikován v roce 1995 a pojmenován fosfát regulující gen s homologií k endopeptidázám na chromozomu X (PHEX) . Exprese PHEX se nachází v osteocytech, osteoblastech a odontoblastech . Přestože protein PHEX vykazuje homologii s endopeptidázami s jednou membránovou oblastí, není jasné, zda PHEX fyziologicky funguje jako endopeptidáza. Myš Hyp, která má deleci v části 
genu Phex, je známá jako model XLH. Několik výsledků naznačuje, že hypofosfatemie u pacientů s Hyp a XLH je způsobena některým humorálním faktorem. Například křížová transplantace ledvin u myší divokého typu a Hyp nezměnila jejich fenotypy . Transplantace ledviny od zdravého dárce pacientovi s XLH navíc nevedla k nápravě fosfátových ztrát v ledvinách . Bylo prokázáno, že sérové hladiny FGF23 u většiny pacientů s XLH jsou nad referenčním rozmezím . Sérové hladiny FGF23 u Hyp myší jsou také zvýšené a nadměrná produkce FGF23 se nachází zejména v kostech Hyp myší. Tyto výsledky naznačují, že nadměrná exprese FGF23 v kostech je zodpovědná za hypofosfatemickou rachitidu/osteomalácii u pacientů s XLH a Hyp myší. Opět zbývá objasnit, jakým způsobem protein PHEX reguluje syntézu FGF23 v kosti.
4.5. MAS/FD
FD je kostní léze, při níž je dřeňová dutina nahrazena fibrózní, kostní a chondrální tkání. FD se vyskytuje buď jako monostotická (70-80 %), nebo jako polyostotická (20-30 %) forma. MAS je syndrom sestávající z polyostotické fibrózní dysplazie, hyperpigmentace kůže (skvrny café-au-lait) a endokrinní dysfunkce, která se u žen často projevuje předčasnou pubertou. Příčinou MAS je somatický mozaicizmus buněk nesoucích aktivační mutace v genu pro protein vázající guaninové nukleotidy, alfa stimulující 1 (GNAS1). Tyto mutace jsou pozorovány i v tkáních FD bez MAS. Přibližně 50 % pacientů s MAS/FD vykazuje hypofosfatemickou rachitidu/osteomalacii. Bylo zjištěno, že produkce FGF23 se nachází v kostech včetně oblastí FD a že u pacientů s MAS/FD, kteří vykazují hypofosfatemickou rachitidu/osteomalácii, jsou zvýšené hladiny FGF23 v cirkulaci . Nebylo však prokázáno, že zvýšená hladina cyklického AMP skutečně zvyšuje produkci FGF23, a mechanismus nadprodukce FGF23 je třeba ještě objasnit
4.6. TIO
TIO je paraneoplastický syndrom obvykle spojený s mezenchymálními pomalu rostoucími nádory. Většina nádorů zodpovědných za TIO je nyní patologicky klasifikována jako fosfaturické mezenchymální nádory, smíšená varianta pojivové tkáně (PMTMCT). FGF23 byl identifikován jako příčinný humorální faktor pro TIO, který je v dětském věku poměrně vzácný . Bylo prokázáno, že FGF23 je hojně exprimován v nádorech způsobujících TIO . Cirkulační hladiny FGF23 jsou zvýšené prakticky u všech pacientů s TIO . Chirurgické odstranění odpovědných nádorů vede k normalizaci hladin FGF23 a k vyléčení tohoto onemocnění.
.