Flucytosin

Podávání a dávkování

Flucytosin se obvykle podává ústy v dávce 100 mg/kg/den ve čtyřech rozdělených dávkách. Pacienti s hladinou sérového kreatininu 1,7 mg/dl nebo vyšší obvykle vyžadují snížení dávky. Orientačně by měla být celková denní dávka snížena na 75 mg/kg při clearance kreatininu 26 až 50 ml/min a na 37 mg/kg při clearance kreatininu 13 až 25 ml/min.59 V ideálním případě by se u azotemických pacientů měla hladina v krvi měřit 2 hodiny po poslední dávce a bezprostředně před další dávkou. Dlouho se předpokládalo, že cílové rozmezí hladiny v krvi je 20 až 100 µg/ml, ačkoli nedávné farmakodynamické práce naznačují, že adekvátní by byla hladina 10 až 50 µg/ml.60,61 Pacientům vyžadujícím hemodialýzu může být podána jediná postdialyzační dávka 37,5 mg/kg. Další dávky se upravují podle hladiny v krvi. Pro stanovení flucytosinu jsou k dispozici spolehlivé biologické,62 enzymatické63 a fyzikální64 metody, a to i v přítomnosti amfotericinu B.

Flucytosin podávaný samostatně pacientům s normálními renálními, hematologickými a gastrointestinálními funkcemi je spojen s velmi vzácnými nežádoucími účinky, včetně vyrážky, průjmu a asi v 5 % s jaterní dysfunkcí. V případě azotémie – např. způsobené souběžným podáváním amfotericinu B – se může objevit leukopenie, trombocytopenie a enterokolitida, které mohou být fatální. Tyto komplikace se zdají být mnohem častější u pacientů, jejichž hladina flucytosinu v krvi dosáhne, a zejména pokud překročí, 100 až 125 µg/ml.59 Pacientům, kteří dostávají flucytosin a jejichž funkce ledvin se mění, by měly být stanoveny sérové koncentrace flucytosinu až dvakrát týdně a s podobnou frekvencí by měly být měřeny hladiny leukocytů, trombocytů, alkalické fosfatázy a aminotransferáz. U pacientů, u nichž se náhle objeví řídká stolice nebo tupá bolest břicha nebo u nichž se objeví laboratorní známky odpovídající toxicitě flucytosinu, by měly být stanoveny hladiny flucytosinu v krvi a mělo by se zvážit přerušení léčby přípravkem až do vyjasnění situace. Pacienti s kostní dření a gastrointestinální toxicitou flucytosinu často tolerují lék při sníženém dávkování. Pacienti s vyrážkou nebo hepatotoxicitou nebyli znovu léčeni. Ojediněle bylo hlášeno zvracení, perforace střev, zmatenost, halucinace, bolesti hlavy, sedace a euforie. Flucytosin je teratogenní pro potkany a je kontraindikován v těhotenství.

Konverze flucytosinu na 5-fluorouracil v lidském těle probíhá v dostatečné míře, aby bylo možné vysvětlit toxicitu pro kostní dřeň a gastrointestinální trakt.65 Je pravděpodobné, že lék je vylučován do střeva, kde se flucytosin deaminuje střevními bakteriemi a je zpětně vstřebáván jako 5-fluorouracil.66

Flucytosin má příznivý účinek u pacientů s kryptokokózou,67 kandidózou a chromoblastomykózou. Není lékem volby u žádné infekce, protože (1) jeho klinická účinnost u prvních dvou mykóz je nižší než u amfotericinu B, (2) primární rezistence na lék není u kandidové infekce neobvyklá a (3) sekundární rezistence na lék je běžná u kryptokokózy a chromoblastomykózy.

Flucytosin a amfotericin B mají přinejmenším aditivní účinky in vitro a u myší experimentálně infikovaných citlivými izoláty kandid a kryptokoků. Flucytosin umožnil použití nižší dávky amfotericinu B k dosažení stejného terapeutického účinku a amfotericin B zabránil vzniku sekundární rezistence na léky. Stejné výhody byly potvrzeny ve dvou velkých multicentrických studiích kryptokokové meningitidy provedených v době před nástupem HIV.68 Současné doporučení přidávat flucytosin během prvních dvou týdnů intravenózní léčby amfotericinem B u pacientů se syndromem získané imunodeficience (AIDS) a kryptokokovou meningitidou69 bylo původně založeno na těchto údajích a retrospektivní analýze.70 Následně čtyřramenná randomizovaná studie na 64 pacientech prokázala, že kombinace deoxycholátu amfotericinu B v dávce 0,7 mg/kg/den s flucytosinem v dávce 100 mg/kg/den vedla k rychlejší sterilizaci mozkomíšního moku než samotný amfotericin B nebo v kombinaci s flukonazolem, ale neprokázala zlepšení mortality.71 Pozorovací údaje ze zkušenosti s 208 pacienty rovněž zjistily nejnižší míru selhání u této kombinace.72 Zkušenosti s kandidózou zůstávají omezené.73 Konečně, výsledky u Aspergillus jsou rozporuplné, přičemž se nikdy neprokázalo, že by kombinace byla lepší než optimální dávka samotného amfotericinu B.74,75

Flucytosin je obtížněji zvládnutelný u pacientů se sníženou rezervou kostní dřeně. Leukopenie a průjem jsou obtížně zvládnutelné u pacientů s AIDS, stejně jako leukopenie a trombocytopenie u pacientů po transplantaci kostní dřeně nebo u pacientů s leukémií či jinými hematologickými malignitami. Perorální flucytosin nemusí být spolehlivě podáván u pacientů, kteří jsou zmatení nebo zvrací. Intravenózní flucytosin již není ve Spojených státech k dispozici, ale používá se ve stejné dávce jako přípravek v tobolkách. Výskyt průjmu nebo leukopenie není při intravenózním podávání nižší.

Při kombinované léčbě se vyskytla rezistence na flucytosin, i když vzácně. Použití kombinace u takových pacientů s sebou nese riziko toxicity bez důkazu, že flucytosin zvyšuje terapeutický účinek. Kdykoli je flucytosin používán k léčbě pacienta, který již dříve tento lék dostával, měl by být izolát testován na citlivost. Ve většině laboratoří se za citlivost považuje MIC 20 µg/ml nebo nižší

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.