Frontiers in Cellular Neuroscience

Úvod

Serotonin (5-HT) je chemický mediátor syntetizovaný z tryptofanu, který se udržel po celou evoluci. U savců byl 5-HT kromě své role neurotransmiteru popsán jako regulátor neuronální konektivity během vývoje tím, že moduluje buněčnou migraci a cytoarchitekturu (Lauder, 1993). Abnormální hladiny 5-HT mají u savců za následek aberantní morfologii a zapojení nervového systému (přehled viz Gaspar et al., 2003). Změny v nervových obvodech pozorované u dospělých mohou souviset s dysfunkcí působení a/nebo hladin 5-HT v klíčových fázích vývoje, což může predisponovat juvenilní i dospělé jedince k různým duševním onemocněním (Hornung, 2003). Vývoj mozku tak může změnit řada faktorů, které mohou modifikovat hladiny 5-HT během těhotenství: změny ve výživě ovlivňující dostupnost tryptofanu (Serfaty et al., 2008), působení stresorů (Papaioannou et al., 2002), infekce (Winter et al., 2009) a antidepresiva, která působí jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI; Xu et al., 2004).

Serotoninové receptory byly klasifikovány jako 5-HT1A-F, 5-HT2A-C; 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 a 5-HT7. Na rozdíl od receptoru 5-HT3, který je ionotropní (Mattson et al., 2004), jsou ostatní receptory spřaženy s různými G proteiny (Albert a Tiberi, 2001). Vzhledem k rozmanitosti 5-HT receptorů bylo obtížné přesně definovat jejich roli na vývoj mozku, ať už samostatně, nebo v kombinaci s jinými receptory. Nicméně imunohistochemické studie ukazují, že tyto receptory jsou exprimovány brzy během embryonálního vývoje a jsou dynamicky regulovány postnatálně, což naznačuje klíčovou roli během vývoje mozku (Gaspar et al., 2003). V tomto článku podáme rozsáhlý přehled dosavadní literatury o signalizaci zprostředkované receptory 5-HT1A (5-HT1AR) v neuronech, především v mozkové oblasti hipokampu. Je důležité zdůraznit, že mnoho signálních drah spojených s 5-HT1AR bylo odvozeno ze studií na ne-neuronálních buňkách, což odhaluje důležitý přínos tohoto přehledu na poli neurověd.

Rozložení 5-HT1AR v hipokampu během vývoje a dospělosti

Přepis 5-HT1AR je detekován v mozku plodu hlodavců ve stadiu E12, dosahuje maximální úrovně v E15 a poté postupně snižuje svou expresi na nízkou úroveň před narozením (E20; Hillion et al., 1993). Exprese 5-HT1AR se shoduje s migrací mladých neuronů do příslušné neuronální vrstvy během embryonálního vývoje (Patel a Zhou, 2005). V hipokampu začínají neurony exprimovat 5-HT1AR přibližně v E16; jen 1-2 dny po dokončení mitózy a před migrací do laminární vrstvy (Patel a Zhou, 2005). Ve vyvíjejícím se hipokampu je v E18 tento receptor detekován v interneuronech nacházejících se ve stratum radiatum a stratum oriens (Patel a Zhou, 2005). Kromě toho je 5-HT1AR detekován také v somatu a vznikajících neuritech mladých neuronů, které právě dosáhly stratum pyramidale (Patel a Zhou, 2005). Nedávno jsme detekovali mRNA a protein 5-HT1AR po 2 a 3 dnech in vitro (DIV) v hipokampálních primárních kulturách získaných z plodů E18 (Rojas et al., 2014). Během postnatálního vývoje se navíc 5-HT1AR redistribuuje ze somatu do bazálních a apikálních dendritů; tento jev byl pozorován u pyramidových i granulárních neuronů hipokampu (Patel a Zhou, 2005). Zajímavé je, že v mozkových neuronech byl identifikován Ypt1p interagující faktor homolog B (Yif1B) jako vezikulární membránově vázaný lešticí protein, který přímo interaguje s C-terminální doménou potkaního 5-HT1AR a zprostředkovává intracelulární přenos tohoto receptoru směrem k dendritům (Carrel et al., 2008). Kromě toho u dospělých zvířat převládá somato-dendritická distribuce 5-HT1AR zjištěná na počátku hipokampu; rovněž vykazuje umístění na dendritických trnech (Riad et al., 2000). Kromě toho může somato-dendritická redistribuce tohoto receptoru souviset s rozdílným působením 5-HT; tj. v somatu může být aktivace receptoru spojena s regulací buněčného růstu řízením genové exprese a neuronální excitability; v dendritech však může tento receptor regulovat neuronální morfologii (Patel a Zhou, 2005). U dospělých zvířat je zajímavé, že 5-HT1AR je detekován v subgranulární vrstvě dentátového gyru a jeho aktivace zvyšuje proliferaci prekurzorů granulárních buněk v této hipokampální oblasti (Gould, 1999).

Aktivace 5-HT1AR moduluje neuronální excitabilitu a reaktivitu na neurotransmitery

V neuronech i mozkové tkáni bylo popsáno několik signálních transdukčních kaskád spojených s aktivitou receptorů 5-HT. Serotonergní vlákna se v mozku šíří difúzně a často postrádají přímé synaptické kontakty; uvolňování 5-HT však může hrát důležitou roli v jemném vyladění neuronální komunikace v hipokampu (Vizi a Kiss, 1998). Aktivita 5-HT1AR umožňuje modulační účinek změnou vypalování neuronů. Elektrofyziologické studie ukázaly, že stimulace 5-HT1AR v serotonergních neuronech rafeových jader (autoreceptor) vyvolává hyperpolarizaci buněk a snížení uvolňování 5-HT (Polter a Li, 2010). Kromě toho aktivace 5-HT1AR působí hyperpolarizačně v hipokampálních neuronech (Dong et al., 1997; Salgado-Commissariat a Alkadhi, 1997; Tokarski et al., 2002; Tada et al., 2004). Nicméně ve ventrálním hipokampu aktivita 5-HT1AR vyvolává nepřímou excitační odpověď prostřednictvím inhibice aktivity GABAergních interneuronů vyvolané hyperpolarizací (Schmitz et al., 1995b).

Na druhé straně může být přenos zprostředkovaný glutamátovými receptory mezi pyramidovými neurony CA3 a CA1 potlačen aktivitou 5-HT1AR (Costa et al., 2012). Ke změně buněčné polarity zprostředkované 5-HT1AR dochází aktivací Gαi/o a následným uvolněním komplexu βγ, který spouští hradlování vnitřních rektifikačních draslíkových kanálů (GIRK; obr. 1). Je zajímavé, že na rozdíl od desenzitizace autoreceptorů 5-HT1A (Riad et al., 2001) trvalá aktivace 5-HT1AR spřažených s GIRK v hipokampu nepodporuje jeho internalizaci (Dong et al., 1998). Podle těchto důkazů se zdá, že desenzitizace 5-HT1AR závisí na typu buňky, ve které jsou receptory exprimovány. Dále bylo popsáno, že 5-HT1AR může snižovat přenos vzruchu v CA1 hipokampální oblasti potkana předpokládaným presynaptickým mechanismem, který snižuje vstup Ca2+ a uvolňování glutamátu (Schmitz et al., 1995a).

Aktivace receptoru 5-HT1A zprostředkovává protichůdné účinky na aktivitu adenylátcyklázy v neeuronálních a neuronálních buňkách

Použití technik transfekce lidského 5-HT1AR v různých buněčných liniích umožnilo získat další poznatky o asociaci tohoto receptoru se specifickými G proteinovými přenašeči a o souvisejících signálních drahách. V buněčné linii HEK293 aktivace 5-HT1AR aktivuje Gαi/o, což vede ke snížení hladiny cAMP prostřednictvím inhibice adenylylcyklázy (AC) typu I (Albert et al., 1999; obr. 2). Když však byly buňky HEK293 ko-transfekovány 5-HT1AR spolu s AC typu II, agonista (8OH-DPAT) zvýšil hladiny cAMP, což je účinek zprostředkovaný komplexem Gβγ, který stimuluje aktivitu enzymu (Albert et al., 1999). Podobné účinky byly pozorovány při pokusech s ko-transfekcí buněčných linií hypofýzy (Liu et al., 1999). Zajímavé je, že ko-transfekce s AC typu II a Gαi2, ale ne s Gαi1, Gαi3 nebo Gαo, vedla ke zvýšení bazálních hladin cAMP nezávisle na agonistovi, což naznačuje, že izoforma Gαi2 podporuje konstitutivní aktivaci receptoru (Albert et al., 1999). Naproti tomu přítomnost Gαi2 i Gαi3 vede ke snížení hladin cAMP, což naznačuje, že působení Gαi3 převažuje nad působením Gαi2 (Liu et al., 1999; obr. 2).

In vivo mikrodialyzační experimenty ukázaly, že systémové podání 8OH-DPAT, agonisty, který vykazuje vysokou afinitu k 5-HT1AR (0,65 nM) ve srovnání s 5-HT7R (35 nM; Sprouse et al., 2004), zvyšuje vyplavování cAMP ve ventrálním hipokampu (Cadogan et al., 1994). Interpretace této studie in vivo je velmi složitá, protože systémové podání 8OH-DPAT může zahrnovat účast 5-HT1AR umístěných v serotoninergních neuronech jádra raphe (autoreceptory), které mohou snižovat uvolňování 5-HT v cílových oblastech. Může tedy dojít ke snížení aktivity 5-HT1AR v několika strukturách, včetně hipokampu, spojenému se sníženou vazbou αi na AC typu I, s následným zvýšením cAMP effux (obr. 1). Na druhou stranu je pravděpodobné, že 8OH-DPAT nezapojuje pouze 5-HT1AR, ale také 5-HT7R, který aktivuje AC (Ruat et al., 1993). Nicméně studie Cadogana et al. (1994) také ukázala, že eflux cAMP vyvolaný 8OH-DPAT je blokován předběžným ošetřením WAY-100135, antagonistou s vysokou selektivitou pro 5-HT1AR (IC50 = 15 nM) oproti 5-HT1B, 1C, α1 a α2 adrenoceptorům a D2 receptorům (IC50 > 1000 nM; Fletcher et al., 1993). Na druhé straně byla provedena některá přímá stanovení aktivity 5-HT1AR v membránách hipokampů savců morčat a potkanů. Tyto studie odhalily, že 5-HT a 8OH-DPAT stimulují produkci cAMP, ačkoli druhá jmenovaná sloučenina vykazovala sníženou účinnost, což naznačuje příspěvek dalších receptorů, jako je 5HT7R (De Vivo a Maayani, 1986). Naproti tomu stejná studie prokázala, že 8OH-DPAT snižuje produkci cAMP stimulovanou forskolinem prostřednictvím receptoru s farmakologickými vlastnostmi 5-HT1AR (De Vivo a Maayani, 1986). Navíc dlouhodobé vystavení kultivovaných hipokampálních neuronů působení 8OH-DPAT významně neovlivnilo inhibici produkce cAMP vyvolanou 5-HT1AR, což naznačuje, že tento receptor se v tomto modelu nedesenzitizuje (Varrault et al., 1991).

Podle diskutovaných důkazů je signální dráha spojená s 5-HT1AR pravděpodobně určena přesnou izoformou Gα existující v buňkách, i když přítomnost jiných G proteinových přenašečů může přesměrovat přenos signálu na jiné existující dráhy. Navíc vzhledem k tomu, že AC typu II je vysoce exprimován v somatu a dendritech hipokampálních neuronů (Baker et al., 1999), je možné, že v omezených oblastech hipokampu aktivuje 5-HT1AR AC typu II prostřednictvím komplexu Gβγ (obr. 1), podobně jako u transfekované buňky HEK (obr. 2).

Aktivace 5-HT1AR a MAPK probíhá složitými cestami v modelech neeuronálních buněk

Studie na buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) transfekovaných lidským 5-HT1AR prokázaly, že stimulace 5-HT a agonistou 5-HT1AR, 8OH-DPAT, podporuje fosforylaci ERK (Cowen et al., 1996; Hsiung et al., 2005). Ukázalo se, že tato odpověď je blokována pertusovým toxinem, a potvrzuje tak účast Gαi a Gαo (Cowen et al., 1996; Garnovskaya et al., 1996; Hsiung et al., 2005). Aktivace MAPK zprostředkovaná 5-HT1A v buňkách CHO je blokována specifickými antagonisty 5-HT1AR (Cowen et al., 1996; Errico et al., 2001) nebo dominantně negativními mutanty GRK, β-arrestinu a dynaminu; proteinů zapojených do endocytózy receptorů vyvolané agonisty (Della Rocca et al., 1999). V CHO-1A-27 je navíc zvýšení hladin fosfo-ERK1/2 vyvolané 5-HT zabráněno přidáním intracelulárního chelátoru vápníku (BAPTA) a fenothiazinu, inhibitoru kalmodulinu (CaM), což odhaluje účast Ca2+/CaM (Della Rocca et al., 1999; obr. 2). Kromě toho je aktivace ERK1/2 citlivá na inhibici kináz typu Src (Garnovskaya et al., 1998). V buňkách CHO se na aktivaci ERK zprostředkované 5-HT1AR podílí βγ podjednotka jako přenašeč (Garnovskaya et al., 1996). Uvolnění podjednotek βγ vyvolané aktivitou 5-HT1AR spouští tvorbu multimolekulárního komplexu, včetně Grb2, p46Shc, p52Shc, který je nutný pro aktivaci výměnného faktoru Son-of-sevenless (SOS), který následně aktivuje dráhu Ras/Raf/MEK (Garnovskaya et al., 1996; obr. 2). Podobně inhibice CaM snižuje aktivitu tyrozinkinázy Src i malé GTP-ázy Ras, nikoli však kinázy Raf a mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK; Della Rocca et al., 1999). Tyto důkazy naznačují, že komplex Ca2+/CaM je nutný po aktivaci Ras, ale před aktivací Raf a MEK (Della Rocca a kol., 1999; obrázek 2). Bylo zjištěno, že třetí smyčka 5-HT1AR obsahuje dvě vazebná místa pro CaM (Turner et al., 2004); interakce, která v buňkách HEK293 zprostředkovává CaM indukovanou klathrinem zprostředkovanou endocytózu 5-HT1AR, což je krok v aktivaci MEK a ERK (Della Rocca et al., 1999; obr. 2). Mechanismus, kterým 5-HT1AR aktivuje dráhu RAS-MAPK prostřednictvím Gβγ, je tedy stále nejistý; zdá se, že zahrnuje nábor GRK k fosforylaci receptoru a internalizaci zprostředkovanou β-arrestinem i aktivaci kináz podobných Src po internalizaci receptoru.

V buňkách CHO zahrnuje aktivace ERK vyvolaná 5-HT1AR účast fosfatidylcholin-specifické fosfolipázy C (PC-PLC) a fosfoinositid-3-kinázy (PI3K; Cowen et al., 1996; Garnovskaya et al., 1996, 1998; Hsiung et al., 2005). U stejného typu buněk studie ukázaly, že agonisté 5-HT1AR zabraňují aktivaci kaspázy-3 vyvolané sérovou deprivací, což je jev spojený s aktivací drah PI3K-PKB (Akt) a ERK (Hsiung et al., 2005; obr. 2). Stejná studie navíc ukázala, že aktivita PI3K-Akt podporuje degradaci IKBα, proteinu, který inhibuje transkripční aktivitu nukleárního faktoru κB (NF-κB) jeho zadržováním v cytosolu s následnou translokací NF-κB do jádra (Hsiung et al., 2005; obr. 2).

5-HT1AR a zapojení MAPK v neuronálních buňkách: Adayev et al., 1999; obr. 1): možný vliv na morfologii neuronů

Studie provedené na imortalizované hipokampální buněčné linii HN2-5, která nadměrně exprimuje 5-HT1AR, ukázaly, že stimulace pomocí 8OH-DPAT pomalu zvyšuje fosforylaci ERK mechanismem, který zahrnuje aktivaci Gαi/o proteinu a PI3K (Adayev et al., 1999; obr. 1). V buňkách HN2-5 navíc 5-HT1AR aktivuje PLCβ a zvyšuje hladinu Ca2+, což vede k aktivaci PKCα a ERK a inhibici aktivace kaspázy-3 a apoptózy (Adayev et al., 1999, 2003; obr. 1).

Aktivace ERK1/2 a signálních drah PI3K/PKB reguluje nejen diferenciaci a přežívání neuronů, ale také řídí růst a větvení neuritů modulací reorganizace cytoskeletu (Kim et al., 2004; Jaworski et al., 2005; Kumar et al., 2005). Některé studie ukázaly, že vyčerpání 5-HT v časném postnatálním období (P3) způsobuje snížení délky dendritů a hustoty páteře neuronů hipokampálních granulí a těmto účinkům se zabrání podáním agonisty 5-HT1AR (Yan et al., 1997). V souladu s těmito výsledky stimulace hipokampálního 5-HT1AR v organotypových kulturách hipokampů myší v postnatálním období (P15) – které se shoduje s vrcholem synaptogeneze – zvyšuje hustotu dendritických páteří a tvorbu synapsí prostřednictvím postupné aktivace ERK1/2 a PKC (Mogha et al., 2012); přesný mechanismus však nebyl charakterizován. Studie in vitro ukázaly, že aktivace 5-HT1AR vyvolává zvýšení počtu i délky neuritů v myším neuroblastomu (Fricker et al., 2005). Naše nedávno publikovaná studie využívající primární kultury hipokampu potkanů prokázala, že stimulace 5-HT1AR při 2 DIV podporuje růst sekundárních neuritů (Rojas et al., 2014). Molekulární mechanismy, které jsou základem regulace růstu neuritů zprostředkované 5-HT1AR, je třeba ještě objasnit.

Kromě toho in vivo farmakologická blokáda 5-HT1AR pomocí WAY-100635 během 3-5 týdnů postnatálního vývoje významně zvyšuje počet větví apikálního dendritického stromu v CA1 neuronech (Ferreira et al., 2010). Kromě toho bylo v primární kultuře myšího hipokampu (5 DIV) popsáno, že stimulace 5-HT podporuje depolymerizaci vláknitého aktinu v růstu čípků, což je účinek pozorovaný u WT myší, ale ne u KO myší pro 5-HT1AR (Ferreira et al., 2010). Proto se předpokládá, že 5-HT1AR reguluje dynamiku aktinu a omezuje růst dendritů, a tím moduluje konektivitu neuronů během určitého období vývoje (Ferreira et al., 2010). Vezmeme-li v úvahu všechny důkazy, 5HT1AR podporuje tvorbu synapsí, ale omezuje arborizaci dendritů.

Aktivace 5-HT1AR v neeuronálních a neuronálních buňkách a její vztah k dráze PI3K-AKT-GSK-3β

Systémové podávání 8OH-DPAT u myší zvyšuje fosforylaci Thr308 a v menší míře Ser473 Akt v hipokampu (Polter et al., 2012). Tyto změny korelovaly se zvýšením inaktivační fosforylace GSK-3β (9Ser; Leemhuis et al., 2004; Polter a Li, 2011), účinky, které jsou tlumeny specifickým antagonistou 5-HT1AR, WAY-100635. Interpretace studií in vivo je komplikovaná, protože systémové podání může zahrnovat jak aktivaci autoreceptorů umístěných na serotonergních neuronech v jádru raphe, tak heteroreceptorů v jiných strukturách odlišných od hipokampu. Je proto možné, že změny fosforylace GSK-3β jsou produktem přispění nepřímých účinků receptorů 5-HT umístěných v různých oblastech mozku. Je zajímavé, že aktivita GSK-3β reguluje aktivitu několika proteinů asociovaných s mikrotubuly (MAP) a během vývoje může řídit růst a vedení axonů, což je proces, který vyžaduje dynamiku mikrotubulů (Garrido et al., 2007). Příčinná souvislost mezi aktivací 5-HT1AR a fosforylací Akt a GSK-3β nebyla u kultivovaných neuronů plně doložena. V hipokampálních neuronech 5-7 DIV zvyšují 5CT, 8OH-DPAT a 5-HT fosforylaci Akt na Ser473 (Cowen et al., 2005). Navíc ve zralejší hipokampální kultuře (17 DIV) stimulace 5-HT nebo 8OH-DPAT zvyšuje fosforylaci Akt na Ser473 a zvyšuje fosfo-GSK3β (Chen et al., 2007). Je zajímavé, že 5-HT1AR podporuje pohyb mitochondrií v axonech hipokampálních neuronů v 17 DIV a tento účinek je zprostředkován inhibicí GSK-3β podporovanou Akt (Chen et al., 2007; obr. 1).

Ačkoli předchozí důkazy naznačují vztah mezi aktivací 5-HT1AR a fosforylací Akt, stále není jasné, zda to závisí na aktivitě PI3K podobným způsobem, jaký byl popsán u buněk CHO (Hsiung et al., 2005; obr. 2). V hipokampální tkáni se však 5-HT1AR přenáší prostřednictvím Gαi/0, a proto je pravděpodobné, že komplex βγ nejen reguluje neuronální aktivitu prostřednictvím GIRK, ale také aktivuje PI3K a stimuluje fosforylaci Akt, jak bylo prokázáno u ne-neuronálních buněčných linií. Bude důležité určit – v neuronálních kulturách – kauzální vztah mezi aktivací PI3K a Akt a jejími následnými efektory podle konkrétní distribuce 5-HT1AR v neuronech. Kromě toho bylo v primárních kulturách potkaních kortikálů zjištěno, že aktivace 5-HT1AR podporuje destabilizaci mikrotubulů, což snižuje transport vezikul, které obsahují podjednotky NR2B receptoru NMDA, do dendritů, a tím snižuje vodivost kanálů (Yuen et al., 2005). Tyto důkazy naznačují, že 5-HT1AR může regulovat reorganizaci mikrotubulů a přenos organel i receptorů.

5-HT1AR tvoří komplex s GPCR: Několik zpráv popisuje, že široká škála GPCR exprimovaných v rekombinantních buněčných systémech může tvořit homodimery a heterodimery. Některé důkazy naznačují, že dimery/oligomery GPCR se mohou lišit v několika aspektech s neasociovanými receptory, včetně afinity k vazbě ligandu a farmakologického profilu, spojení s G-proteiny, obchodování s receptory a desenzitizace (Milligan, 2007). Bylo popsáno, že 5-HT1AR konstitutivně tvoří homodimery v transfekovaných buňkách HEK 293; agonista však upřednostňuje interakci monomerů, zatímco přítomnost antagonisty snižuje tvorbu dimerů (Łukasiewicz et al., 2007). Zajímavé je, že 5HT1AR může také tvořit heterodimery s několika GPCR a vytvářet tak nové druhy receptorů, které mohou vykazovat odlišné chování ve srovnání s jednotlivými receptory. Například stimulace buněk exprimujících buď 5-HT1AR, nebo mu-opioidní receptory specifickými agonisty spouští v obou případech aktivaci MAPK, kaskády, která se po 30 min stimulace desenzitizuje. Nicméně pokud jsou oba receptory exprimovány společně, aktivace jednoho receptoru v heterodimeru 5-HT1AR/mu-opioid inhibuje aktivaci MAPK druhého receptoru (Cussac et al., 2012). Na druhé straně biochemické studie provedené na buňkách neuroblastomu N1E-115 odhalily, že 5-HT1AR tvoří dimery a homo-oligomery, přičemž na plazmatické membráně převládají dimery (Kobe et al., 2008; Woehler et al., 2009). Kinetika disociace dimerů 5-HT1AR nebo jejich asociace do homooligomerů vysokého řádu navíc není ovlivněna vazbou ligandu (Kobe et al., 2008). Například specifická tvorba heterodimerů 5-HT1AR-5-HT7R byla prokázána metodami koimunoprecipitace a Forsterova rezonančního přenosu energie (FRET) v transfekovaných buňkách N1E-115 se značenými receptory (Renner et al., 2012). Tato studie navíc naznačila, že pokud jsou oba receptory exprimovány v podobných hladinách, je tvorba druhu 5-HT1AR-5-HT7R upřednostňována ve srovnání s homodimerem 5-HT1AR-5-HT1AR (Renner et al., 2012). Funkční analýzy s využitím rekombinantní exprese proteinů v oocytech Xenopus ukázaly, že koexprese 5HT1AR a 5HT7R snižuje aktivitu kanálů Gαi a GIRK zprostředkovanou 5-HT1AR, aniž by ovlivnila aktivaci Gs zprostředkovanou 5-HT7R (Renner et al., 2012). Tato studie také ukázala, že oba receptory jsou endogenně exprimovány v kultivovaných hipokampálních neuronech a že po vyřazení 5-HT7R pomocí siRNA je aktivita GIRK snížena agonistou 5-HT1AR (Renner et al., 2012). Tyto důkazy spolu s koimunoprecipitací obou receptorů v mozkových lyzátech (Renner et al., 2012) naznačují negativní regulaci signalizace 5-HT1AR řízenou přítomností 5-HT7R. Navíc zjištění, že během vývoje se exprese a distribuce 5HT1AR mění (tj. somato-dendritický posun; Patel a Zhou, 2005) a že 5-HT7R snižuje jeho expresi (Kobe et al., 2012), lze se domnívat, že in vivo dochází ke změně podílu heterodimerních receptorů, což může mít vliv na signalizaci 5HT zprostředkovanou 5-HT1AR.

Závěrečné poznámky

Shrnem lze říci, že několik studií prokázalo propojení 5-HT1AR s několika signálními transdukčními drahami v heterologních systémech a pouze několik z těchto drah bylo studováno v neuronálních systémech, kde jsou spojeny především s neuronálním vývojem, neuronální excitabilitou a přežíváním. Kromě toho je pravděpodobné, že se somatické receptory podílejí na udržování přežití neuronů, kontrole genové exprese a neuronální excitability. Naproti tomu ty receptory, které se nacházejí v dendritech, by byly více spojeny s dendritickým růstem a větvením. Je zapotřebí dalších studií, které by objasnily signální mechanismy specifické pro jednotlivé oblasti mozku a neurony spojené s 5-HT1AR a jejich modulaci heterodimerizací s jinými receptory, což jsou účinky, které mohou hrát klíčovou roli v působení 5-HT během vývoje a také u některých poruch nálady.

Příspěvky autorů

PSR a JLF napsali a upravili rukopis.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Poděkování

Tato práce byla podpořena Fondo Central de Investigación, Universidad de Chile ; PhD stipendium od CONICYT . Autoři děkují Dr. Aně Maríi Avalos za korekturu článku.

.