Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX22
Mechanismus účinku
Perampanel je první selektivní, nekompetitivní antagonista ionotropního α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové kyseliny (AMPA) glutamátového receptoru na postsynaptických neuronech ve své třídě. Glutamát je primárním excitačním neurotransmiterem v centrálním nervovém systému a podílí se na řadě neurologických poruch způsobených nadměrnou excitací neuronů. Předpokládá se, že aktivace AMPA receptorů glutamátem je zodpovědná za většinu rychlých excitačních synaptických přenosů v mozku. Ve studiích in vitro perampanel nesoutěžil s AMPA o vazbu na AMPA receptor, ale vazba perampanelu byla vytěsněna nekompetitivními antagonisty AMPA receptorů, což naznačuje, že perampanel je nekompetitivní antagonista AMPA receptorů. In vitro perampanel inhiboval zvýšení intracelulárního vápníku vyvolané AMPA (ale nikoli NMDA). In vivo perampanel významně prodloužil latenci záchvatů v modelu záchvatů vyvolaných AMPA.
Přesný mechanismus, kterým perampanel uplatňuje své antiepileptické účinky u lidí, není dosud plně objasněn.
Farmakodynamické účinky
Farmakokineticko-farmakodynamická analýza (účinnosti) byla provedena na základě souhrnných údajů ze 3 studií účinnosti pro parciální záchvaty. Kromě toho byla provedena farmakokineticko-farmakodynamická analýza (účinnosti) v jedné studii účinnosti pro primární generalizované tonicko-klonické záchvaty. V obou analýzách expozice perampanelu koreluje se snížením frekvence záchvatů.
Psychomotorická výkonnost
Jednorázové a vícenásobné dávky 8 mg a 12 mg zhoršily psychomotorickou výkonnost u zdravých dobrovolníků v závislosti na dávce. Účinky perampanelu na komplexní úkoly, jako je schopnost řídit, byly aditivní nebo supraaditivní ke zhoršujícím účinkům alkoholu. Testy psychomotorické výkonnosti se vrátily na výchozí hodnoty do 2 týdnů po ukončení podávání perampanelu.
Kognitivní funkce
Ve studii na zdravých dobrovolnících, jejímž cílem bylo posoudit účinky perampanelu na bdělost a paměť pomocí standardní baterie hodnocení, nebyly zjištěny žádné účinky perampanelu po jednorázových a vícenásobných dávkách perampanelu do 12 mg/den.
V placebem kontrolované studii provedené u dospívajících pacientů nebyly u perampanelu pozorovány žádné významné změny v poznávacích schopnostech ve srovnání s placebem, měřeno systémem Cognitive Drug Research (CDR) Global Cognition Score. V otevřeném prodloužení léčby nebyly po 52 týdnech léčby perampanelem pozorovány žádné významné změny v globálním skóre systému CDR (viz bod 5.1 Pediatrická populace).
V otevřené nekontrolované studii provedené u pediatrických pacientů nebyly po přídatné léčbě perampanelem pozorovány žádné klinicky významné změny v poznávacích schopnostech oproti výchozímu stavu, měřeno pomocí ABNAS (viz bod 5.2).1 Pediatrická populace).
Bdělost a nálada
Úroveň bdělosti (nabuzení) se u zdravých jedinců, kterým byl podáván perampanel v dávce 4 až 12 mg/den, snížila v závislosti na dávce. Nálada se zhoršila pouze po dávce 12 mg/den; změny nálady byly malé a odrážely celkové snížení bdělosti. Vícenásobné dávkování perampanelu 12 mg/den také zesílilo účinky alkoholu na bdělost a ostražitost a zvýšilo úroveň hněvu, zmatenosti a deprese hodnocené pomocí pětibodové hodnotící škály Profile of Mood State.
Srdeční elektrofyziologie
Perampanel neprodlužoval interval QTc při podávání denních dávek do 12 mg/den a neměl na dávku závislý ani klinicky významný vliv na trvání QRS.
Klinická účinnost a bezpečnost
Parciální záchvaty
Účinnost perampanelu u parciálních záchvatů byla stanovena ve třech přídatných 19týdenních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích u dospělých a dospívajících pacientů. Pacienti měli parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní a nebyli dostatečně kontrolováni jedním až třemi souběžnými AED. Během 6týdenního základního období museli mít pacienti více než pět záchvatů, přičemž žádné období bez záchvatů nesmělo přesáhnout 25 dní. V těchto třech studiích měli pacienti průměrnou dobu trvání epilepsie přibližně 21,06 roku. Mezi 85,3 % a 89,1 % pacientů užívalo dva až tři souběžné AED se současnou stimulací vagového nervu nebo bez ní.
Dvě studie (studie 304 a 305) porovnávaly dávky perampanelu 8 a 12 mg/den s placebem a třetí studie (studie 306) porovnávala dávky perampanelu 2, 4 a 8 mg/den s placebem. Ve všech třech studiích byli pacienti po 6týdenní základní fázi ke stanovení výchozí frekvence záchvatů před randomizací randomizováni a titrováni na randomizovanou dávku. Během titrační fáze byla ve všech třech studiích léčba zahájena dávkou 2 mg/den a zvyšována v týdenních přírůstcích po 2 mg/den až do cílové dávky. Pacienti, u kterých se vyskytly netolerovatelné nežádoucí účinky, mohli zůstat na stejné dávce nebo jim byla dávka snížena na dříve tolerovanou dávku. Ve všech třech studiích po titrační fázi následovala udržovací fáze, která trvala 13 týdnů a během níž měli pacienti zůstat na stabilní dávce perampanelu.
Souhrnný 50% podíl respondérů byl u placeba 19 %, 4 mg 29 %, 8 mg 35 % a 12 mg 35 %. Statisticky významný účinek na snížení 28denní frekvence záchvatů (od výchozí po léčebnou fázi) ve srovnání se skupinou s placebem byl pozorován při léčbě perampanelem v dávkách 4 mg/den (studie 306), 8 mg/den (studie 304, 305 a 306) a 12 mg/den (studie 304 a 305). Míra 50% odpovědi ve skupinách 4 mg, 8 mg a 12 mg byla 23,0 %, 31,5 % a 30,0 % v kombinaci s antiepileptickými léčivými přípravky indukujícími enzymy a 33,3 %, 46,5 % a 50,0 % při podávání perampanelu v kombinaci s antiepileptickými léčivými přípravky neindukujícími enzymy. Tyto studie ukazují, že podávání perampanelu jednou denně v dávkách 4 mg až 12 mg bylo v této populaci jako doplňková léčba významně účinnější než placebo.
Data z placebem kontrolovaných studií ukazují, že zlepšení kontroly záchvatů je pozorováno při dávce perampanelu 4 mg jednou denně a tento přínos se zvyšuje při zvýšení dávky na 8 mg/den. V celkové populaci nebyl pozorován žádný přínos v účinnosti při dávce 12 mg ve srovnání s dávkou 8 mg. Přínos při dávce 12 mg byl pozorován u některých pacientů, kteří tolerují dávku 8 mg a kdy klinická odpověď na tuto dávku nebyla dostatečná. Klinicky významného snížení frekvence záchvatů ve srovnání s placebem bylo dosaženo již ve druhém týdnu dávkování, kdy pacienti dosáhli denní dávky 4 mg.
1,7 až 5,8 % pacientů užívajících perampanel v klinických studiích se během 3měsíčního udržovacího období stalo bez záchvatů ve srovnání s 0,1 %.0% na placebu
Otevřená rozšiřující studie
Devadesát sedm procent pacientů, kteří dokončili randomizované studie u pacientů s parciálními záchvaty, bylo zařazeno do otevřené rozšiřující studie (n = 1186). Pacienti z randomizované studie byli převedeni na perampanel po dobu 16 týdnů, po nichž následovalo dlouhodobé udržovací období (≥ 1 rok). Průměrná denní dávka byla 10,05 mg.
Primární generalizované tonicko-klonické záchvaty
Perampanel jako přídatná léčba u pacientů ve věku 12 let a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty byl stanoven v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (studie 332). Vhodní pacienti užívající stabilní dávku 1 až 3 AED, u nichž se během 8týdenního základního období vyskytly alespoň 3 primární generalizované tonicko-klonické záchvaty, byli randomizováni buď k perampanelu, nebo k placebu. Soubor zahrnoval 164 pacientů (perampanel N = 82, placebo N = 82). Pacienti byli během čtyř týdnů titrováni na cílovou dávku 8 mg denně nebo nejvyšší tolerovanou dávku a léčeni dalších 13 týdnů na poslední úrovni dávky dosažené na konci titračního období. Celková doba léčby byla 17 týdnů. Studijní lék byl podáván jednou denně.
Podíl 50 % respondérů primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů během udržovacího období byl významně vyšší ve skupině s perampanelem (58,0 %) než ve skupině s placebem (35,8 %), P = 0,0059. Míra 50% odpovědi byla 22,2 % v kombinaci s antiepileptickými léčivými přípravky indukujícími enzymy a 69,4 % při podávání perampanelu v kombinaci s antiepileptickými léčivými přípravky neindukujícími enzymy. Počet pacientů užívajících perampanel a antiepileptické léčivé přípravky indukující enzymy byl malý (n = 9). Medián procentuální změny frekvence primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za 28 dní během titračního a udržovacího období (dohromady) oproti období před randomizací byl větší u perampanelu (-76,5 %) než u placeba (-38,4 %), P < 0,0001. Během 3měsíčního udržovacího období se 30,9 % (25/81) pacientů užívajících perampanel v klinických studiích zbavilo záchvatů PGTC ve srovnání s 12,3 % (10/81) pacientů užívajících placebo.
Jiné podtypy idiopatických generalizovaných záchvatů
Účinnost a bezpečnost perampanelu u pacientů s myoklonickými záchvaty nebyla stanovena. Dostupné údaje nejsou dostatečné pro vyvození jakýchkoli závěrů.
Účinnost perampanelu při léčbě záchvatů absence nebyla prokázána.
Ve studii 332 bylo u pacientů s PGTC záchvaty, kteří měli současně i myoklonické záchvaty, dosaženo osvobození od záchvatů u 16,7 % (4/24) pacientů na perampanelu ve srovnání s 13,0 % (3/23) pacientů na placebu. U pacientů se souběžnými záchvaty absence bylo osvobození od záchvatů dosaženo u 22,2 % (6/27) na perampanelu ve srovnání s 12,1 % (4/33) na placebu. Svobody od všech záchvatů bylo dosaženo u 23,5 % (19/81) pacientů na perampanelu ve srovnání s 4,9 % (4/81) pacientů na placebu.
Otevřená fáze prodloužení
Ze 140 pacientů, kteří dokončili studii 332, vstoupilo do fáze prodloužení 114 pacientů (81,4 %). Pacienti z randomizované studie byli převedeni na perampanel po dobu 6 týdnů s následným dlouhodobým udržovacím obdobím (≥ 1 rok). Ve fázi prodloužení mělo 73,7 % (84/114) pacientů modální denní dávku perampanelu vyšší než 4 až 8 mg/den a 16,7 % (19/114) mělo modální denní dávku vyšší než 8 až 12 mg/den. Pokles frekvence záchvatů PGTC o nejméně 50 % byl zaznamenán u 65,9 % (29/44) pacientů po 1 roce léčby během fáze prodloužení (ve srovnání s výchozí frekvencí záchvatů před podáním perampanelu). Tyto údaje byly konzistentní s údaji o procentuální změně frekvence záchvatů a ukázaly, že 50% míra odpovědi na PGTC byla obecně stabilní v čase od přibližně 26. týdne až do konce 2. roku léčby. Podobné výsledky byly pozorovány při hodnocení všech záchvatů a absenčních vs. myoklonických záchvatů v průběhu času.
Přechod na monoterapii
V retrospektivní studii z klinické praxe přešlo 51 pacientů s epilepsií, kteří dostávali perampanel jako doplňkovou léčbu, na monoterapii perampanelem. Většina těchto pacientů měla v anamnéze parciální záchvaty. Z nich se 14 pacientů (27 %) v následujících měsících vrátilo k přídatné léčbě. Třicet čtyři (34) pacientů bylo sledováno po dobu nejméně 6 měsíců a z nich 24 pacientů (71 %) zůstalo na monoterapii perampanelem po dobu nejméně 6 měsíců. Deset (10) pacientů bylo sledováno po dobu nejméně 18 měsíců a z nich 3 pacienti (30 %) zůstali na monoterapii perampanelem po dobu nejméně 18 měsíců.
Pediatrická populace
Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Fycompa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u epilepsií rezistentních na léčbu (lokalizační a věkem podmíněné epileptické syndromy) (viz bod 4.).2 pro informace o použití u dospívajících a dětí).
Tři klíčové dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze 3 zahrnovaly 143 dospívajících ve věku 12 až 18 let. Výsledky u těchto dospívajících byly podobné výsledkům pozorovaným u dospělé populace.
Studie 332 zahrnovala 22 dospívajících ve věku 12 až 18 let. Výsledky u těchto dospívajících byly podobné výsledkům pozorovaným u dospělé populace.
Byla provedena 19týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s otevřenou prodlužovací fází (studie 235), která hodnotila krátkodobé účinky přípravku Fycompa (cílové dávkování v rozmezí 8 až 12 mg jednou denně) na poznávání jako přídatné léčby u 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) dospívajících pacientů ve věku 12 až méně než 18 let s nedostatečně kontrolovanými parciálními záchvaty. Kognitivní funkce byly hodnoceny pomocí globálního kognitivního t-skóre systému Cognitive Drug Research (CDR), což je složené skóre odvozené z 5 oblastí testujících sílu pozornosti, kontinuitu pozornosti, kvalitu epizodické sekundární paměti, kvalitu pracovní paměti a rychlost paměti. Průměrná změna (SD) od výchozího stavu do konce dvojitě zaslepené léčby (19 týdnů) v CDR System Global Cognition t-Score byla 1,1 (7,14) ve skupině s placebem a (minus) -1,0 (8,86) ve skupině s perampanelem, přičemž rozdíl mezi léčebnými skupinami v LS mean (95% CI) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8). Mezi léčebnými skupinami nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl (p = 0,145). Hodnoty t-skóre systému CDR Global Cognition pro placebo a perampanel byly na počátku léčby 41,2 (10,7), resp. 40,8 (13,0). U pacientů s perampanelem v otevřeném prodloužení léčby (n = 112) byla průměrná změna (SD) od výchozího stavu do konce otevřené léčby (52 týdnů) v t-skóre systému CDR Global Cognition (minus) -1,0 (9,91). To nebylo statisticky významné (p = 0,96). Po až 52 týdnech léčby perampanelem (n = 114) nebyl pozorován žádný vliv na růst kostí. Po až 104 týdnech léčby (n = 114) nebyl pozorován žádný vliv na hmotnost, výšku a sexuální vývoj.
Otevřená, nekontrolovaná studie (studie 311) byla provedena za účelem posouzení vztahu expozice a účinnosti perampanelu jako přídatné léčby u 180 dětských pacientů (ve věku 4 až 11 let) s nedostatečně kontrolovanými parciálními záchvaty nebo primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty. Pacienti byli titrováni po dobu 11 týdnů na cílovou dávku 8 mg/den nebo maximální tolerovanou dávku (nepřesahující 12 mg/den) u pacientů neužívajících současně antiepileptika indukující CYP3A (karbamazepin, oxkarbazepin, eslicarbazepin a fenytoin) nebo 12 mg/den nebo maximální tolerovanou dávku (nepřesahující 16 mg/den) u pacientů užívajících současně antiepileptika indukující CYP3A. Dávka perampanelu dosažená na konci titrace byla při ukončení základní studie udržována po dobu 12 týdnů (celkem 23 týdnů expozice). Pacienti, kteří vstoupili do fáze prodloužení, byli léčeni dalších 29 týdnů při celkové délce expozice 52 týdnů.
U pacientů s parciálními záchvaty (n = 148 pacientů) byl medián změny frekvence záchvatů za 28 dní, 50% nebo vyšší míra odpovědi a míra bez záchvatů po 23 týdnech léčby perampanelem -40,1 %, 46,6 % (n = 69/148), resp. 11,5 % (n = 17/148) pro celkové parciální záchvaty. Účinky léčby na medián snížení frekvence záchvatů (týdny 40-52: n = 108 pacientů, -69,4 %), 50% míru odpovědi (týdny 40-52: 62,0 %, n = 67/108) a míru bez záchvatů (týdny 40-52: 13,0 %, n = 14/108) se udržely i po 52 týdnech léčby perampanelem.
V podskupině pacientů s parciálními záchvaty s druhotně generalizovanými záchvaty (n = 54 pacientů) byly odpovídající hodnoty -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) a 18,5 % (n = 10/54) pro druhotně generalizované tonicko-klonické záchvaty. Účinky léčby na medián snížení frekvence záchvatů (týdny 40-52: n = 41 pacientů, -73,8 %), 50% míru odpovědi (týdny 40-52: 80,5 %, n = 33/41) a míru bez záchvatů (týdny 40-52: 24,4 %, n = 10/41) se udržely i po 52 týdnech léčby perampanelem.
U pacientů s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (n = 22 pacientů, přičemž 19 pacientů bylo ve věku 7-<12 let a 3 pacienti ve věku 4-<7 let) byl medián změny frekvence záchvatů za 28 dní, 50% nebo vyšší míra odpovědi a míra bez záchvatů -69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) a 54,5 % (n = 12/22). Účinky léčby na medián snížení frekvence záchvatů (týdny 40-52: n = 13 pacientů, -100,0 %), 50% míru odpovědi (týdny 40-52: 61,5 %, n = 8/13) a míru bez záchvatů (týdny 40-52: 38,5 %, n = 5/13) se udržely po 52 týdnech léčby perampanelem. Tyto výsledky je třeba brát s rezervou, protože počet pacientů je velmi malý.
Podobných výsledků bylo dosaženo u podskupiny pacientů s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty idiopatické generalizované epilepsie (IGE) (n = 19 pacientů, přičemž 17 pacientů bylo ve věku 7-<12 let a 2 pacienti ve věku 4-<7 let; odpovídající hodnoty byly -56,5 %, 63,2 % (n = 12/19), resp. 52,6 % (n = 10/19). Účinky léčby na medián snížení frekvence záchvatů (týdny 40-52: n = 11 pacientů, -100,0 %), 50% míru odpovědi (týdny 40-52: 54,5 %, n = 6/11) a míru bez záchvatů (týdny 40-52: 36,4 %, n = 4/11) se udržely i po 52 týdnech léčby perampanelem. Tyto výsledky je třeba brát s rezervou, protože počet pacientů je velmi malý.