Inhibice prostaglandinů a kardiovaskulární riziko: možná je načasování opravdu důležité

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) patří mezi nejstarší známé léky. Kůra vrby bílé, která obsahuje salicin, se používá proti horečce a bolesti již tisíce let (1). Termín „nesteroidní protizánětlivý lék“ zavedli revmatologové v roce 1949, aby odlišili aktivitu fenylbutazonu od glukokortikoidů, jejichž protizánětlivé účinky při léčbě artritidy byly nedávno zjištěny. Tento termín se začal používat pro všechny léky podobné aspirinu, které se klinicky používaly jako antipyretika, analgetika a protizánětlivé látky. NSAID zahrnují tři různé typy: neselektivní NSAID (např. ibuprofen), selektivní inhibitory cyklooxygenázy (Cox)-2 (koxiby) a neacetylovaná NSAID (např. salsalát). NSAID trvale patří mezi nejčastěji předepisované léky a užívání na lékařský předpis se na nich podílí jen nepatrnou měrou vzhledem k jejich široké volně prodejné dostupnosti.

Prostaglandiny jsou zodpovědné za bolest a zánět a zprostředkovávají všechny fáze nádorového bujení. NSAID blokují produkci prostaglandinů inhibicí Cox enzymů, které existují ve dvou izoformách: Cox-1 a Cox-2. NSA se liší svou relativní schopností blokovat Cox-1 a Cox-2. Dokonce i mezi selektivními inhibitory Cox-2 existuje řada selektivit Cox-2 (rofekoxib > valdekoxib > celekoxib). Biologické účinky NSAID se řídí tkáňovou distribucí jak Cox enzymů, tak prostanoidních receptorů a selektivitou léčiva pro Cox-1 oproti Cox-2. Protože Cox-1 zprostředkovává ochranu žaludeční sliznice, mohou neselektivní NSAID (tj. NSAID, která inhibují jak Cox-1, tak Cox-2) způsobit poškození sliznice žaludku a dvanáctníku a zvýšit míru komplikací již existujících peptických vředů (2). Endoskopické sledování pacientů pravidelně užívajících NSAID ukazuje 20% prevalenci žaludečních ulcerací, které často nejsou spojeny s dyspepsií. Starší pacienti a pacienti s předchozí anamnézou gastroduodenálních vředů jsou obzvláště ohroženi závažnými komplikacemi, včetně krvácení do horní části gastrointestinálního traktu a perforace. Selektivní inhibitory Cox-2 (koxiby) mají díky své specifitě pro indukovatelný izoenzym, který není zodpovědný za ochranu žaludku, významně snížený výskyt lehkých i závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků (2). Jak selektivní, tak neselektivní NSAID jsou však spojeny s renální toxicitou a také s rozvojem hypertenze nebo exacerbací stávající hypertenze (3, 4).

Naneštěstí je nyní jasné, že inhibice Cox-2 zvyšuje riziko kardiovaskulárních trombotických příhod, zejména u osob s již existujícím kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze (3, 5). Stejně znepokojivé je rostoucí podezření, že neaspirinová neselektivní NSAID rovněž zvyšují riziko kardiovaskulárních komplikací (6). Studie Kaiser Permanente sponzorovaná Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration) zkoumala vztah mezi užíváním NSAID a kardiovaskulárním rizikem s využitím podrobných údajů o předepisování léků z doby po koxibu (7). Měřeným koncovým bodem studie byl výskyt akutního infarktu myokardu nebo náhlé srdeční smrti a zahrnovala 8 143 příhod za 2,3 milionu osoboroků sledování. Ve srovnání se vzdálenými uživateli NSA byl upravený poměr šancí pro kardiovaskulární příhody 1,18 pro naproxen (P = 0,01), 1,69 pro diklofenak (P = 0.06), 1,33 pro indometacin (P = 0,005), 1,29 pro rofekoxib ≤25 mg/d (P < 0,01) a 3,15 pro rofekoxib >25 mg/d (P < 0,01; ref. 7). V přehledu kardiovaskulární bezpečnosti Cox-2-selektivních i neselektivních NSAID z října 2006 nalezla britská Komise pro humánní léčiva důkazy naznačující, že zvýšené kardiovaskulární trombotické riziko spojené s neselektivním NSAID diklofenakem je stejné jako u Cox-2-selektivního NSAID etorikoxibu.4 Vysoké dávky ibuprofenu (2 400 mg/d) byly rovněž spojeny se zvýšeným trombotickým rizikem.4,5 Pozorovací údaje je třeba interpretovat s opatrností, protože je velmi obtížné zohlednit všechny matoucí faktory a řešit vnitřní zkreslení. Na podporu těchto údajů však lze uvést, že randomizované, placebem kontrolované údaje ze studie ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial) zjistily zvýšené riziko kardiovaskulární toxicityu osob léčených neselektivním NSAID naproxenem (8). Další placebem kontrolovaná studie, kterou provedli Meyskens a spol. (9), zkoumala kombinaci sulindaku s difluorometylornitinem u pacientů s vysokým rizikem kolorektálních adenomů. V této studii bylo rovněž pozorováno významně více kardiovaskulárních nežádoucích příhod u uživatelů NSAID.

Chronický zánět, který je zprostředkován prostaglandiny, je charakteristický pro rozvoj a progresi aterosklerózy (10). Proč by tedy měla být inhibice prostaglandinů spíše nebezpečná než ochranná, pokud jde o akutní kardiovaskulární příhody? Jednou z hypotéz je, že inhibice prostaglandinů je účinná a bezpečná pro prevenci aterosklerózy, ale jakmile je cévní léze přítomna, léčba NSAID způsobuje nerovnováhu v produkci eisokanoidů, která podporuje trombózu. Údaje týkající se povahy trombózy spojené s NSAID poskytuje práce Fitzgeralda a jeho kolegů (11, 12). Ukázali, že podávání NSAID zdravým dobrovolníkům snižuje vylučování prostacyklinu, eikosanoidu zodpovědného za vazodilataci a inhibici aktivace destiček, močí. Studie na zvířatech zjistily, že genotypové nebo farmakologické odstranění prostacyklinu vyvolává trombózu a destabilizuje stávající aterosklerotické pláty (13, 14). Důležité je, že nedostatek prostacyklinu v těchto modelech nevyvolal spontánní trombózu, ale vyžadoval současnou existenci poškození endotelu.

Údaje z klinických studií u lidí rovněž podporují hypotézu, že kardiovaskulární toxicita NSAID vyžaduje již existující aterosklerózu. Rozšířená bezpečnostní analýza studie APC, provedená s mediánem trvání léčby 2,95 roku, zjistila, že výchozí anamnéza aterosklerotického onemocnění srdce byla silně spojena s rizikem kardiovaskulární toxicity u pacientů léčených celekoxibem (15). Analýza bezpečnosti zkřížených studií sponzorovaná NIH shromáždila údaje ze šesti placebem kontrolovaných studií s celekoxibem. Výsledná adjudikovaná analýza ukázala, že pacienti s nejnižším výchozím kardiovaskulárním rizikem mají nižší absolutní riziko kardiovaskulárních příhod a také nižší relativní riziko kardiovaskulárních příhod souvisejících s celekoxibem (16). Konečně zpráva v tomto čísle od Zella et al. (17) rozšiřuje toto pozorování na neselektivní NSAID sulindak. Stejně jako u větších studií testujících koxiby proti placebu bylo analýzou podskupin této studie zjištěno, že nadměrné riziko kardiovaskulárních příhod pozorované u uživatelů NSAID bylo častější u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze před zahájením léčby.

NSAID jsou velmi prospěšné léky, jejichž použití v chronické artritidě i v prevenci rakoviny je v současné době omezeno kvůli skutečným, ale málo pochopeným kardiovaskulárním nežádoucím účinkům. Navzdory významné protinádorové aktivitě u pacientů s vysokým rizikem vzniku kolorektálního karcinomu nelze NSAID v současné době doporučit pro rutinní chemoprevenci sporadických nádorů. U pacientů s těžkou artritidou doporučuje Americká kardiologická asociace strategii „stupňovité péče“, která obhajuje používání látek s nejnižším teoretickým rizikem kardiovaskulárních příhod (6). Konkrétně se doporučuje krátkodobé užívání aspirinu a inhibitoru protonové pumpy, dále paracetamolu, neacetylovaných salicylátů (např. salsalátu), tramadolu a opioidních analgetik. Selektivní inhibitory Cox-2 i neselektivní NSAID jsou vyloučeny. A konečně, ačkoli míru škodlivosti volně prodejných NSAID u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nelze kvantifikovat, nemělo by být toto riziko pro veřejnou bezpečnost ignorováno.

Před objevením údajů o kardiovaskulární toxicitě ze studií prevence rakoviny byla NSAID považována za potenciálně prospěšná s ohledem na kardiovaskulární onemocnění. Co když tomu tak je i nadále, pokud jsou pacienti léčeni NSAID předtím, než se u nich objeví poškození cév, které může urychlit trombózu, a ne až poté? Z několika důvodů jsou studie chemoprevence rakoviny schopny odhalit biologické jevy, které jsou důležité pro pochopení celkového zdraví a podstaty chronických onemocnění. Zaprvé zahrnují relativně rozsáhlé studie na asymptomatických jedincích. Za druhé zahrnují studované populace s vysokým rizikem vzniku rakoviny, což je stav, který je spojen s dalšími chronickými zánětlivými stavy. A konečně, riziko rakoviny se také zvyšuje s věkem a starší jedinci jsou citlivější na toxicitu spojenou s léčbou. Vzhledem k rozšířenému používání nesteroidních antirevmatik proti bolesti a zánětu a jejich významnému potenciálu pro prevenci onemocnění je nezbytné, abychom pochopili skutečnou povahu kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených s nesteroidními antirevmatiky. Rozumným a dobře podloženým prvním krokem by byla tříramenná studie placeba versus neselektivního NSAID versus koxiba, provedená u pacientů s vysokým rizikem kolorektálního karcinomu, ale s nízkým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Tato studie by měla zahrnovat léčebnou populaci a koncové body studie, které se adekvátně zabývají jak prevencí adenomů, tak kardiovaskulární bezpečností.

• Přijato 8. prosince 2008.
• Přijato 22. prosince 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.