Anémie z nedostatku železa je nejčastější formou anémie.1 Železo hraje klíčovou roli při tvorbě hemoglobinu (Hb) v červených krvinkách, který umožňuje červeným krvinkám účinně přenášet kyslík do tkání těla.1,2 Anémie způsobená nedostatkem železa může způsobovat únavu, slabost a dušnost.2 Pokud se neléčí, může se anémie z nedostatku železa stát závažnou a může vést k srdečním problémům, včetně zrychleného nebo nepravidelného srdečního rytmu, což může následně vést ke zvětšení srdce nebo srdečnímu selhání.2
Anémie z nedostatku železa se nejčastěji vyskytuje u žen se silným menstruačním cyklem; u žen těhotných, kojících nebo těch, které nedávno porodily; u lidí, kteří prodělali operaci nebo fyzické trauma; u lidí s žaludečními vředy nebo gastrointestinálními onemocněními, včetně celiakie, ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby; a u vegetariánů a dalších osob, jejichž strava vylučuje potraviny bohaté na železo.3 Zvýšené riziko anémie z nedostatku železa mají pacienti, kteří užívají léky na ředění krve, a pacienti se selháním ledvin, zejména ti, kteří jsou na dialýze.4
I když se podaří zjistit a léčit příčinu nedostatku železa, je zpravidla nutné pacienta léčit léčivým železem, dokud se nedostatek neodstraní a neobnoví se hladina železa v těle.3 Terapie zahrnuje perorální léčbu železem a intravenózní (IV) léčbu železem. Intravenózní léčba železem může být nutná k léčbě anémie z nedostatku železa u pacientů s těžkým nedostatkem železa nebo chronickou ztrátou krve, u pacientů, kteří netolerují perorální železo, u pacientů, kteří špatně vstřebávají železo, u pacientů se selháním ledvin (zejména u pacientů na dialýze) nebo u pacientů, kteří dostávají doplňkový erytropoetin.3,4
V USA trpí chronickým onemocněním ledvin (CKD) více než 26 milionů lidí.5 Anémie je u pacientů s CKD častá a nedostatek železa je u těchto pacientů nejčastější příčinou anémie.6 U pacientů s CKD je anémie spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou,7 sníženou kvalitou života související se zdravím a značnými náklady na zdravotní péči8 (tabulka 1).
IV železo je dostupné v řadě přípravků, včetně dextranu železa (vysokomolekulární a nízkomolekulární formulace), sacharózy železa, glukonátu železa, ferumoxytolu a karboxymaltózy železa.9,10 Bylo prokázáno, že intravenózní léčba železem zvyšuje hladinu Hb a doplňuje zásoby železa.11 Jako doplněk léčby látkami stimulujícími erytropoézu (ESA) se intravenózní léčba železem stala základem pro optimalizaci stavu Hb a snížení potřeby dávkování ESA.9 Bylo totiž prokázáno, že intravenózní suplementace železem snižuje spotřebu ESA o 19 % až 70 %.12
Ekonomická analýza příjemců Medicare s CKD 3. nebo 4. stupně a anémií ukázala, že pacienti, kteří nebyli léčeni intravenózním železem nebo ESA, měli významně vyšší míru hospitalizace, hospitalizací v zařízeních s odbornou péčí a úmrtnosti než pacienti, kteří byli léčeni intravenózním železem nebo ESA.8 Kromě toho byly celkové náklady na zdravotní péči vyšší u pacientů, kteří nedostávali intravenózní železo nebo ESA.8 V roce následujícím po indexovém čtvrtletí vynaložili pacienti s CKD a anémií, kteří v indexovém čtvrtletí nedostávali intravenózní železo nebo ESA, významně vyšší náklady na zdravotní péči ze všech příčin.
V této studii činily průměrné roční úhrady Medicare 42 353 USD (směrodatná odchylka , 52 887 USD) na pacienta, který nedostal IV železo nebo ESA, ve srovnání s 34 152 USD (SD, 30 506 USD) u pacientů, kteří dostali IV železo a ESA; 28 654 USD (SD, 32 068 USD) u pacientů, kteří dostali IV železo bez ESA; a 38 172 USD (SD, 35 591 USD) u pacientů, kteří dostali ESA bez IV železa.8 Přestože perorální terapie železem nebyla ve studijní databázi měřitelná, zjištění z této analýzy naznačují, že terapie anémie může být u pacientů s CKD a anémií nedostatečně využívána.8
Injectafer nová, nedextranová intravenózní terapie anémie z nedostatku železa
V červenci 2013 byla injekce karboxymaltózy železa (Injectafer; American Regent) schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu anémie z nedostatku železa u dospělých pacientů s neuspokojivou odpovědí na perorální železo nebo kteří netolerují perorální železo a u dospělých pacientů, kteří mají CKD nezávislou na dialýze.10,13
Injectafer je první nedextranová intravenózní terapie železem, která získala schválení FDA pro léčbu anémie z nedostatku železa u různých skupin pacientů s tímto onemocněním bez ohledu na základní příčinu.14
Mechanismus účinku
Karboxymaltóza železa je koloidní hydroxid železa (III) v komplexu s karboxymaltózou, sacharidovým polymerem, který uvolňuje železo.13
Dávkování
Karboxymaltóza železa je k dispozici ve formě 750 mg železa/15 ml jednorázové lahvičky. U pacientů vážících 50 kg (110 lb) nebo více se železitá karboxymaltóza podává ve 2 dávkách s odstupem nejméně 7 dnů. Každá dávka se podává v množství 750 mg, což představuje celkovou kumulativní dávku 1500 mg železa na jeden cyklus. U pacientů s hmotností nižší než 50 kg (110 lb) se karboxymaltóza železa podává ve 2 dávkách, které od sebe dělí nejméně 7 dní; každá dávka se podává jako 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti.13
Léčbu karboxymaltózou železa lze opakovat, pokud se anémie z nedostatku železa znovu objeví.13
Klinické studie
Bezpečnost a účinnost injekční karboxymaltózy železa byla hodnocena u 1775 pacientů s anémií z nedostatku železa ve 2 randomizovaných, otevřených, kontrolovaných klinických studiích (studie 1 a studie 2). V obou studiích byla karboxymaltóza železa podávána v dávce 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti až do maximální jednorázové dávky 750 mg železa při dvou příležitostech, které od sebe dělilo nejméně 7 dní, až do kumulativní dávky 1500 mg železa.13
Studie 1: Anémie z nedostatku železa u pacientů s intolerancí nebo s neuspokojivou odpovědí na perorální železo
Studie 1 byla randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie pacientů s anémií z nedostatku železa, kteří měli neuspokojivou odpověď na perorální železo (kohorta 1) nebo kteří netolerovali perorální železo (kohorta 2) během 14denního náběhového období perorálního železa. Zařazovací kritéria před randomizací zahrnovala Hb <12 g/dl, feritin ≤100 ng/ml nebo feritin ≤300 ng/ml při saturaci transferinu ≤30 %. Pacienti v kohortě 1 byli randomizováni k podávání železité karboxymaltózy nebo perorálního železa po dobu dalších 14 dní. Pacienti v kohortě 2 byli randomizováni k podávání železité karboxymaltózy nebo jiného železa intravenózně podle standardu péče (90 % pacientů dostávalo sacharózu železa).13
V této studii byl průměrný věk pacientů 43 let (rozmezí 18-94 let). Primární etiologií anémie z nedostatku železa bylo silné děložní krvácení (47 %) a gastrointestinální poruchy (17 %).
Tabulka 2 uvádí změnu Hb z výchozí hodnoty na nejvyšší hodnotu k 35. dni nebo podle doby intervence. Ve 35. dni došlo u pacientů, kteří dostávali karboxymaltózu železa, ke zvýšení průměrné hodnoty feritinu oproti výchozí hodnotě (264,2 ± 224,2 ng/ml v kohortě 1 a 218,2 ± 211,4 ng/ml v kohortě 2), stejně jako nasycení transferinem (13 % ± 16 % v kohortě 1 a 20 % ± 15 % v kohortě 2).13
Studie 2: Iron-Deficiency Anemia in Patients with Non-Dialysis-Dependent CKD
Studie 2 byla randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie u pacientů s CKD nezávislých na dialýze. Zařazovací kritéria zahrnovala Hb ≤11,5 g/dl, feritin ≤100 ng/ml nebo feritin ≤300 ng/ml při saturaci transferinu ≤30 %. Pacienti ve studii byli randomizováni k podání injekce karboxymaltózy železa nebo injekce sacharózy železa, USP (Venofer).13
Průměrný věk pacientů v této studii byl 67 let (rozmezí 19-96 let).
Výchozí hodnota a změna Hb z výchozí hodnoty na nejvyšší hodnotu mezi výchozí hodnotou a 56. dnem nebo dobou intervence jsou uvedeny v tabulce 3. U pacientů léčených železitou karboxymaltózou došlo v 56. den ke zvýšení průměrné hodnoty feritinu (734,7 ± 337,8 ng/ml) oproti výchozí hodnotě a nasycení transferinem (30 % ± 17 %).13
Nežádoucí účinky
Ve 2 randomizovaných klinických studiích bylo celkem 1775 pacientů vystaveno injekční aplikaci karboxymaltózy železité v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti, a to až do maximální jednorázové dávky 750 mg železa při 2 příležitostech, oddělených od sebe nejméně 7 dny, při kumulativní dávce 1500 mg železa.
Nežádoucí účinky hlášené u ≥1 % pacientů jsou uvedeny v tabulce 4.
Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥2 %) spojenými s karboxymaltózou železa jsou nevolnost, hypertenze, návaly, hypofosfatemie a závratě.13
Upozornění a opatření
Formální studie lékových interakcí s karboxymaltózou železa nebyly provedeny.13
Kontraindikace. Ferric carboxymaltose je kontraindikována u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na ferric carboxymaltose nebo na některou z jejích neaktivních složek.13
Reakce z přecitlivělosti. U pacientů, kteří dostávali ferric carboxymaltose, byly hlášeny závažné reakce přecitlivělosti, včetně reakcí anafylaktického typu, z nichž některé byly život ohrožující a smrtelné. U pacientů se může vyskytnout šok, klinicky významná hypotenze, ztráta vědomí a/nebo kolaps. Pacienti by měli být během podávání a po podání železité karboxymaltózy sledováni kvůli příznakům přecitlivělosti po dobu nejméně 30 minut a do klinické stabilizace po ukončení infuze. Ferric carboxymaltose by měla být podávána pouze v případě, že je okamžitě k dispozici personál a terapie pro léčbu závažných reakcí přecitlivělosti.13
Hypertenze. Hypertenze byla hlášena u 3,8 % pacientů ve 2 klinických studiích. Přechodné zvýšení systolického krevního tlaku, které se někdy objevilo se zrudnutím v obličeji, závratěmi nebo nevolností, bylo pozorováno u 6 % pacientů v těchto 2 studiích. Toto zvýšení se obvykle objevilo bezprostředně po podání dávky a odeznělo do 30 minut. Pacienti by měli být po každé injekci karboxymaltózy železa sledováni, zda se u nich neprojeví známky a příznaky hypertenze.13
Změny laboratorních testů. Během 24 hodin po podání železité karboxymaltózy mohou laboratorní testy nadhodnocovat sérové železo a železo vázané na transferin tím, že měří také železo v železité karboxymaltóze.13
Kojící matky. Při podávání železité karboxymaltózy kojícím ženám je třeba postupovat opatrně.13
Těhotenství. Adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen nebyly provedeny. Železitá karboxymaltóza by měla být během těhotenství používána pouze v případě, že její potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Pediatrické použití. Bezpečnost a účinnost železité karboxymaltózy nebyla u pediatrických pacientů stanovena.13
Závěr
Schválení přípravku Injectafer, léčby železem neobsahujícím dextran, FDA poskytuje novou možnost intravenózní léčby pacientům s anémií z nedostatku železa, kteří nemohou užívat perorální železo, těm, kteří na něj neuspokojivě reagují, nebo těm, kteří mají CKD nezávislou na dialýze.
Schválení injekční karboxymaltózy železa FDA bylo založeno na 2 rozsáhlých, randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s více než 3500 pacienty (z nichž 1775 bylo léčeno injekční karboxymaltózou železa). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥2 %) spojenými s karboxymaltózou železitou jsou nevolnost, hypertenze, návaly, hypofosfatemie a závratě.
- MedlinePlus. Anémie z nedostatku železa. Aktualizováno 3. března 2013. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000584.htm. Přístup 8. listopadu 2013.
- Pracovníci Mayo Clinic. Anémie z nedostatku železa. March 4, 2011. www.mayoclinic.com/health/irondeficiency-anemia/DS00323. Přístup 7. listopadu 2013.
- Americká hematologická společnost. Anémie z nedostatku železa. www.hematology.org/patients/blood-disorders/anemia/5263.aspx. Přístup 11. listopadu 2013.
- Cleveland Clinic. Intravenózní suplementace železem. Přezkoumáno 1. března 2010. http://my.clevelandclinic.org/disorders/anemia/hic_intravenous_iron_supplementation. aspx. Přístup 11. listopadu 2013.
- Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007;298:2038-2047.
- Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, Shostak A. Nedostatek železa je častou příčinou anémie u chronického onemocnění ledvin a často může být korigován intravenózním železem. J Nephrol. 2006;19:161-167.
- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI); National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease [Pokyny pro klinickou praxi a doporučení pro klinickou praxi pro anémii při chronickém onemocnění ledvin]. Am J Kidney Dis. 2006;47(5 suppl 3):S1-S146.
- Knight TG, Ryan K, Schaefer CP, et al. Clinical and economic outcomes in Medicare beneficiaries with stage 3 or stage 4 chronic kidney disease and anemia: the role of intravenous iron therapy. J Manag Care Pharm. 2010;16:605-615.
- Krikorian S, Shafai G, Shamim K. Managing iron deficiency anemia of CKD with IV iron. US Pharm. 2013;38:22-26.
- Brooks M. FDA schválila Injectafer pro léčbu anémie z nedostatku železa. Medscape Medical News. August 1, 2013. www.medscape.com/viewarticle/808800. Přístup 4. listopadu 2013.
- Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al; for the United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. Randomizovaná, kontrolovaná studie srovnávající intravenózní sacharózu s perorálním železem u anemických pacientů s CKD bez závislosti na dialýze. Kidney Int. 2005; 68:2846-2856.
- Shander A, Spence RK, Auerbach M. Can intravenous iron therapy meet the unmetmet needs created by the new restrictions on erythropoietic stimulating agents? Transfusion. 2010;50:719-732.
- Injectafer (železitá karboxymaltóza injekčně) . Shirley, NY: American Regent, Inc; 2013.
- Vifor Pharma. Injectafer získal schválení americké FDA pro léčbu anémie z nedostatku železa. Tisková zpráva. 26. července 2013. www.viforpharma.com/en/Media/media releases/2013/20130726_injectafer-us-approval.php. Dostupné 11. listopadu 2013
.