Transmukózní podávání léků není ve zdravotnictví ojedinělým konceptem. Léky podávané tímto způsobem zahrnují fentanylové transmukózní pastilky, sublingvální nitroglycerin a intranazální DDAVP a existují s velkým klinickým úspěchem již mnoho let. Intranazální (IN) podávání léků je relativně novou oblastí zájmu v oblasti transmukózního podávání léků, ale ve světě zdravotnictví získává na popularitě z několika důvodů. Za prvé, nosní dutina disponuje hustou cévní sítí, která poskytuje přímou cestu do krevního oběhu pro léky, které snadno procházejí sliznicemi. Tato přímá cesta zabraňuje gastrointestinální destrukci a jaternímu first pass metabolismu těchto léčiv, což účinně zvyšuje jejich biologickou dostupnost a nákladovou efektivitu a zároveň zkracuje dobu nástupu účinku. Blízkost nosu k mozku také vede k rychlejšímu vyrovnání mezi krví a mozkomíšním mokem, a tedy k rychlejšímu nástupu účinku než u konvenčních cest. V neposlední řadě jsou rychlost absorpce a doba do dosažení maximálních plazmatických koncentrací srovnatelné s intravenózním podáním a obecně jsou lepší než subkutánní nebo intramuskulární cesty.
Použití IN podání léků je také zvláště zajímavé pro oblast přednemocniční a urgentní medicíny. Kromě výše uvedených důvodů je IN podání léků lepší technikou, protože nevyžaduje sterilní techniku ani invazivní vybavení, jako jsou intravenózní katétry. Nevystavuje lékaře riziku kontaminace vpichem jehly, zejména v prostředí, jako je pohybující se sanitka nebo chaotická traumatologická ambulance. Je okamžitě a snadno dostupný pro všechny pacienty bez ohledu na to, zda jsou změnění nebo bojovní. Alternativně existuje několik nevýhod podávání léků IN, o kterých by měl praktický lékař vědět. Za prvé, existuje omezený počet léků, které byly studovány pomocí IN cesty. Mnohé léky nejsou dostatečně koncentrované, aby bylo možné dosáhnout požadovaného účinku intranazálně. Kromě toho je klinický účinek léku podávaného IN cestou velmi závislý na stavu nosní sliznice pacienta.
Zbytek této kapitoly se bude dále zabývat rychle se rozvíjející oblastí podávání léků IN cestou, zejména s ohledem na anatomii a fyziologii, farmakokinetiku, metody podávání léků IN cestou a konkrétní léky používané touto metodou.
Anatomické a fyziologické úvahy
Abychom pochopili, proč je podávání léků IN tak účinnou metodou podávání léků, je důležité ocenit strukturu a funkci samotného nosu. Nos je nejlépe známý pro svou primární funkci: čich. Podílí se však také na filtraci, ohřevu a zvlhčování vdechovaného vzduchu. Vzduch vstupuje do nosu nosními dírkami a prochází stočenými dutinami známými jako turbináty. Turbináty vytvářejí – jak už název napovídá – turbulentní proudění, které se rozvádí do vlhké sliznice nosních dýchacích cest, jež se nachází za nimi. Celková plocha této sliznice je větší než 180 centimetrů čtverečních, z čehož se více než 90 % považuje za bohatě vaskularizovanou sliznici, která se podílí na průchodu tekutin mezi sliznicí a pod ní ležícím epitelem. Prokrvení této oblasti je mimořádně husté; na gram tkáně zde připadá více cév než v mozku, játrech nebo dokonce ve svalové tkáni.
Existují důkazy, že molekuly, které procházejí nosními dutinami a přicházejí do styku s nosní sliznicí, se vstřebávají nejen do krevního oběhu, ale také přímo do mozkomíšního moku (Westin et al.). Čichová sliznice je podkladem kribriformní ploténky a obsahuje čichové buňky, které touto ploténkou pronikají přímo do lebky. Molekuly, které jsou takto přijímány, obcházejí hematoencefalickou bariéru a rychle se vyrovnávají s mozkomíšním mokem. Tato cesta podání je obecně známá jako cesta „nos-mozek“ a má důležité důsledky pro podávání centrálně působících léků, jako jsou sedativa, antiepileptika a opiáty.
Farmakokinetické faktory, které ovlivňují účinnost
Kromě pochopení anatomie a fyziologie IN podání léčiv existuje několik obecných principů, kterými se řídí farmakokinetika intranazálně podávaných léčiv.
Existuje několik fyzikálních aspektů s ohledem na užitečnost a účinnost IN podání léčiv. Pro optimální účinek je rozhodující objem podaný metodou IN; příliš malý objem bude potenciálně neúčinný, zatímco příliš velký objem způsobí nosní stékání. Je zřejmé, že čím větší je slizniční povrch, tím větší množství léku se může vstřebat. Rozdělením dávky na polovinu a podáním jedné poloviční dávky do každé nosní dírky lze účinně zvětšit absorpční plochu; ideální objem léku pro podání metodou IN je 0,25 až 0,3 ml na nosní dírku. Klíčem k účinnosti IN je také jeho optimální mechanická distribuce. Zkoušky s použitím nosních kapek, rozprašovačů v plastových lahvičkách, atomizačních pump a tlakového aerosolu ukazují, že atomizační pumpa je nejúčinnějším prostředkem k zajištění konstantní dávky léku IN s přijatelnou slizniční distribucí (Mygind a Vesterhauge). Atomizace připravuje lék v rozpustných částicích, které mají optimální velikost pro absorpci nosní sliznicí (2-10 mikrometrů); příliš velké částice vytvoří na nosní sliznici usazeniny, zatímco příliš malé částice projdou nosní dutinou a dostanou se do plic.
Při určování účinnosti podávání IN jsou rozhodující také anatomické faktory. Optimální stav nosní sliznice, včetně prokrvení této oblasti, zajišťuje odpovídající absorpci a distribuci. Tyto parametry ovlivňuje trauma, operace a destrukce nosní sliznice způsobená kokainem. Stejně tak pacienti s nadměrnou epistaxí nebo nadměrnou produkcí hlenu budou mít potíže s adekvátním podáním IN léků.
Dalším důležitým faktorem ovlivňujícím účinnost IN je biologická dostupnost, tedy podíl podaného léku, který se dostane do cílové tkáně. Biologická dostupnost závisí na řadě faktorů, včetně fyzikálně-chemických vlastností léčiva, jako je jeho molekulová hmotnost, lipofilita a pKa, a také na složení léčiva. Například nízkomolekulární lipofilní léčiva, která jsou nenabitá v blízkosti pH 7, snadno procházejí buněčnými membránami (sliznicemi, cévními membránami, hematoencefalickou bariérou) a dostávají se do krevního oběhu a blízkého mozkomíšního moku. Je také důležité si uvědomit, že léky podávané IN se vyhnou metabolismu prvního průchodu a mají vyšší biologickou dostupnost, než kdyby byly podávány perorálně.
Optimálními přípravky pro podávání IN jsou solubilní formulace léků v nejkoncentrovanějších dostupných dávkách. Souhrn často používaných léčivých přípravků pro IN je k dispozici online na adrese http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. Doporučené dávkování vychází ze současné literatury, léčebných protokolů několika nemocnic a neoficiálních zpráv. Upozorňujeme, že použití léků prostřednictvím IN podání je off-label a že dávkování se může u jednotlivých pacientů a v různých klinických scénářích lišit.
Metody intranazálního podání léků
Existuje několik metod IN podání léků, některé jsou obtížnější než jiné. Optimální je taková metoda, která je pro pacienta pohodlná, která maximalizuje podání léku a bezpečnost zdravotnického pracovníka podávajícího lék.
Nejzákladnější metodou podání léku do nosní sliznice je metoda šňupání. Tuto metodu používají uživatelé nelegálních drog a spočívá ve „šňupání“ vysoce koncentrované práškové formy drogy nebo léku nosní dírkou s následným vstřebáváním léku nosní sliznicí. Tento způsob podávání léků je nepříjemný a vyžaduje aktivní a dobrovolnou účast pacienta, a z tohoto důvodu je méně žádoucí.
Dalším způsobem podávání IN léků je vpravení léku ve formě tekutiny do nosu pomocí kapátka nebo injekční stříkačky. Studie většinou zjistily, že to může být účinný způsob podávání léku. Mezi nevýhody však patří relativně malý povrch sliznice pro absorpci a stékání léku do zadní části krku. Tento způsob podávání vyžaduje ležícího pacienta, který je poddajný a nebude po podání léku ihned smrkat.
Účinnější technikou podávání léku IN je rozprašování neboli sprejování. Injekční stříkačka nebo pumpička s jednotkovou dávkou léku je připojena k rozprašovacímu hrotu, který rozprašuje lék na jemné částice, jakmile opustí zásobník. Studie ukázaly, že rozprašovače optimalizují distribuci léku po nosní sliznici a vedou k celkovému zvýšení biologické dostupnosti léku. Rozprašovač je navíc „uživatelsky přívětivější“ jak pro pacienta, tak pro poskytovatele zdravotní péče. Pacienti nemusí být v určité poloze a doba podání je tak rychlá, že není nutné omezování. Protože je lék rozprašován do jemné mlhy, je méně pravděpodobné, že jej pacient vyfoukne z nosu dříve, než se vstřebá. V současné době existuje několik komerčně dostupných zařízení pro atomizaci léků pro IN podání, včetně nosního rozprašovače Accuspray Nasal AtomizerTM, zařízení MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), zařízení OptinoseTM a elektronického rozprašovače ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Léky používané intranazální cestou
Existuje mnoho skupin léků, které lze použít intranazálně, z nichž mnohé jsou použitelné v přednemocničním a pohotovostním prostředí. Mezi tyto léky patří antiepileptika, opiátová analgetika a antagonisté opiátů, sedativa, lokální anestetika, glukagon pro hypoglykémii a prostředky pro kontrolu epistaxe. Každý den se objevuje mnoho nových léků nebo nových způsobů použití běžných léků cestou IN. Pro použití v prostředí akutní péče jsou přirozeně nejžádanější ty léky, které mají rychlý nástup účinku. Použití konkrétních léků cestou IN v přednemocničním nebo pohotovostním prostředí je popsáno níže.
Antepileptika jsou cestou IN zvláště užitečná při status epilepticus, kdy je nejdůležitější rychlé zastavení záchvatové aktivity. Benzodiazepiny se často používají při zastavení intraktabilních záchvatů a lorazepam i midazolam byly použity cestou IN k zastavení status epilepticus. Tyto léky jsou atraktivní pro intranazální podání, protože snadno procházejí jak nosní sliznicí, tak hematoencefalickou bariérou, a lze je snadno podávat IN cestou, pokud je u pacienta se záchvatem obtížné získat intravenózní přístup. Studie srovnávající IN midazolam s jinými způsoby podání pro okamžité zastavení záchvatů u dětí prokázaly stejnou nebo lepší účinnost a bezpečnost. Několik studií dospělo k závěru, že IN midazolam má větší účinnost při zastavení záchvatů, pohodlí a sociální přijatelnost a je přinejmenším rovnocenný v bezpečnostním profilu s rektálním diazepamem u dětského pacienta (Scott et al., Camfield et al. a Holsti et al.). Srovnání IN midazolamu s intravenózním diazepamem pro zastavení záchvatů u dětí ukazuje stejnou bezpečnost a účinnost, ale IN midazolam má kratší dobu do zastavení záchvatů, většinou kvůli době potřebné k získání intravenózního přístupu (Lahat et al., Mahmoudian a Zadeh). Další studie poskytují důkazy o bezpečném a účinném IN midazolamu pro zastavení záchvatů u dětí v domácím prostředí (Wilson et al., Harbord a Holsti). Malá studie provedená v Africe zjistila zvýšenou účinnost IN lorazepamu ve srovnání s IM paraldehydem (běžný antiepileptický lék v mnoha nerozvinutých zemích) (Ahmad a kol.).
Řada studií se zabývala bezpečností a účinností IN podání léku pro lehkou procedurální sedaci na pohotovosti. Studie srovnávající IN midazolam s intravenózně podávaným midazolamem a ketaminem prokázala vyšší účinnost a snadnější titraci u intravenózně podávaných léků; adekvátní sedace však bylo dosaženo u 92 % pacientů s IN midazolamem a doba do propuštění byla v této skupině o 19 minut kratší (Acworth et al.). IN sufentanil a midazolam se ukázaly být stejně bezpečné a účinnější při sedaci dětských pacientů při opravě tržných ran jako IM demerol, prometazin a chlorpromazin a zároveň zkrátily dobu zotavení a dobu do propuštění (Bates et al.). Zajímavé je, že použití IN midazolamu není spojeno s respirační depresí, jak je tomu u intravenózního midazolamu; to se přičítá stabilnější, rovnoměrnější rychlosti absorpce přes sliznici ve srovnání s rychlým nástupem intravenózního bolusu.
Existují také určité důkazy o účinnosti IN léků u agitovaných a/nebo floridně psychotických dospělých. Tradičně se dává přednost IM podání před IV podáním vzhledem k obtížím při zřizování IV přístupu u nespolupracujícího pacienta. Vzhledem k riziku bodnutí jehlou pro poskytovatele zdravotní péče se však upřednostňuje alternativní metoda k IM podání. Vzhledem k obtížnosti získání informovaného souhlasu pro studii srovnávající tradiční metody s IN podáváním u těchto pacientů jsou v současné době k dispozici jen velmi omezené údaje. Existují malé studie zkoumající účinnost IN midazolamu nebo lorazepamu u psychiatrických pacientů s mírným úspěchem (Neff et al. a Wermeling et al.), ale nízký počet subjektů ztěžuje extrapolaci na velké populace. První výsledky naznačují, že IN haloperidol může být bezpečnou a účinnou metodou sedace akutně rozrušeného pacienta v přednemocničním nebo pohotovostním prostředí, s maximální sérovou hladinou a sedací do 15 minut (Miller et al.).
Nakonec, možnost rychlého podání IN léků pro analgezii je zvláště zajímavá pro poskytovatele zdravotní péče v přednemocničním a pohotovostním prostředí, protože akutní bolest je v těchto prostředích velmi častá. Ukázalo se, že podávání analgetik IN, zejména v případě opiátových léků, je rychlou a jednoduchou alternativou k intramuskulárnímu nebo intravenóznímu podávání léků. Studie zjistily, že intranazálně podávané opiáty mají podobnou dobu nástupu účinku jako opiáty podávané intravenózně a jejich další výhodou je jednoduché podání a bezbolestnost pro pacienta. Na druhou stranu některé výzkumy a klinické zkušenosti naznačují, že IN opiáty mohou mít velké rozdíly v klinických účincích, a proto mohou být pro použití nebezpečnější než konvenční způsoby podání. Zastánci IN podání opiátů tvrdí, že existuje velká variabilita klinických účinků opiátů při intravenózním, perorálním nebo intramuskulárním podání mezi jednotlivými pacienty a že by to nemělo a priori bránit použití IN podání opiátů. Potenciálně velkou variabilitu operátora při IN podání léku lze navíc minimalizovat standardizací dávkování a metody (Dale, Hjortkjaer a Kharasch). Navzdory těmto kontroverzím prokázala řada studií užitečnost IN podávání opiátů v přednemocničním a pohotovostním prostředí, včetně použití IN fentanylu a ketaminu při výměně popáleninového obvazu, IN diamorfinu u pacientů v srpkové krizi, IN fentanylu u pacientů při jízdě sanitkou a IN fentanylu u pacientů s bolestí na dětském pohotovostním oddělení (Telfer et al., Rickard et al., další). Většina těchto studií měla jasné výsledky ve prospěch použití IN opiátů. Stejně tak byla v omezené míře, ale s dobrými výsledky, testována IN antidota pro narkotika a benzodiazepiny (např. naloxon, resp. flumazenil).
Shrnutí
Podávání léků intranazální cestou je pro lékařskou komunitu velmi zajímavé. IN podání léků umožňuje rychlé dodání léků do bohaté cévní pleteně pro rychlou absorpci do krevního oběhu a dokonce přímo přes kribriformní ploténku do mozkomíšního moku pro rychlé vstřebání do mozku. Tento způsob podávání léků je velmi užitečný v oblasti přednemocniční a neodkladné zdravotní péče, kde je žádoucí rychlý nástup účinku léků a kde je často obtížné získat přístup pro podání léků alternativními cestami. Jak bylo uvedeno výše, existuje precedens pro použití intranazálního podání antiepileptik, opiátových analgetik a antagonistů opiátů, procedurální sedace a sedace neklidného pacienta. Ačkoli tyto studie zdůrazňují účinnost a bezpečnost IN podání léků, v konkrétních oblastech, jako je sedace akutně rozrušeného pacienta, jsou nutné další klinické studie
.