Tato kapitola odpovídá na části z oddílu B(i) osnovy CICM Primary 2017, která očekává, že kandidát zkoušky „vysvětlí koncept farmakokinetického modelování jednokomorových a vícekomorových modelů“. Toto očekávání se nikdy neuskutečnilo v podobě písemné zkušební otázky, ale ve Vivě 7 z první písemné práce z roku 2010 byli nešťastní kandidáti požádáni, aby nakreslili křivku koncentrace v čase pro bolus fentanylu, což mohlo vést k diskusi o kompartmentových modelech.
V krátkosti:
- Kompartmentové modely simulují absorpci distribuci a eliminaci léčiva.
- Jsou vhodným zjednodušením, které se používá k předpovědi koncentrace léčiva v daném čase v dané tělesné tekutině nebo tkáni.
- Jednokompartmentový model je nejméně přesný, protože předpokládá homogenní distribuci léčiva v těle.
- Tříkompartmentový model je nejužitečnější pro anestetické látky, protože rozlišuje mezi rychle se distribuujícími tkáněmi (svaly) a pomalými tkáněmi (tuk)
- Čistým účinkem existence více kompartmentů je, že existuje počáteční rychlá distribuční fáze, po níž následuje pomalejší eliminační fáze, během níž se koncentrace udržuje redistribucí ze zásob léčiva v tkáních.
- Každá fáze má svůj poločas rozpadu; obvykle „celkový“ poločas rozpadu uváděný v učebnicích je poločas rozpadu pro nejpomalejší z fází, což má tendenci masivně předpovídat „skutečný“ poločas rozpadu léčiva vysoce rozpustného v tucích.
- Přidání dalších kompartmentů nemusí nutně zlepšit výpovědní hodnotu modelu
- Všechny modely mají omezení, například předpoklad, že clearance probíhá pouze z centrálního „krevního“ kompartmentu.
Oficiální učební materiál
„Pharmacokinetics made easy“ od Birketta a Australian Prescriber je oficiální učebnicí pro toto téma, kterou vysoká škola uvádí v nových učebních osnovách. Dříve nebyla navržena žádná konkrétní učebnice farmakokinetiky, ale těch několik SAQ z minulosti, které nabízely konkrétní odkaz na učebnici, zřejmě upřednostňovalo Goodmana & Gillmana.
Tato učebnice však z hlediska hloubky zanechává mnohé, neboť je pouhou kapesní příručkou o 129 stranách. Pro kandidáta na zkoušku, který nemá dostatek času, je tato délka příliš velká a bude zapotřebí něco spíše rychlejšího. Pro člověka, který potřebuje hloubkové znalosti, nemá stres ze zkoušek a má nekonečnou trpělivost, je vhodné něco podrobnějšího. Stručně řečeno, doporučený text pravděpodobně postačí k vytvoření vlastního stručného shrnutí, ale nemusí čtenáře obdařit hlubokým pocitem jednoty s farmakokinetikou.
Pro modelování kompartmentů konkrétně bude „Pharmacokinetics made easy“ jistě poněkud zbytečná. Pokud si vyhledáte „compartment“, dostanete dva výsledky, z nichž ani jeden není nijak zvlášť informativní (jedním z nich je shodou okolností úvodní kapitola). Skutečně oddaný farmakokinetický fanoušek se místo toho ponoří do páchnoucího močálu Peckovy & Hillovy „Farmakologie pro anestezii a intenzivní péči“. Tam na straně 63 třetího vydání po třinácti stranách tvrdého kalkulu autoři konečně dospějí k bodu, kdy mají pocit, že je čtenář připraven diskutovat o modelech kompartmentů. Pokud je tato úroveň matematického útoku pro čtenáře nedostatečná, může si zjednat nápravu v knize Compartment models od Blomhøj et al (2014), která má zhruba slušných čtyřicet stran. A konečně, pokud někoho tato úroveň detailů stále neuspokojuje, mohu jen doporučit Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics od Machera a Iliadise, což je 30. svazek sborníku Interdisciplinary Applied Mathematics.
Kompartmenty ve farmakokinetice
Ve skutečnosti nic takového jako kompartment neexistuje. Nelze očekávat, že otevřeme břicho a najdeme tam tukový kompartment plný lipofilních léčiv. Místo toho jsou kompartmenty pohodlné matematické konstrukce, které nám pomáhají modelovat distribuci léčiv.
Praktická definice „kompartmentu“ pro účely zkoušky by mohla znít:
„Farmakokinetický kompartment je matematický pojem, který popisuje prostor v těle, který lék zdánlivě zaujímá. Nemusí odpovídat žádnému konkrétnímu anatomickému prostoru nebo fyziologickému objemu.“
Model kompartmentu je tedy šikovný matematický konstrukt, který nám umožňuje intuitivně uvažovat o chování látky při její infuzi pacientovi. Zdá se, že samotný model ve skutečnosti vznikl z potřeby měřit kompartmenty, jako v případě tohoto článku Alda Rescigna (1960), který pojednává o vývoji „funkce, která umožňuje vypočítat osud značeného materiálu v jednom kompartmentu buď z osudu v jiném kompartmentu, nebo ze vstupu značeného materiálu do systému“.
Model jednoho kompartmentu
Podívejte se na kbelík.
Tento kbelík je váš pacient. Do tohoto kbelíku bylo přidáno léčivo. Lék je okamžitě a zcela rozptýlen do každého rohu kbelíku a poté je homogenně distribuován v celém objemu.
Poté je z tohoto objemu vyloučen konstantní rychlostí závislou na koncentraci (tj. za každou libovolnou časovou jednotku je z kompartmentu vyloučeno 50 % léku).
Je jasné, že toto se v klinické realitě neděje, ale jako model je to cenný myšlenkový experiment. Ilustruje některé důležité koncepty. Objem v čase nula je distribuční objem (Vd) – pro tento lék je tento objem 1 g/l. Rychlost eliminace je popsána rychlostní konstantou pro eliminaci, k. V tomto případě je k=0,5 (tj. 50 % léčiva se vyloučí z kompartmentu za jednotku času). Klasicky se pro k používá časová jednotka jedna minuta. Clearance (Cl) léčiva z tohoto jediného kompartmentu je tedy popsána rovnicí (k ×Vd).
Existují celé třídy léčiv, pro které lze farmakokinetiku dobře předpovědět pomocí modelu jednoho kompartmentu. Například vysoce hydrofilní léčiva, která jsou omezena na tělesnou vodu, mají obvykle jednokompartmentovou farmakokinetiku. Vynikajícím příkladem jsou aminoglykosidy. Nemají téměř žádný průnik do tkání a jsou v podstatě omezeny na objem extracelulární (ve skutečnosti intravaskulární) tekutiny.
Tímto modelem však nelze přesně popsat prakticky žádné z anestetik, která budete používat. Zkomplikujme nyní situaci přidáním dalšího kompartmentu.
Dvoukompartmentový model
Znovu podáváme stejnou dávku léčiva do stejného kompartmentu. Nazvěme jej „centrální“ kompartment. Nyní je v systému také „periferní“ kompartment. Ačkoli je léčivo stále distribuováno okamžitě a homogenně do celého centrálního kompartmentu, nyní také postupně difunduje do (a z) periferního kompartmentu.
Předpokládejme, že každý kompartment má objem 1L. Nechť je rychlost difuze opět něco jako 0,1 (tj. 10 % léčiva z centrálního kompartmentu bude difundovat do periferního kompartmentu v průběhu jedné časové jednotky). Pokud nedochází k eliminaci, kompartmenty dosáhnou rovnováhy. Pokud bychom odebrali vzorek z centrálního kompartmentu, bude naměřena koncentrace léčiva 0,5 g/l.
To vše při absenci eliminace. Pokud by se léčivo z centrálního kompartmentu vylučovalo rychlostí závislou na koncentraci, do modelu se vnáší větší složitost. Předpokládejme nyní, že rychlost difuze mezi kompartmenty je rychlejší než rychlost eliminace. Graf koncentrace bude mít nyní dvě odlišné fáze: rychlou počáteční distribuci a pomalou pozdní eliminaci.
To nás vede ke známě vypadajícímu grafu bi-exponenciálního poklesu se dvěma odlišnými fázemi změny koncentrace léčiva:
- Fáze distribuce je počáteční rychlý pokles koncentrace léčiva v séru
- Fáze eliminace je pomalý pokles koncentrace léčiva, který je udržován redistribucí léčiva z tkáňových zásob.
Je vidět, jak se toto modelování propůjčuje ke stále větší složitosti. Vezmeme-li v úvahu, že každou malou skulinku tekutiny v lidském těle lze považovat za samostatný kompartment, můžeme se při snaze o přesné modelování farmakokinetiky docela zbláznit. V zájmu zachování zdravého rozumu je třeba ji zjednodušit na něco snadno uchopitelného lidskou myslí. Prakticky vzato je například v anestezii obvykle třeba uvažovat pouze o třech kompartmentech: krvi, chudých tkáních a tuku.
Tříkompartmentový model
Považte lék vysoce rozpustný v tucích. Když je podán jako bolus, rychle se distribuuje do všech tkání včetně svalů a tuku. Chudá svalovina však obsahuje málo tuku, a proto je pro léčivo špatným zásobníkem. Lék se z tohoto kompartmentu vylučuje přibližně stejnou rychlostí jako z krve. Tukový kompartment však pohlcuje velké množství léčiva. Po určité době se velká část léčiva vyloučí z cirkulující krve a chudé tkáně; v této fázi začíná tukový kompartment fungovat jako zdroj léčiva a doplňuje sérové hladiny, jak probíhá eliminace.
Toto je tedy graf modelu tří kompartmentů. V tomto scénáři existují tři odlišné fáze: distribuce, eliminace a pomalé tkáňové uvolňování.
Fáze distribuce končí dosažením maximálních koncentrací v periferních kompartmentech.
Nazývat další fázi „fází eliminace“ je pravděpodobně nesprávné, ale jedná se o období, během kterého má hlavní vliv na koncentraci léčiva ve skutečnosti eliminace. Tato fáze končí, když se koncentrace v pomalém kompartmentu stane vyšší než koncentrace ve tkáních a celková clearance je zpomalena postupnou redistribucí léčiva do krevního kompartmentu.
Poslední fáze se nazývá „terminální“ fáze, někdy také mylně označovaná jako eliminační fáze. Ve skutečnosti je během této fáze eliminace poměrně pomalá, protože koncentrace léčiva v centrálním kompartmentu je minimální. Hlavním určujícím faktorem ovlivňujícím koncentraci léčiva během této fáze je redistribuce uloženého léčiva z pomalého kompartmentu.
Tento druh složitého grafu se nazývá polyexponenciální křivka, protože křivka má více exponentů.
Polyexponenciální funkci lze matematicky popsat jako součet všech jejích exponentů:
C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt
kde
- t je čas od bolusu
- C(t) je koncentrace léčiva
- A, B a C jsou koeficienty, které popisují exponenciální funkce jednotlivých fází
- α, β a γ jsou exponenty, které popisují tvar křivky pro každou fázi
Třífázová křivka má význam pro předpověď a popis poločasů rozpadu léčiv.
Každá ze tří fází má svůj vlastní výrazný gradient, který popisuje „poločas“ léčiva během dané fáze distribuce. Je zřejmé, že brzy po bolusu bude poločas rozpadu velmi krátký. Celkový („terminální“) poločas léčiva však může být velmi dlouhý (tj. fáze distribuce, která vrcholí tím, že veškeré léčivo je nakonec odstraněno mechanismy clearance).
Který poločas je nejdůležitější? Lékařské učebnice obvykle naivně uvádějí nejdelší poločas, což je obvykle terminální poločas, který často masivně nadhodnocuje délku účinku léčiva v organismu. Například při jednom terminálním poločasu po bolusu thiopentonu není v krevním řečišti téměř žádné léčivo a rozhodně ne zbytkový účinek léčiva.
Rozšíření ad absurdum
Je možné nechat se svést matematickou a fyziologickou elegancí modelování více kompartmentů a vytvářet stále složitější modely. Zde je jeden od Gerlowského a Jaina (1983)
Pro jistotu, že vypadá pěkně autoritativně. Při pohledu na tento model se můžete dmout sebevědomím a myslet si, že s vysokou mírou přesnosti předpoví chování vašeho léku. Bohužel je to iluze. Uvažujme:
- Potřebujete přesně předpovědět rychlost difuze do všech těchto orgánů
- Potřebujete předpovědět afinitu těchto orgánů a tkání k léčivu
- Potřebujete buď předpokládat stabilní průtok krve do nich, nebo modelovat změny průtoku krve tak, aby přesně odrážely to, co se děje v organismu
- Potřebujete zohlednit to, co se může stát při fyziologickém stresu, například při kritickém onemocnění, který ovlivňuje všechny výše uvedené proměnné
- Chcete-li svůj model otestovat, budete muset buď odebrat vzorky lidské tkáně (hodně štěstí s přesvědčováním zdravých dobrovolníků), nebo budete muset experimentovat na zvířatech (v tom případě hodně štěstí se škálováním výsledků na lidské poměry)
Na každém kroku tak vede zvýšená složitost modelu ke zvýšení nepřesnosti, přičemž – někdo by mohl tvrdit – přínos z hlediska dodatečných informací nebo přesnosti předpovědi je minimální. Pokud jde o užitečnost modelu v přepočtu na vynaložený dolar, návratnost investice se u složitých farmakokinetických modelů rychle zastaví a farmaceutická společnost rozhodně nebude platit za něco takového, jako je výše uvedená Gerlowského/Jainova obludnost. Kromě těchto hrubých žoldnéřských úvah vám princip zachování úsilí přikazuje, že byste měli použít co nejjednodušší model, který je stále přiměřeně dobrý v předpovídání chování vašeho léku.
Zobrazení modelů s více kompartmenty
Níže uvedený diagram byl převzat od Gupty a Egera, 2008. Jedná se o příklad „hydraulického“ modelu distribuce anestetik. Jako takový je krásným příkladem. Pacient je znázorněn jako řada vzájemně propojených kbelíků, což pomáhá vizuálně ocenit relativní kapacitu jednotlivých kompartmentů. Pokud vím, toto schéma (použité v článku z roku 2008) pochází z Egerovy kapitoly v učebnici Pappera a Kitze z roku 1963. Edmond Eger musel být spoluautorem druhého článku s Guptou o 45 let později během své neskutečně dlouhé kariéry (tento muž má zřejmě na kontě více než 500 publikací). Samotný diagram je tak dobrý, že si přímo říká o to, aby byl reprodukován v originále. V anestetickém rezervoáru se dokonce skrývá malá chobotnice.
Jedná se o vynikající příklad efektivního znázornění vizuálních informací, který by měl být vzorem pro grafický design v lékařství. Kandidát na zkoušku, který nemá čas, však bude potřebovat něco jednoduššího.
Kandidát na zkoušku má dva specifické požadavky na model rozdělení oddělení:
- Musí obsahovat všechny důležité informace, tj. vše, co budou zkoušející potřebovat vidět z ukázky
- Musí být možné jej rychle nakreslit, protože může být nutné jej reprodukovat při živé zkoušce
- Musí být jednoduchý, aby jej lidé s nulovým talentem mohli spolehlivě reprodukovat ve stresové situaci
Následující zobrazení jsou proto běžně používána ochuzenou zkoušející veřejností:
Toto hrubé znázornění má také tu výhodu, že je historicky klasickým symbolem farmakokinetiky. Vzhledem k tomu, že se snadno kreslí rukou, dalo se také snadno nakreslit na tabuli v dobách před vznikem online zdrojů pro samostudium a FOAM. Tyto obrázky jako takové budou ve starších zkoušejících vyvolávat hřejivé vzpomínky na zaprášené posluchárny a vůni křídového prachu. Stručně řečeno, je třeba to považovat za nejefektivnější způsob popisu vícekomorového modelu distribuce léčiv ve formálním prostředí zkoušky.
V tomto modelu jsou objemy předvídatelně označeny jako V (V1 až V3 u tříkomorového modelu). Pokud se cítíte obzvlášť velkorysí, můžete také přihodit místo účinku, které je sice malým kompartmentem, ale které k něčemu přispívá (je to koneckonců cíl léčiva) a které je konvenčně reprezentováno jako Ve. Kinetika distribuce z jednoho kompartmentu do druhého se obvykle popisuje jako Kxy, kde x je kompartment, ze kterého se léčivo distribuuje, a y je kompartment, do kterého léčivo přechází. Tímto způsobem by se distribuce bolusu z centrálního kompartmentu V1 do periferního kompartmentu V2 označila jako K12.
Bolus fentanylu jako příklad modelování více kompartmentů
Viva 7 z první práce z roku 2010 žádala kandidáty, aby „nakreslili časovou křivku koncentrace pro intravenózní bolus fentanylu“. Ačkoli kouzelná slova „kompartment“ a „model“ zkoušející nikdy nepoužili, byla to pro tohoto autora vynikající příležitost vyvolat fentanyl jako příklad léčiva, které vyžaduje komplexní farmakokinetické modelování
Tady je vynikající graf ze studie na potkanech od Huga a Murphyho z roku 1981.
Samcům potkanů (přibližně 50 z nich) byla podána dávka 50 μg/kg fentanylu přes ocasní žílu a poté jich bylo v každém časovém intervalu usmrceno šest. Během tohoto krátkého časového úseku vykazuje plazmatická koncentrace klasický dvoufázový distribuční vzorec s velmi krátkým distribučním poločasem (α = 7,9 min) a mnohem delším eliminačním poločasem (β = 44,5 min). Tkáňové koncentrace jasně ukazují časnou a rychlou distribuci do tuku, po níž následuje pomalejší redistribuce a eliminace, která probíhá přibližně stejnou rychlostí v každém kompartmentu.
Nakonec, tento poslední obrázek od Huga a Murphyho by byl ideálním rychlým grafem k reprodukci na vivě, protože zahrnuje také neuvěřitelně pomalý terminální poločas γ fentanylu, který je způsoben jeho redistribucí z tukového kompartmentu a který může trvat hodiny.
Tento graf lze velmi snadno vytáhnout k ilustraci tříkompartmentového modelu, protože je zde jasný třífázový proces distribuce. Za ideálních okolností by člověk s jejich vysvětlením neměl strávit více než 5 minut.
Omezení kompartmentového modelování
Zobrazení distribuce léčiv pomocí matematického kompartmentového modelování má různá omezení, která jsou částečně pragmatická a částečně jsou důsledkem různých předpokladů, které o farmakokinetice činíme.
Například některé z běžných předpokladů a omylů jsou následující:
1) Že centrální kompartment je jediný kompartment, ze kterého se léčivo vylučuje. Samozřejmě tomu tak není, jako například v případě cisatrakuria, kde se léčivo samovolně rozkládá bez ohledu na to, kde se v těle nachází, tj. eliminace probíhá v mnoha kompartmentech současně.
2) Že multikompartmentový model je tím přesnější, čím více kompartmentů má. Samozřejmě tomu tak není a často údaje o plazmatické koncentraci získané na základě dvoukompartmentového modelu odpovídají empirickým údajům přinejmenším stejně dobře jako předpověď vícekompartmentového modelu. Například Levy et al (1969) zjistili, že plazmatická koncentrace LSD byla velmi dobře předpovězena pomocí pouze dvou kompartmentů a že „ve většině případů je prakticky nemožné rozlišit mezi dvoukompartmentovým a komplexnějším farmakokinetickým systémem pouze na základě plazmatických koncentrací“. Pro zajímavost, autoři podali pěti dobrovolníkům 2 μg/kg LSD a poté měřili jejich schopnost řešit matematické úlohy.
3) Matematický model může zahrnovat různé kompartmenty (např. mozek), ale může být velmi nepohodlné ověřit koncentraci drogy v tomto kompartmentu odběrem vzorku (např. mozkovou biopsií). Nakonec se spoléháme na vzorky ze snadněji dostupných kompartmentů (např. krevní plazmy), ale jak bylo uvedeno výše, multikompartmentové modely a dvou a tříkompartmentové modely jsou prakticky nerozlišitelné, pokud odebíráte vzorky pouze z plazmy, což činí modelování konkrétních orgánů velmi nespolehlivým.
.