Klinické charakteristiky a výsledky Richterovy transformace: zkušenosti 204 pacientů z jednoho centra

Abstrakt

Přirozený průběh, prognóza a optimální léčba Richterovy transformace vzniklé z chronické lymfocytární leukemie (CLL) nejsou dobře definovány. Uvádíme klinické charakteristiky a výsledky velké série biopticky potvrzených případů Richterovy transformace (difuzní velkobuněčný B-lymfom nebo lymfom z B-buněk vysokého stupně, n=204) diagnostikovaných v letech 1993 až 2018. Po mediánu sledování 67,0 měsíců byl medián celkového přežití (OS) 12,0 měsíců. Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni pro CLL, měli významně lepší OS (medián 46,3 vs. 7,8 měsíce; P<0,001). Pacienti se zvýšenou laktátdehydrogenázou (medián 6,2 vs. 39,9 měsíce; P<0,0001) nebo poruchou TP53 (medián 8,3 vs. 12,8 měsíce; P=0,046) měli horší OS než pacienti bez této poruchy. Mutace genu pro variabilní oblast těžkého řetězce imunoglobulinu, buňka původu, dvojitá exprese Myc/Bcl-2 a stav dvojitého/trojitého zásahu MYC/BCL2/BCL6 nebyly spojeny s OS. V multivariabilní Coxově regresi byla zvýšená laktátdehydrogenáza , předchozí léčba CLL (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) a vyšší věk (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01) spojeny s horším OS. Dvacet čtyři (12 %) pacientů podstoupilo transplantaci kmenových buněk (20 autologních a 4 alogenní) a jejich medián přežití po transplantaci byl 55,4 měsíce. Závěrem lze říci, že celkové výsledky Richterovy transformace jsou špatné. Richterova transformace vzniklá u pacientů s neléčenou CLL má výrazně lepší přežití. Transplantace kmenových buněk může být pro vybrané pacienty přínosem.

Úvod

Richterova transformace (RT) označuje přeměnu chronické lymfocytární leukemie (CLL) v agresivní lymfom. Poprvé ji popsal Dr. Maurice Richter v roce 1928 u rychle smrtelného případu „retikulárního buněčného sarkomu lymfatických uzlin“, který vznikl na pozadí „lymfatické leukemie“.1 RT se ve více než 90 % případů projevuje difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) a v 5 % nebo méně klasickým Hodgkinovým lymfomem. Výskyt RT typu DLBCL je u nově diagnostikovaných pacientů s CLL přibližně 0,5-1 % ročně2 a celková prevalence RT je podle mnoha publikovaných studií přibližně 2-10 % u pacientů s CLL.53 Mezi uváděné rizikové faktory spojené s RT patří: pokročilé stadium, velké lymfatické uzliny (> 3 cm), nemutovaný gen pro variabilní oblast těžkých řetězců imunoglobulinu (IGHV), del(17p), mutace TP53, mutace NOTCH1 a stereotypní B-buněčný receptor (BCR).1162

Klinicky se RT často projevuje agresivně s rychle se zvětšující lymfadenopatií, výraznými konstitučními příznaky (horečky, noční pocení a nechtěné hubnutí), zvýšenou hladinou LDH a častým extranodálním postižením tkání.3 Léčba RT je náročná. Standardní režim R-CHOP používaný pro léčbu de novo DLBCL má u RT typu DLBCL omezenou účinnost.12 Chemoterapie vyšší intenzity výsledky nezlepšuje.1813 U RT byla studována transplantace kmenových buněk (SCT), která se zdá být ve vybraných případech spojena s relativním dlouhodobým přežitím.2319 Celkově má RT špatnou prognózu s mediánem přežití pouze 1-2 roky.53

Prostředí léčby CLL se dramaticky změnilo s nástupem několika nových cílených látek, jako jsou inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) ibrutinib a akalabrutinib, inhibitory fosfoinositid 3-kinázy δ (PI3Kδ) idelalisib a duvelisib a inhibitor B-buněčného lymfomu 2 (BCL-2) venetoklax. Není jasné, zda tyto nové látky ovlivňují riziko, prognózu a léčbu RT. U de novo DLBCL je dobře známa prognostická role buňky původu (COO), dvojí exprese Myc a Bcl-2 a přestavby genů MYC, BCL2 a/nebo BCL6.2924 Potenciální vliv těchto molekulárních markerů na výsledek RT typu DLBCL však nebyl dobře prozkoumán.

V této studii uvádíme klinické charakteristiky, způsob léčby a výsledky velké série pacientů s RT (n=204) z jednoho centra za více než dvě desetiletí včetně éry nových látek (od roku 2012 do současnosti). Byl také zkoumán potenciální prognostický vliv předchozí léčby CLL a molekulární markery související s CLL a RT.

Metody

Pacienti

Tato studie byla schválena Institucionální revizní komisí Mayo Clinic. Všichni pacienti byli identifikováni z databáze Mayo Clinic CLL, která zahrnuje po sobě jdoucí pacienty s CLL hodnocené na hematologickém oddělení Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. 31302 pacientů s CLL, u kterých se vyvinula biopticky prokázaná RT v období od dubna 1993 do dubna 2018, bylo identifikováno z databáze. V rámci této studie se pozornost soustředila na RT na DLBCL (včetně lymfomu z B-buněk vysokého stupně, jako je lymfom s dvojitým/trojitým zásahem, který je nyní znám jako lymfom z B-buněk vysokého stupně s přestavbou MYC a BCL2 a/nebo BCL6); transformace na Hodgkinův lymfom nebo jinou histologii byly vyloučeny. Z databáze byly získány klinické, patologické a molekulární charakteristiky a veškeré informace o léčbě během fáze CLL. Klinické, patologické a molekulární charakteristiky , průběh léčby, klinická odpověď na léčbu stanovená ošetřujícím lékařem a informace o přežití po RT byly získány na základě kontroly karet. V případě IHC byla mezní hodnota pro pozitivitu 40 % pro Myc a 50 % pro Bcl-2. Naše pracoviště začalo rutinně testovat expresi Myc metodou IHC a přestavbu MYC metodou FISH u všech případů DLBCL v roce 2012, proto nám chybí informace o výsledcích IHC i FISH u pacientů, u kterých byla RT diagnostikována před tímto datem.

Statistická analýza

Datum diagnózy RT bylo definováno jako datum biopsie, která vedla k patologické diagnóze RT. Doba do transformace byla definována jako doba od stanovení diagnózy CLL do stanovení diagnózy RT. Celkové přežití (OS) bylo definováno jako doba od diagnózy RT do úmrtí z jakékoli příčiny. Údaje o době do události byly analyzovány pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. K analýze asociací mezi OS a různými faktory byly použity Coxovy modely proporcionálních rizik. P<0,05 bylo považováno za statisticky signifikantní. Všechny statistické analýzy byly provedeny v systému SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Výsledky

Klinické charakteristiky ve fázi chronické lymfocytární leukemie

Bylo identifikováno celkem 204 pacientů s CLL, u kterých se vyvinula RT. Základní charakteristiky při diagnóze CLL jsou uvedeny v online doplňkové tabulce S1. Medián věku při diagnóze CLL byl 62 let (rozmezí 22-85) a 148 (72,5 %) pacientů byli muži. Sedmdesát jedna (71,0 %) ze 100 testovaných pacientů mělo nemutovaný IGHV. FISH u CLL detekovala del(17p) u 33 (25,4 %), del(11q) u 18 (13,8 %) a trizomii 12 u 19 (14,6 %) ze 130 pacientů. Čtyřicet sedm (66,2 %) ze 71 pacientů mělo vysoké nebo velmi vysoké riziko podle skóre CLL-IPI (≥4).

Klinické charakteristiky při stanovení diagnózy Richterovou transofrmací

Medián doby do transformace byl 4,7 roku (rozmezí 0-34,5) (tabulka 1). Před RT nedostávalo 69 (33,8 %) pacientů žádnou léčbu CLL, 108 (52,9 %) pacientů dostávalo pouze chemoimunoterapii (CIT) a 27 (13.2 %) dostávalo alespoň jednu novou látku (idelalisib, ibrutinib nebo venetoklax) pro CLL; 19 pacientů dříve dostávalo CIT a RT se u nich rozvinula na nových látkách (17 ibrutinib, 1 idelalisib, 1 venetoklax), 6 pacientů dříve dostávalo nové látky a RT se u nich rozvinula při následné léčbě (1 rituximab-bendamustin, 3 rituximab-kortikosteroid a 2 samotný rituximab) a u dalších 2 pacientů se RT rozvinula na přední linii ibrutinibu. Medián linií léčby CLL před RT byl 2 (rozmezí 0-13).

Tabulka 1. Klinické charakteristiky při diagnóze Richterovy transformace u 204 pacientů.

Třicet tři pacientů bylo diagnostikováno s RT před rokem 2002 (kdy rituximab nebyl rutinně dostupný), 70 pacientů bylo diagnostikováno v letech 2002-2011 a 101 pacientů bylo diagnostikováno v roce 2012 nebo později (kdy byl dostupný ibrutinib). Medián věku při stanovení diagnózy RT byl 69 let (rozmezí 30-88 let). Šedesát dva (49,6 %) ze 125 pacientů mělo objemné onemocnění (≥ 5 cm). COO podle Hansova algoritmu byla podobná germinálním centrům B (GCB) u 31 ze 100 (31,0 %), resp. 69 ze 100 (69,0 %) pacientů. Myc a Bcl-2 byly podle IHC pozitivní v 31 ze 43 (72,1 %), resp. 83 ze 103 (80,6 %) případů; 27 z 56 (48,2 %) mělo dvojitou expresi. Přestavba MYC, BCL2 a BCL6 byla pozitivní pomocí FISH v 18 z 68 (26,5 %), 10 z 34 (29,4 %), respektive 4 z 31 (12,9 %) případů; 8 z 66 (12,1 %) bylo dvojitě/trojitě exprimovaných. Čtyřicet pět (34,4 %) ze 131 pacientů mělo del(17p) nebo mutaci TP53, tj. narušení TP53. CLL a RT byly klonálně nepříbuzné u 9 (42,9 %) z 21 pacientů.

Léčba a výsledky Richterovy transformace

Způsob léčby první linie u RT je uveden v tabulce 2. Nejčastěji používanou léčbou první linie byl režim podobný R-CHOP (n=114, 65,5 %). Dvanáct (6,9 %) pacientů dostávalo chemoterapii obsahující platinu nebo vysoké dávky cytarabinu; 21 (12,1 %) pacientů dostávalo jinou chemoterapii (6 s režimem podobným DA-EPOCH-R, 15 s jinými včetně ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, infuzní CDE, R-CVP, R-bendamustin, R-gemcitabin/prednison, režim založený na vysokých dávkách metotrexátu). Devatenáct (10,9 %) pacientů dostávalo nové látky: ibrutinib (n=4), venetoklax (n=1), ibrutinib plus venetoklax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab plus ibrutinib (n=1), monoklonální protilátka CD19 (n=1), everolimus (n=1), everolimus plus panobinostat (n=1). Osm (4,6 %) pacientů dostávalo paliativní léčbu definovanou jako rituximab, kortikosteroidy, radioterapie, samostatně nebo v kombinaci.

Tabulka 2. Přístupy k léčbě první linie Richterovy transformace (RT) u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

Klinická odpověď (hodnocená ošetřujícím lékařem) na léčbu první linie byla kompletní odpověď (CR) u 54 (36,0 %), částečná odpověď (PR) u 37 (24,0 %), stabilní onemocnění (SD) u 18 (12,0 %) a progresivní onemocnění (PD) u 42 (28,0 %) ze 150 pacientů. Medián sledování po RT byl 67,0 měsíců a celkem 150 pacientů zemřelo. Medián OS po diagnóze RT byl 12,0 měsíce (obrázek 1A).

Obrázek 1. Celkové přežití (OS) po diagnóze Richterovy transformace (RT) celého souboru a podle stavu předchozí léčby chronické lymfocytární leukemie (CLL). (A) OS pro všechny pacienty. (B) OS podle stavu předchozí léčby CLL. (C) OS podle časového vztahu mezi CLL a RT u pacientů s dříve neléčenou CLL. (D) OS podle linií léčby u pacientů s dříve léčenou CLL. (E) OS podle kategorie předchozí léčby CLL.

Přežití podle klinických a molekulárních faktorů a léčby je shrnuto v tabulce 3. Medián OS byl významně lepší u pacientů, kteří nedostali žádnou léčbu CLL, než u pacientů, kteří dostali jakoukoli léčbu CLL, s mediánem OS 46,3 versus 7,8 měsíce (P<0,001) (obrázek 1B). Mezi 69 pacienty, kteří nedostali žádnou léčbu CLL, mělo 31 pacientů souběžnou CLL a RT (tj. diagnóza RT do 3 měsíců od diagnózy CLL), s mediánem OS 66,9 měsíce; u ostatních 38 pacientů se sekvenční CLL a RT (medián doby do transformace 55,5 měsíce) byl medián OS 29,4 měsíce (P=0,25) (obrázek 1C). Mezi 135 pacienty, kteří podstoupili léčbu CLL, měli pacienti s pouze jednou linií léčby CLL (n=31) trend k lepšímu OS ve srovnání s pacienty se dvěma nebo více liniemi léčby CLL (n=104), s mediánem OS 15,3 versus 5,8 měsíce (P=0,09) (obrázek 1D). Pacienti, kteří dostávali pouze CIT, a ti, kteří dostávali alespoň jednu novou látku pro CLL, měli medián OS 7,1, resp. 12,0 měsíce (P=0,28) (obrázek 1E).

Tabulka 3.Medián celkového přežití (OS) po diagnóze Richterovy transformace (RT) podle klinických charakteristik při diagnóze RT nebo přístupu k léčbě první linie RT.

Nebyl zjištěn významný rozdíl v mediánu OS mezi mladšími (věk≤65 let) a staršími (věk>65 let) pacienty s RT, s mediánem OS 13,3 versus 11,3 měsíce (P=0,07) (obrázek 2A). Pacienti se zvýšenou hodnotou LDH měli horší OS ve srovnání s pacienty s normální hodnotou LDH, s mediánem OS 6,2 versus 39,9 měsíce (P<0,0001) (obrázek 2B). Objemné onemocnění (velikost uzlin ≥ 5 cm) nebylo spojeno s horším OS (medián OS 8,0 vs. 14,6 měsíce; P=0,13) (online doplňkový obrázek S1). Pacienti s narušením TP53 měli horší OS než pacienti bez narušení TP53 (medián OS 8,3 vs. 12,8 měsíce; P=0,046) (obrázek 2C). Další molekulární charakteristiky, včetně mutace IGHV (online doplňkový obrázek S2), COO DLBCL (online doplňkový obrázek S3), dvojité exprese Myc/Bcl-2 (obrázek 2D), stavu dvojitého/trojitého zásahu MYC/BCL2/BCL6 (online doplňkový obrázek S4) a klonálního vztahu CLL a RT (online doplňkový obrázek S5), neměly vliv na přežití po RT.

Obrázek 2. Celkové přežití (OS) po diagnóze Richterovy transformace (RT) podle klinických a molekulárních faktorů. (A) OS podle věku v době diagnózy RT. (B) OS podle laktátdehydrogenázy (LDH) při diagnóze RT. (C) OS podle stavu narušení TP53. (D) OS podle stavu dvojí exprese Myc a Bcl-2.

V multivariabilním Coxově regresním modelu jsme zkoumali souvislost věku (kontinuální), LDH (normální vs. zvýšená), předchozí léčby CLL (neléčená vs. léčená) a narušení TP53 s přežitím po RT; zjistili jsme, že zvýšená LDH (HR 2,3, 95%CI: 1,3-4,1; P=0.01), předchozí léčba CLL (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) a v menší míře vyšší věk (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01), ale ne narušení TP53 (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1; P=0,31), byly spojeny s horším OS.

Pacienti léčení režimem podobným R-CHOP (n=114) měli medián OS 15,3 měsíce (online doplňkový obrázek S6). Pacienti léčení chemoterapií obsahující platinu nebo vysoké dávky cytarabinu (n=12) měli medián OS 14,6 měsíce (P=0,82 vs. R-CHOP-like). Pacienti léčení jinou chemoterapií (n=21) měli medián OS 12,8 měsíce (P=0,66 vs. R-CHOP-like). U 19 pacientů, kteří dostávali nové látky jako léčbu první linie RT, byl medián OS 10,9 měsíce (P=0,12 vs. R-CHOP-like). Medián OS u pacientů, kteří dostávali paliativní léčbu (n=8), byl 6,1 měsíce (P=0,01 vs. R-CHOP-like).

Po dosažení PR nebo lepšího výsledku podstoupilo 24 (11,8 %) pacientů SCT: 20 autologní a 4 alogenní. Podrobnosti o klinických charakteristikách 24 pacientů, kteří podstoupili SCT, jsou uvedeny v online doplňkové tabulce S2. Medián věku v době diagnózy RT byl 62 let (rozmezí 41-73 let). Deset pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí léčbu CLL. Devatenáct pacientů dosáhlo PR nebo lepšího výsledku při 1-2 liniích léčby, než přistoupili k SCT. Medián doby od diagnózy RT do SCT byl 6.8 měsíců (rozmezí 3,3-42,3). Žádný ze čtyř pacientů po alogenní SCT nezemřel, ačkoli doba sledování po SCT byla u tří z nich ještě relativně krátká (obrázek 3A). Třináct z 20 pacientů po autologní SCT mělo přežití po SCT delší než dva roky (obrázek 3A). Celkem 24 pacientů s SCT mělo medián přežití po SCT 55,4 měsíce (obrázek 3B).

Obrázek 3. Výsledky přežití 24 pacientů s Richterovou transformací (RT), kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk (SCT). (A) Swimmersův graf zobrazující dobu od diagnózy RT do SCT (modře) a přežití po SCT (červeně; čísla označují přežití po SCT v měsících). (B) Přežití po SCT u všech pacientů, kteří podstoupili SCT. CI: konfidenční interval.

Diskuse

Podle našich znalostí se jedná o největší sérii pacientů s CLL s biopticky prokázanou RT typu DLBCL s dlouhým sledováním. Naše výsledky ukázaly, že pacienti s RT typu DLBCL mají celkově špatnou prognózu s mediánem OS pouze 12 měsíců. Pacienti s RT, kteří nedostali žádnou předchozí léčbu CLL, měli výrazně lepší OS s mediánem OS přibližně čtyři roky.

Naším ojedinělým zjištěním je, že pacienti, kteří nedostali žádnou předchozí léčbu CLL, měli příznivý výsledek. Další důkaz tohoto zjištění přinesla dřívější studie fáze II s přípravkema-tumumab v kombinaci s CHOP u nově diagnostikované RT, kde pacienti, kteří nedostávali žádnou předchozí léčbu CLL, měli významně lepší OS (medián nedosažený 24 měsíců oproti přibližně 6 měsícům).32 Nedávná dánská studie National CLL Registry RT (po dobu 8 let s více histologiemi) také ukázala podobné výsledky, s mediánem OS 6,16 roku u pacientů s neléčenou CLL oproti 1,49 roku u pacientů s léčenou CLL.11 Pozorované rozdíly v OS v těchto studiích mohou být způsobeny odlišnou biologií u neléčených pacientů. V návaznosti na toto zjištění měli pacienti s RT, kteří podstoupili pouze jednu linii léčby CLL, v naší studii trend k lepšímu OS ve srovnání s pacienty, kteří podstoupili dvě nebo více linií předchozí léčby CLL, a dvě další studie rovněž prokázaly, že méně linií předchozí léčby CLL bylo spojeno s lepším přežitím RT,1918 což podporuje hypotézu, že méně terapie CLL může být spojeno s menší chemorezistencí RT. Za zmínku stojí, že pacienti, u nichž byla CLL a RT diagnostikována během tří měsíců (definováno jako souběžná RT), měli obzvláště příznivé výsledky s mediánem OS přibližně šest let. Předpokládáme, že případy se souběžnou RT byly spíše klonálně nepříbuzné (s CLL) a podobají se de novo DLBCL. Tento aspekt si zaslouží budoucí studie. Na základě našich údajů mohou mít pacienti se souběžnou RT prospěch z terapie typické pro de novo DLBCL.

Porucha TP53 (tj. del(17p) a/nebo mutace TP53) byla v jednovariantní analýze spojena s horší prognózou RT, což odpovídá řadě předchozích studií.343218128 Za zmínku stojí, že porucha TP53 nebyla v naší studii nezávislým prognostickým faktorem OS v multivariantní analýze. Rossi a kol. prokázali, že narušení TP53 bylo nezávislým prognostickým faktorem přežití po RT8. Čtyři další studie netestovaly somatickou mutaci TP53 a uváděly rozporuplné výsledky ohledně nezávislé prognostické role del(17p).3433128 Vzhledem k tomu, že pouze 27 (13 %) našich pacientů podstoupilo test na somatickou mutaci TP53, pravděpodobně jsme podcenili podíl pacientů s RT, kteří měli narušení TP53, a mohli jsme tak podcenit negativní vliv této molekulární abnormality na výsledky RT v našem souboru.

Prognostická role COO, dvojitého expresoru a stavu dvojitého hitu u de novo DLBCL byla dobře prokázána.2924 V této studii jsme zjistili, že tyto molekulární markery nebyly prognostické pro přežití po RT. Eyre a kol. skutečně ukázali, že stav exprese COO a Myc neměl vliv na přežití po RT ve studii O-CHOP32 , a Fidai a kol. ukázali, že genetické změny MYC a/nebo BCL2 neměly v retrospektivní studii vliv na výsledek RT.33 RT a de novo DLBCL jsou pravděpodobně odlišná onemocnění vzhledem ke známým odlišným genomickým abnormalitám355 , a dopady stavu COO a double expressor/double-hit se proto mohou lišit. Měli bychom poznamenat, že molekulární charakterizace stavu COO a dvojitého expresoru/dvojitého hitu byla v našem souboru dat neúplná a interpretace těchto výsledků by měla být prováděna s opatrností.

Pokud jde o další relevantní prognostické faktory, starší věk a zvýšená hodnota LDH byly u RT spojeny s horším OS, což odpovídá údajům MD Anderson.19 Klonální vztah mezi CLL a RT byl údajně kritickým prognostickým faktorem, s mnohem lepším výsledkem u klonálně nepříbuzných RT.368 Vzhledem k obtížnosti získání párových vzorků CLL a RT (při diagnóze RT) a nedostatku univerzálního hodnocení v naší rutinní klinické praxi máme k dispozici pouze omezený počet případů (<5 %), u nichž byl uveden klonální vztah CLL a RT. Tato obtíž odpovídá klinickým zkušenostem sdíleným mezi několika různými akademickými centry. I když jsme nezaznamenali statisticky významnou souvislost klonálního vztahu s přežitím po RT, nemělo by to být bráno jako důkaz, který je v rozporu s předchozími studiemi. Stav mutace IGHV u CLL nebyl v naší studii spojen s přežitím po RT. Předchozí studie nebyly konzistentní, pokud jde o prognostickou roli mutace IGHV CLL v přežití po RT, přičemž pozitivní asociace byla zaznamenána ve dvou studiích (jedna pouze v univariační analýze, druhá pouze u 16 pacientů s RT)3411 , ale v jiných ne.188 Zůstává nejasné, zda stav mutace IGHV CLL souvisí s výsledkem RT.

V našem souboru měli pacienti s RT, kteří byli při léčbě CLL vystaveni alespoň jedné nové látce (převážně ibrutinibu), medián OS 10,9 měsíce, což je podobné jako u těch, jejichž CLL byla léčena pouze CIT, a je to příznivé ve srovnání s předchozími údaji.3937 Řada studií ukázala, že RT, která se rozvinula na nových látkách, měla špatné výsledky, s mediánem OS přibližně 2-3,5 měsíce, pokud se rozvinula na ibrutinibu3937 , a přibližně 12 měsíců, pokud se rozvinula na venetoklaxu.40 V těchto studiích byla RT primárně léčena režimy podobnými R-CHOP nebo R-EPOCH. U našich pacientů s RT, kteří byli dříve vystaveni působení nových látek pro CLL, byly přibližně dvě třetiny léčeny novými látkami (např. pembrolizumabem, ibrutinibem a venetoklaxem atd.) a pouze jedna třetina byla léčena R-CHOP-like nebo jinou chemoterapií v první linii. O účinnosti nových látek v léčbě RT informovala řada studií.4641 Například pembrolizumab prokázal povzbudivou účinnost u pacientů s RT, zejména u těch s předchozí expozicí ibrutinibu.43 Nivolumab v kombinaci s ibrutinibem a pembrolizumab v kombinaci s umbralisibem a ublituximabem rovněž prokázaly povzbudivou aktivitu v léčbě RT.4745 Kromě výše uvedených studií se kombinované režimy založené na inhibitorech BTK (NCT03899337), inhibitorech PI3K (NCT03884998) a/nebo venetoklaxu (NCT03054896) (s chemoterapií nebo bez ní) a dalších látkách, jako je imunomodulační lék lenalidomid (NCT03113695, NCT02005289), upravená monoklonální protilátka anti-CD19 MOR208 (NCT02005289) a bispecifická protilátka CD3/CD19 blinatumumab (NCT03121534, NCT03931642) jsou aktivně testovány v klinických studiích pro RT. Chimérické antigenní receptory (CAR) T-lymfocyty se rovněž ukazují jako slibné pro zlepšení výsledků RT48 a jsou dále testovány v klinických studiích (NCT03484702). Celkově se zdá, že nové látky (např. pembrolizumab/nivolumab, ibrutinib a venetoklax) jsou velmi rozumnou volbou u pacientů, u kterých se rozvine RT při léčbě některou z cílených látek (např. ibrutinib, venetoklax, idelalisib) pro CLL. Je však důležité poznamenat, že navzdory slibným výsledkům z četných studií4841 je zjevně zapotřebí dalších zlepšení ke zvýšení účinnosti a výběru optimálních pacientů pro různé nové látky.

Pacienti, kteří v našem souboru podstoupili SCT (n=24, 11,8 %), měli celkově příznivý výsledek s mediánem přežití po SCT 55,4 měsíce. Úloha SCT v léčbě RT byla zkoumána již dříve.2219 V kohortě MD Anderson mohlo 20 (13,5 %) ze 148 pacientů s RT přistoupit k SCT (3 autologní, 17 alogenní) a sedm pacientů, kteří podstoupili alogenní SCT za účelem konsolidace, mělo příznivý výsledek s tříletým OS 75 %.19 Retrospektivní studie Evropské skupiny pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT) ukázala, že SCT po remisi může být přínosem pro podskupinu pacientů s RT, s tříletým OS 59 % u autologní SCT a 36 % u alogenní SCT.20 Dvě nedávné studie provedené v jedné instituci rovněž uvádějí poněkud příznivější výsledky alogenní SCT u pacientů s RT, přičemž dvouleté OS v jedné studii činí 44 % a čtyřleté OS ve druhé 50 %.2221 Souhrnně tyto údaje naznačují, že vybraní pacienti s RT mohou mít z SCT prospěch. Při interpretaci údajů je třeba si uvědomit možné zkreslení výběru, např. pacienti musí být relativně mladí a v dobrém stavu, aby mohli přistoupit k SCT. Například 10 z 24 pacientů v naší kohortě pro SCT nedostalo žádnou předchozí léčbu CLL; pacienti byli relativně mladší a většina pacientů dosáhla příznivé odpovědi při 1-2 liniích léčby RT a poté přešla k SCT. Použili jsme podstatně více autologní (n=20) než alogenní (n=4) SCT. Zatímco alogenní SCT cílí jak na klon CLL, tak na klon RT, autologní SCT eradikuje především klon RT a ušetří nežádoucí vysokou mortalitu bez relapsu spojenou s alogenní SCT.

Naše studie ukazuje, že RT má obecně špatné klinické výsledky. Jelikož se však jedná o heterogenní onemocnění, je jeho výsledek významně ovlivněn stavem předchozí léčby CLL. Jedním z důvodů špatného přežití pozorovaného u RT po předchozí terapii CLL může být známý potenciál klonů CLL podléhat klonální evoluci pod tlakem terapie.5049 Navrhujeme novější přístup k léčbě RT na základě jejich stavu po předchozí terapii CLL. U léčebně naivních pacientů a pacientů s klonálně nepříbuznou DLBCL je při léčbě těchto RT preferována imunochemoterapie, zejména režimy podobné R-CHOP. U pacientů vystavených cílené léčbě CLL (včetně inhibitorů kináz a inhibitoru BCL-2) nebo předchozí chemoimunoterapii by léčba RT pravděpodobně musela v klinických studiích zahrnovat nové látky, imunoterapii a/nebo buněčnou léčbu. U pacientů s RT, kteří dosáhnou dobré odpovědi na léčbu, by se stále měla zvažovat konsolidace SCT. Plně očekáváme, že biologie RT se bude i nadále vyvíjet spolu s měnícím se prostředím CLL, protože léčba pomocí nových látek se robustně posouvá do první linie. Na podporu toho nedávné údaje naznačily, že 70-80 % RT, které se vyvinuly na nových látkách, mělo narušený TP53 a/nebo komplexní karyotyp, což obojí bylo prognostickým faktorem špatných výsledků u RT.39 Doufáme, že naše studie může poskytnout cennější informace o současném managementu RT a také poukázat na oblasti zájmu pro budoucí klinické studie a biologické studie.

Poznámky

• Podívejte se na online verzi, kde najdete nejaktuálnější informace o tomto článku, online dodatky a informace o odhalení autorství &: www.haematologica.org/content/105/3/765
• FinancováníTato studie byla podpořena granty National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 a K23 CA160345, K12 CA090628, Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund a Predolin Foundation. SAP a SSK jsou příjemci grantu K12 CA090628 od National Cancer Institute (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Přijato 8. dubna 2019.
• Přijato 12. června 2019.

1. Richter MN. Generalizovaný retikulárně buněčný sarkom lymfatických uzlin spojený s lymfatickou leukémií. Am J Pathol. 1928; 4(4):285-292. PubMedGoogle Scholar
2. Parikh SA, Rabe KG, Call TG. Difuzní velkobuněčný B-lymfom (Richterův syndrom) u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL): kohortová studie nově diagnostikovaných pacientů. Br J Haematol. 2013; 162(6):774-782. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12458Google Scholar
3. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Jak léčíme Richterův syndrom. Blood. 2014; 123(11):1647-1657. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-516229Google Scholar
4. Rossi D, Gaidano G. Richterův syndrom: patogeneze a léčba. Seminář o onkologii. 2016; 43(2):311-319. Google Scholar
5. Rossi D, Spina V, Gaidano G. Biologie a léčba Richterova syndromu. Blood. 2018; 131(25):2761-2772. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-01-791376Google Scholar
6. Rossi D, Cerri M, Capello D. Biologické a klinické rizikové faktory transformace chronické lymfocytární leukemie v Richterův syndrom. Br J Haematol. 2008; 142(2):202-215. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07166.xGoogle Scholar
7. Rossi D, Spina V, Cerri M. Stereotypní B-buněčný receptor je nezávislý rizikový faktor transformace chronické lymfocytární leukemie do Richterova syndromu. Clin Cancer Res. 2009; 15(13):4415-4422. PubMedhttps://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3266Google Scholar
8. Rossi D, Spina V, Deambrogi C. Genetika Richterova syndromu odhaluje heterogenitu onemocnění a předpovídá přežití po transformaci. Blood. 2011; 117(12):3391-3401. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-09-302174Google Scholar
9. Rossi D, Rasi S, Spina V. Different impact of NOTCH1 and SF3B1 mutations on the risk of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. Br J Haematol. 2012; 158(3):426-429. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09155.xGoogle Scholar
10. Rossi D, Rasi S, Fabbri G. Mutace NOTCH1 jsou nezávislým prediktorem přežití u chronické lymfocytární leukemie. Blood. 2012; 119(2):521-529. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-09-379966Google Scholar
11. Ben-Dali Y, Hleuhel MH, Andersen MA. Rizikové faktory spojené s Richterovou transformací u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií. Blood. 2018; 132(Suppl 1):1697. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112442Google Scholar
12. Langerbeins P, Busch R, Anheier N. Poor efficacy and tolerability of R-CHOP in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation. Am J Hematol. 2014; 89(12):E239-243. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.23841Google Scholar
13. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM. Režim frakcionovaného cyklofosfamidu, vinkristinu, lipozomálního daunorubicinu (daunoXome) a dexametazonu (hyperCVXD) u Richterova syndromu. Leuk lymfom. 2001; 42(3):329-337. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428190109064589Google Scholar
14. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J. Frakcionovaný cyklofosfamid, vin-kristin, lipozomální daunorubicin a dex-ametazon plus rituximab a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) střídaný s metotrexátem a cytarabinem plus rituximab a GM-CSF u pacientů s Richterovým syndromem nebo chronickou lymfocytární leukemií refrakterní na flu-darabin. Nádorová onemocnění. 2003; 97(7):1711-1720. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.11238Google Scholar
15. Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W. Phase I-II study of oxaliplatin, fludara-bine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter’s syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2008; 26(2):196-203. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.8513Google Scholar
16. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S. Phase I-II clinical trial of oxaliplatin, flu-darabine, cytarabine, and rituximab therapy in aggressive relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or Richter syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13(5):568-574. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.clml.2013.03.012Google Scholar
17. Durot E, Michallet A-S, Leprêtre S, Le Q-H, Leblond V, Delmer A. Platinum and high-dose cytarabine-based regimens are efficient in ultra high/high-risk chronic lym-phocytic leukemia and Richter’s syndrome: results of a French retrospective multicenter study. European Journal of Haematology. 2015; 95(2):160-167. Google Scholar
18. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS. Jednoinstitucionální retrospektivní kohortová studie první linie chemoimunoterapie R-EPOCH u Richterova syndromu prokazující karyotyp komplexní chronické lymfocytární leukemie jako nepříznivý prognostický faktor. Br J Haematol. 2018; 180(2):259-266. Google Scholar
19. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter’s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunother-apy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2006; 24(15):2343-2351. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.0187Google Scholar
20. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L. J Clin Oncol. 2012; 30(18):2211-2217. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.4108Google Scholar
21. Kharfan-Dabaja MA, Kumar A, Stingo FE. Alogenní transplantace krvetvorných buněk pro Richterův syndrom: zkušenosti z jednoho centra. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(1):e35-e39. Google Scholar
22. Bounaix L, Nguyen S, Blaise D. Alogenní transplantace krvetvorných buněk u pacientů s Richterovým syndromem:zkušenosti SFGM-TC. Krev. 2018; 132(Suppl 1):3457. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117904Google Scholar
23. El-Asmar J, Kharfan-Dabaja MA. Transplantace krvetvorných buněk u Richterova syndromu. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11):1938-1944. Google Scholar
24. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE. Odlišné typy difuzního velkobuněčného B-lymfomu identifikované pomocí profilování genové exprese. Nature. 2000; 403(6769):503-511. PubMedhttps://doi.org/10.1038/35000501Google Scholar
25. Rosenwald A, Wright G, Chan WC. Využití molekulárního profilování k předpovědi přežití po chemoterapii difuzního velkobuněčného B-lymfomu. N Engl J Med. 2002; 346(25):1937-1947. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa012914Google Scholar
26. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC. Potvrzení molekulární klasifikace difuzního velkobuněčného B-lymfomu pomocí imunohistochemie s využitím tkáňového mikročipu. Krev. 2004; 103(1):275-282. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1545Google Scholar
27. Scott DW, Wright GW, Williams PM. Determining cell-of-origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Krev. 2014; 123(8):1214-1217. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-536433Google Scholar
28. Riedell PA, Smith SM. Dvojitý zásah a dvojí exprese u lymfomů: Definice a léčba. Cancer. 2018; 124(24):4622-4632. Google Scholar
29. Friedberg JW. Jak léčím lymfom s dvojitým zásahem. Blood. 2017; 130(5):590-596. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-04-737320Google Scholar
30. Shanafelt TD, Jenkins G, Call TG. Validace nového prognostického indexu pro pacienty s chronickou lymfocytární leukemií. Cancer. 2009; 115(2):363-372. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.24004Google Scholar
31. Nabhan C, Chaffee KG, Slager SL. Analýza rasových rozdílů v charakteristikách onemocnění, způsobech léčby a výsledcích léčby pacientů s chronickou lymfocytární leukemií. Am J Hematol. 2016; 91(7):677-680. Google Scholar
32. Eyre TA, Clifford R, Bloor A. NCRI phase II study of CHOP in combination with ofatumumab in induction and maintenance in newly diagnosed Richter syndrome. Br J Haematol. 2016; 175(1):43-54. Google Scholar
33. Fidai S, Sukhanova M, Chiu BC-H. Aberace TP53 metodou FISH u CLL a komplexní karyotyp při transformaci předpovídají horší výsledky u difuzního velkobuněčného B-lymfomu – Richterova transformace: A Single Institution Series of 75 DLBCL-RT Cases. Blood. 2018; 132(Suppl 1):2984. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112242Google Scholar
34. Fan L, Wang L, Zhang R. Richterova transformace u 16 ze 149 čínských pacientů s chronickou lymfocytární leukemií. Leuk Lymphoma. 2012; 53(9):1749-1756. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428194.2012.664845Google Scholar
35. Fabbri G, Khiabanian H, Holmes AB. Genetické změny spojené s transformací chronické lymfocytární leukemie do Richterova syndromu. J Exp Med. 2013; 210(11):2273-2288. PubMedhttps://doi.org/10.1084/jem.20131448Google Scholar
36. Abrisqueta P, Delgado J, Alcoceba M. Clinical outcome and prognostic factors of patients with Richter’s syndrome: retrospective multicenter study of the Spanish Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Study Group (GELLC). Blood. 2017; 130(Suppl 1):2995. Google Scholar
37. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G. Etiologie ukončení léčby ibrutinibem a výsledky u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií. JAMA Oncol. 2015; 1(1):80-87. Google Scholar
38. Jain P, Keating M, Wierda W. Výsledky pacientů s chronickou lymfocytární leukemií po ukončení léčby ibrutinibem. Blood. 2015; 125(13):2062-2067. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-09-603670Google Scholar
39. Davids MS, Huang Y, Rogers KA. Richterův syndrom (RS) u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) na léčbě novou látkou. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl):7505. Google Scholar
40. Anderson MA, Tam C, Lew TE. Klinicko-patologické rysy a výsledky progrese CLL na inhibitoru BCL2 venetoklaxu. Blood. 2017; 129(25):3362-3370. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003Google Scholar
41. Tsang M, Shanafelt TD, Call TG. Účinnost ibrutinibu v léčbě Richterova syndromu. Blood. 2015; 125(10):1676-1678. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-12-610782Google Scholar
42. Hillmen P, Schuh A, Eyre TA. Monoterapie akalabrutinibem u pacientů s Richterovou transformací z klinické studie fáze 1/2 ACE-CL-001. Blood. 2016; 128(22):60. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-02-700013Google Scholar
43. Ding W, LaPlant BR, Call TG. Pembrolizumab u pacientů s CLL a Richterovou transformací nebo s relabující CLL. Blood. 2017; 129(26):3419-3427. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-02-765685Google Scholar
44. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF. První studie fáze I Venetoclax u pacientů s relabovaným nebo refrakterním nehodgkinským lymfomem. J Clin Oncol. 2017; 35(8):826-833. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.4320Google Scholar
45. Jain N, Ferrajoli A, Basu S. A Phase II Trial of Nivolumab combined with Ibrutinib for patients with Richter transformation. Blood. 2018; 132(Suppl 1):296. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-120355Google Scholar
46. Mato AR, Svoboda J, Luning Prak ET. Studie fáze I/II umbralisibu (TGR-1202) v kombinaci s ubituximabem (TG-1101) a pembrolizumabem u pacientů s relabovanou/refrakterní CLL a Richterovou transformací. Blood. 2018; 132(Suppl 1):297. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117526Google Scholar
47. Younes A, Brody J, Carpio C. Safety and activity of ibrutinib in combination with nivolumab in patients with relapsed non-Hodgkin lymphoma or chronic lym-phocytic leukaemia: a phase 1/2a study. Lancet Haematol. 2019; 6(2):e67-e78. Google Scholar
48. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA. durable molecular Remissions in chronic lympho-cytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells afterfailure of Ibrutinib. J Clin Oncol. 2017; 35(26):3010-3020. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519Google Scholar
49. Barrio S, Shanafelt TD, Ojha J. Genomická charakterizace vysoce početných případů MBL ukazuje, že časná detekce driver mutací a subklonální expanze jsou prediktory nepříznivého klinického výsledku. Leukémie. 2017; 31(1):170-176. Google Scholar
50. Popp HD, Flach J, Brendel S. Accumulation of DNA damage and alteration of DNA damage response in monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2018;1-10. Google Scholar

.