Nejlepší plány ovocných mušek a vědců se někdy zvrtnou. Mezi takové plány patří návrhy experimentů, které vyžadují, aby modely ovocných mušek (nebo jiné zvířecí modely) nahradily lidi. Podle genetiků z Torontské univerzity jsou úseky DNA zvané transkripční faktory (TF), které slouží jako přistávací místa pro regulační proteiny, u různých druhů méně konzervované, než se dříve předpokládalo.
Nové poznatky, jak naznačují vědci z laboratoře doktora Timothyho Hughese, naznačují, že veškeré studie, jejichž cílem je získat poznatky o lidských TF, musí být obzvláště opatrné, pokud se opírají o zvířecí modely, jako je ovocná muška neboli Drosophila melanogaster.
Pozitivnější je, že vědci naznačují, že jejich zjištění otevírají zajímavé možnosti. Například diverzifikace transkripčních faktorů by mohla částečně vysvětlit, jak se vyvinul člověk. A nové poznatky by také mohly vést k úplnějšímu pochopení pohlavního dimorfismu, který označuje jiné rozdíly ve velikosti nebo vzhledu mezi pohlavími než rozdíly mezi pohlavními orgány.
V časopise Nature Genetics („Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity“) popisuje tým Torontské univerzity novou výpočetní metodu, která mu umožnila přesněji předpovědět sekvence motivů, které každý TF váže u mnoha různých druhů. Výsledky odhalují, že některé podtřídy TF jsou funkčně mnohem rozmanitější, než se dosud předpokládalo.
„Dokonce i mezi blízce příbuznými druhy existuje nezanedbatelná část TF, které pravděpodobně vážou nové sekvence,“ řekl Sam Lambert, bývalý postgraduální student Hughesovy laboratoře, který na článku odvedl většinu práce a od té doby přešel na postdoktorandské místo na univerzitu v Cambridge. „To znamená, že pravděpodobně mají nové funkce tím, že regulují různé geny, což může být důležité pro druhové rozdíly.“
I mezi šimpanzi a lidmi, jejichž genomy jsou z 99 % identické, existují desítky TF, které rozpoznávají různé motivy mezi oběma druhy způsobem, který by ovlivnil expresi stovek různých genů. „Domníváme se, že tyto molekulární rozdíly by mohly být příčinou některých rozdílů mezi šimpanzi a lidmi,“ poznamenal Lambert.
V článku v Nature Genetics vědci popsali, jak k aktualizaci a rozšíření databáze Cis-BP použili regresi podobnosti, výrazně vylepšenou metodu předpovídání motivů.
„Regrese podobnosti ze své podstaty kvantifikuje evoluci TF motivů a ukazuje, že dřívější tvrzení o téměř úplné konzervaci motivů mezi člověkem a drozofilou jsou nadsazená, přičemž téměř polovina motivů u každého druhu chybí u druhého, a to především kvůli rozsáhlé divergenci C2H2 proteinů zinkových prstů,“ napsali autoři. „Došli jsme k závěru, že divergence v DNA vazebných motivech je všudypřítomná, a představili jsme nový nástroj a aktualizovaný zdroj pro studium diverzity TF a genové regulace napříč eukaryoty.“
Lambert vyvinul software, který hledá strukturní podobnosti mezi vazebnými oblastmi DNA TF, které souvisejí s jejich schopností vázat stejné nebo různé motivy DNA. Pokud mají dva TF, pocházející z různých druhů, podobné složení aminokyselin, stavebních kamenů proteinů, pravděpodobně vážou podobné motivy. Na rozdíl od starších metod, které porovnávají tyto oblasti jako celek, však Lambertova metoda automaticky přiřazuje větší hodnotu těm aminokyselinám – zlomku celé oblasti – které se přímo dotýkají DNA. V tomto případě mohou dva TF vypadat celkově podobně, ale pokud se liší v poloze těchto klíčových aminokyselin, je pravděpodobnější, že vážou různé motivy. Když Lambert porovnal všechny TF napříč různými druhy a porovnal je se všemi dostupnými údaji o sekvenci motivů, zjistil, že mnoho lidských TF rozpoznává jiné sekvence – a tedy reguluje jiné geny – než verze stejných proteinů u jiných živočichů.
Zjištění je v rozporu s dřívějším výzkumem, který uváděl, že téměř všechny lidské TF a TF ovocných mušek vážou stejné motivové sekvence, a je výzvou k opatrnosti pro vědce, kteří doufají, že získají poznatky o lidských TF pouze studiem jejich protějšků u jednodušších organismů.
„Přetrvává představa, že TF vážou téměř identické motivy mezi lidmi a ovocnými muškami,“ řekl Hughes, který je profesorem na Torontské univerzitě. „A přestože existuje mnoho příkladů, kdy jsou tyto proteiny funkčně konzervovány, není to v žádném případě v takové míře, jak bylo přijato.“
Co se týče TF, které mají jedinečnou lidskou roli, ty patří do rychle se vyvíjející třídy takzvaných C2H2 zinkových prstových TF, pojmenovaných podle výčnělků podobných prstům obsahujícím zinkové ionty, kterými se vážou na DNA.
Jejich role zůstává otevřenou otázkou, ale je známo, že organismy s rozmanitějšími TF mají také více typů buněk, které se mohou spojovat novými způsoby a vytvářet tak složitější těla.
Hughes je nadšený z lákavé možnosti, že některé z těchto TF se zinkovými prsty by mohly být zodpovědné za jedinečné rysy lidské fyziologie a anatomie – náš imunitní systém a mozek, které jsou mezi živočichy nejsložitější. Další se týká pohlavního dimorfismu: nesčetných viditelných a často méně zjevných rozdílů mezi pohlavími, které určují výběr partnerů – rozhodnutí, která mají bezprostřední dopad na reprodukční úspěch a mohou mít také hluboký dopad na fyziologii v dlouhodobém horizontu. Klasickými příklady takových znaků jsou paví ocas nebo ochlupení obličeje u mužů.
„Téměř nikdo v lidské genetice nestuduje molekulární podstatu pohlavního dimorfismu, přesto se jedná o znaky, které na sobě všichni lidé vidí a které nás všechny fascinují,“ poznamenal Hughes. „Jsem v pokušení strávit poslední polovinu své kariéry prací na tomto tématu, pokud se mi podaří zjistit, jak na to!“
.