Malé začátky: Do They Matter? The Importance of Lymphovascular Invasion in Early Breast Cancer

V éře léčby šité na míru při hodnocení systémové léčby karcinomu prsu stále více převládá zohlednění biologických vlastností nádoru a hostitele. Mezi zavedené prognostické faktory karcinomu prsu – ty, které určují přirozenou historii karcinomu prsu – patří stav axilárních uzlin, velikost nádoru, histologický stupeň, stav hormonálních receptorů, exprese HER-2 a přítomnost lymfovaskulární invaze. Tyto faktory často rozhodují o tom, zda použít adjuvantní systémovou léčbu. Naproti tomu prediktivní markery, jako je exprese estrogenového receptoru (ER) alfa, progesteronového receptoru a proteinu HER-2, jsou mocnými nástroji pro výběr určitých typů terapie. V současné době v této oblasti dominují techniky umožňující zkoumat nesčetné množství genomických, transkripčních nebo proteomických faktorů současně, takzvaná „omika“.

V tomto molekulárním věku je důležité zamyslet se nad přetrvávajícím významem klasické histopatologie. Jednou z takových funkcí je identifikace lymfovaskulární invaze. Její význam pro prognózu byl naznačen na konsenzuální konferenci v St Gallenu v roce 2007 ( 1 ), kdy byla rozsáhlá lymfovaskulární invaze označena za faktor pro identifikaci žen se středním rizikem na rozdíl od nízkého rizika recidivy. Tyto klasické histologické studie byly umocněny imunohistochemickou analýzou. Například imunohistochemické studie mikrovaskulární hustoty hodnocené pomocí cévních markerů, jako jsou antigeny CD31 a CD34, obvykle prokázaly souvislost mezi rozsahem barvení a větší pravděpodobností následného metastatického onemocnění ( 2 ), kratším intervalem bez recidivy a kratším celkovým přežitím u pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami a ER ( 3 ). Bylo prokázáno, že přítomnost nádoru v peritumorálních malých lymfatických prostorech, nezávisle na hustotě lymfatických cév, hraje zásadní roli při progresi nádoru ( 4 ). D2-40 nebo podoplanin, nová protilátka, selektivně barví endotel lymfatických cév. Využitelnost této protilátky jako specifického markeru pro detekci lymfovaskulární invaze v rutinním patologickém vyšetření se vyvíjí ( 5 , 6 ). Nedávné studie ( 7 , 8 ) prokázaly vyšší citlivost detekce lymfovaskulární invaze pomocí D2-40 než při běžné histologické detekci nebo detekci cévní invaze pomocí CD31. Nadále přetrvává polemika ohledně procesu, při němž nádorové buňky získávají přístup přes již existující lymfatické cesty nebo přes nově vytvořené lymfatické cesty na invazivní frontě nádoru; invaze lymfatických kanálů detekovaná pomocí D2-40 spolu s vysokou hustotou CD31 mikrovesel byla spojena s výsledkem u karcinomu prsu, jak ukázaly univariační a multivariační analýzy.

Několik studií shodně prokázalo, že lymfovaskulární invaze je nepříznivým prognostickým faktorem pro relaps a přežití u pacientek s negativními uzlinami v kombinaci s dalšími rizikovými faktory, jako je stupeň a velikost nádoru a stav receptorů ( 9 ). Byla vznesena potřeba prospektivního výzkumu, který by definoval její individuální roli. V tomto čísle časopisu Ejlertsen a kol ( 10 ) uvádějí komplexní analýzu prognostické hodnoty lymfovaskulární invaze u nádorů 15 659 žen zařazených do registru Danish Breast Cancer Cooperative Group v letech 1996-2002. Cílem studie bylo posoudit, zda je lymfovaskulární invaze jediným nezávislým prognostickým faktorem při stratifikaci pacientek s časným karcinomem prsu na pacientky s nízkým a vysokým rizikem recidivy. Přítomnost lymfovaskulární invaze byla zaznamenána pouze u 15 % nádorů. Byl zjištěn statisticky významný rozdíl v pětiletém intervalu bez invazivního karcinomu: 79,5 % (95% interval spolehlivosti = 78,7 % až 80,2 %) u pacientek bez lymfovaskulární invaze vs 54,5 % (95% CI = 52,4 % až 56,6 %) u pacientek s lymfovaskulární invazí. Tyto rozdíly se odrazily v celkové míře přežití 87,3 % (95% interval spolehlivosti = 86,7 % až 87,8 %) u pacientů bez lymfovaskulární invaze a 66,0 % (95% interval spolehlivosti = 64,1 % až 67,9 %) u pacientů s lymfovaskulární invazí a přetrvávaly i při multivariační analýze. Závěrem studie přináší neočekávaný a poněkud zklamávající výsledek, že lymfovaskulární invaze byla spojena s nepříznivým výsledkem u pacientů, kteří mají vysoké riziko recidivy podle jiných uznávaných prognostických faktorů, ale ne u těch, kteří mají podle stejných kritérií nízké riziko. Není tedy zřejmě užitečný jako prostředek k rozdělení skupiny s nízkým rizikem, tedy skupiny, ve které by si mnozí lékaři a pacienti přáli pomoc. Toto zjištění je v rozporu s konsenzuálními doporučeními ze St Gallenu z roku 2007, kde byla rozsáhlá lymfovaskulární invaze považována za dostatečnou k tomu, aby se pacienti dostali z nízkého rizika do středního rizika recidivy.

Silných stránek této studie je několik. Vychází z celopopulační databáze prakticky všech žen diagnostikovaných s karcinomem prsu v Dánsku za období 7 let, které byly léčeny podle standardních algoritmů a jejichž nádory byly předem specifikovaným způsobem analyzovány z hlediska mnoha faktorů včetně lymfovaskulární invaze. Prokázala očekávanou souvislost mezi lymfovaskulární invazí a dalšími špatnými prognostickými znaky, například s pozitivním stavem uzlin, velikostí nádoru větší než 2 cm, duktální histologií, stupněm 2 nebo 3, negativitou ER a použitím adjuvantní endokrinní léčby a/nebo chemoterapie ( P < .001 pro každý z nich). Tato shoda s jinými pracemi dává výsledkům této studie důvěryhodnost. A konečně, test je „low tech“ a teoreticky by mohl být prováděn prakticky v každé diagnostické laboratoři, i když vyžaduje dvě věci – investici cenného času patologa a dostupnost standardizovaných kritérií, která lze snadno reprodukovat ve všech patologických laboratořích.

Omezení studie jsou také reálná. Nebyla dokumentována reprodukovatelnost stanovení lymfovaskulární invaze ani její rozsah; spíše byla použita dichotomická hranice přítomnosti nebo nepřítomnosti. Testování HER-2 nebylo provedeno a období studie předcházelo rutinnímu používání několika současných adjuvantních terapií včetně inhibitorů aromatázy, anti-HER-2 terapie a taxanů. Nejdůležitější je, že i tento velký vzorek může být příliš malý na to, abychom si mohli být jisti jedním z hlavních závěrů studie: že lymfovaskulární invaze je spojena s horším výsledkem u každé podskupiny pacientek, s výjimkou těch s nízkým rizikem recidivy. Tento poslední závěr vychází ze zjištění lymfovaskulární invaze u 54 žen s nízkým rizikem z přibližně 15 000 studovaných žen. Je tedy možné, že navzdory statistické významnosti může tento nález představovat spíše pouhou hru náhody než podstatné zjištění.

Dvěma klíčovými otázkami do budoucna je určení molekulárních determinant, které hrají roli v lymfovaskulární invazi, a klinických důsledků jejich změn. Tato studie poskytuje jedinečnou příležitost posoudit klinický dopad novějších markerů lymfovaskulární invaze, jako jsou CD31 a D2-40, na dobře anotovaných vzorcích z velmi rozsáhlé a neselektované populace; lze předpokládat, že takové barvení by mohlo zpřesnit naši schopnost přesněji rozlišit prognózu. Kromě toho se u karcinomu prsu vyhodnocuje užitečnost antiangiogenní terapie. Dvě studie u metastatického karcinomu prsu ( 11 , 12 ) podpořily roli bevacizumabu v kombinaci s taxanovou terapií a jeho užitečnost u vysoce rizikového časného stádia karcinomu prsu se vyhodnocuje. Bylo navrženo, že nízké týdenní dávky nebo metronomická chemoterapie by mohly mít antiangiogenní vlastnosti ( 13 ). U karcinomu prsu se klinicky testují inhibitory malých molekul s antiangiogenními účinky. Prediktivní markery pro tyto přístupy jsou velmi potřebné. Je třeba prozkoumat, zda markery, které jsou spojeny s lymfovaskulární invazí, mohou také předpovídat úspěch antiangiogenní léčby.

.