Výše uvedené nedostatky omezují užitečnost Nazarovovy cyklizační reakce v její kanonické podobě. Modifikace reakce zaměřené na odstranění jejích problémů jsou však i nadále aktivní oblastí vědeckého výzkumu. Výzkum se zaměřuje zejména na několik klíčových oblastí: katalytické převedení reakce na promotor, provádění reakce s mírnějšími promotory za účelem zlepšení tolerance funkčních skupin, usměrnění regioselektivity eliminačního kroku a zlepšení celkové stereoselektivity. Tyto modifikace byly v různé míře úspěšné.
Další modifikace se zaměřily na změnu průběhu reakce, a to buď generováním pentadienylového kationtu neortodoxním způsobem, nebo tím, že oxyallylový kationt byl různými způsoby „zachycen“. Dále byly vyvinuty enantioselektivní varianty různého druhu. Objem literatury k tomuto tématu neumožňuje komplexní prozkoumání této oblasti; klíčové příklady jsou uvedeny níže.
Cyklizace řízená křemíkemEdit
První snahy o zlepšení selektivity Nazarovovy cyklizace využívaly β-křemíkového efektu k usměrnění regioselektivity eliminačního kroku. Tato chemie byla nejvíce rozvinuta profesorem Scottem Denmarkem z University of Illinois, Urbana-Champaign v polovině 80. let a využívá stechiometrického množství trichloridu železa k podpoře reakce. U bicyklických produktů byl v různé míře vybrán cis isomer.
Nazarovova cyklizační reakce řízená křemíkem byla následně použita při syntéze přírodního produktu silfinenu, uvedeného níže. Cyklizace probíhá před eliminací benzylalkoholové části, takže výsledná stereochemie nově vzniklého kruhu vyplývá z přiblížení silylalkenu anti k etheru.
PolarizaceEdit
Kresba účinků substituentů sestavená během různých pokusů reakce, profesorka Alison Frontierová z Rochesterské univerzity vyvinula paradigma pro „polarizované“ Nazarovovy cyklizace, při nichž se ke zlepšení celkové selektivity reakce používají skupiny darující a odebírající elektrony. Vytvoření účinného vinylového nukleofilu a vinylového elektrofilu v substrátu umožňuje katalytickou aktivaci pomocí triflanu měďnatého a regioselektivní eliminaci. Kromě toho elektron stahující skupina zvyšuje kyselost α-protonu, což umožňuje selektivní tvorbu trans-α-epimeru prostřednictvím ekvilibrace.
Často je možné dosáhnout katalytické aktivace pomocí samotné donující nebo stahující skupiny, ačkoli účinnost reakce (výtěžek, reakční čas atd.) je obvykle nižší.
Alternativní generace kationtůUpravit
Podle toho je jakýkoli pentadienylový kationt bez ohledu na jeho původ schopen podstoupit Nazarovovu cyklizaci. Bylo publikováno velké množství příkladů, kdy se k požadovanému kationtu dospělo různými přestavbami. Jeden takový příklad zahrnuje stříbrem katalyzované kationtové otevírání kruhu allylických dichlorcyklopropanů. Stříbrná sůl usnadňuje ztrátu chloridu srážením nerozpustného chloridu stříbrného.
Při totální syntéze rocaglamidu vzniká epoxidací vinylalkoxyalenylového stannanu podobně pentadienylkationt prostřednictvím otevření kruhu vzniklého epoxidu.
Přerušená cyklizaceUpravit
Pokud dojde k cyklizaci, vytvoří se oxyallylový kation. Jak bylo obšírně popsáno výše, typickým průběhem tohoto meziproduktu je eliminace následovaná tautomerizací enolátu. Tyto dva kroky však mohou být přerušeny různými nukleofily, respektive elektrofily. Zachycením oxyallylového kationtu se intenzivně zabýval Fredrick G. West z University of Alberta a jeho přehled pokrývá tuto oblast. Oxyallylový kationt může být zachycen heteroatomovými a uhlíkovými nukleofily a může také podléhat kationtovým cykloadicím s různými vázanými partnery. Níže je znázorněna kaskádová reakce, při níž postupným lapáním kationtu vzniká pentacyklické jádro v jednom kroku s úplnou diastereoselektivitou.
Enolátové lapání s různými elektrofily je rozhodně méně časté. V jedné studii je Nazarovova cyklizace spojena s Michaelovou reakcí za použití iridiového katalyzátoru, která iniciuje nukleofilní konjugovanou adici enolátu na β-nitrostyren. V této tandemové reakci je iridiový katalyzátor nutný pro obě konverze: v Nazarovově cyklizaci působí jako Lewisova kyselina a v dalším kroku se nitroskupina nitrostyrenu nejprve koordinuje s iridiem při ligandové výměně s atomem kyslíku karbonylesteru, než dojde k vlastní Michaelově adici na opačnou stranu R-skupiny.
Enantioselektivní variantyEdit
Vývoj enantioselektivní Nazarovovy cyklizace je žádoucím doplňkem repertoáru Nazarovových cyklizačních reakcí. Za tímto účelem bylo vyvinuto několik variant využívajících chirální pomocné látky a chirální katalyzátory. Známé jsou také diastereoselektivní cyklizace, při nichž cyklizaci řídí existující stereocentra. Téměř všechny pokusy jsou založeny na myšlence torkoselektivity; volba jednoho směru pro „otáčení“ vinylových skupin zase nastavuje stereochemii, jak je uvedeno níže.
Takto řízené Nazarovovy cyklizace mohou vykazovat indukovanou diastereoselektivitu. V níže uvedeném příkladu působí silyl-skupina na usměrnění cyklizace tím, že brání vzdálenému alkenu v rotaci „směrem k ní“ prostřednictvím nepříznivé sterické interakce. Tímto způsobem působí křemík jako pomocná látka bez stop. (Výchozí materiál není enantiočistý, ale zachování enantiomerního přebytku naznačuje, že pomocná látka řídí cyklizaci.)
Tiusovy alenylové substráty mohou vykazovat axiální až tetraedrický přenos chirality, pokud se použijí enantiočisté aleny. Níže uvedený příklad generuje chirální diosfenpol s 64% výtěžkem a 95% enantiomerním přebytkem.
Tius navíc vyvinul pomocný prostředek na bázi kafru pro achirální aleny, který byl použit při první asymetrické syntéze roseofilinu. Klíčový krok využívá jako rozpouštědlo neobvyklou směs hexafluor-2-propanolu a trifluorethanolu.
První chirální Lewisovou kyselinou podporovanou asymetrickou Nazarovovu cyklizaci oznámil Varinder Aggarwal a využil při ní komplexy mědi (II) s bisoxazolinovými ligandy s až 98% ee. Enantiomerní přebytek nebyl ovlivněn použitím 50 mol% komplexu mědi, ale výtěžek byl výrazně snížen.
.