Neketotická hyperglycinemie

Jste si jisti, že váš pacient má neketotickou hyperglycinemii? Jaké jsou typické nálezy pro toto onemocnění?

Existují určité příznaky a symptomy, které by měly vyvolat otázku „má můj pacient NKH?“. Pacienti jsou typicky kojenci s následujícími příznaky:

• Hypotonie

• Myoklonické záškuby/záchvaty

• Koma

Klasický EEG nález:

Klíčové laboratorní nálezy: Zvýšená hladina glycinu v CSF vůči séru

Která další nemoc/stav má některé z těchto příznaků společné?

Nemoci/stavy, které mohou napodobovat neketotickou hyperglycinémii:

1. Hypoxická ischemická encefalopatie projevující se záchvaty a kómatem.

2. Hypoxická ischemická encefalopatie projevující se záchvaty a kómatem. Léky jako kyselina valproová a barbituráty, které způsobují elevaci glycinu, respektive burst supresi na EEG.

3. Přechodná glycinová encefalopatie obecně, protože se jedná o stav se záchvaty, burst supresí na EEG a přechodnými biochemickými rysy svědčícími pro NKH. Tento stav původně popsaný Bonehem v roce 1996 zůstává kontroverzní. Některé literární údaje uvádějí, že pacienti s tímto stavem jsou nositeli mutací genu GLDC, což je gen podílející se na NKH. Pacienti s tímto stavem mají pouze přechodné zvýšení glycinu v mozkomíšním moku a plazmě.

4. Organické acidemie, tj. methylmalonová acidemie, isovalarická acidemie a propionová acidemie, mohou způsobovat zvýšení glycinu, avšak projevují se ketózou.

5. Organické acidemie, tj. methylmalonová acidemie, isovalarická acidemie a propionová acidemie, mohou způsobovat zvýšení glycinu. Zvýšení glycinu může být pozorováno v moči pacientů s hyperprolinémií I. nebo II. typu, benigní hyperglycinurií nebo familiární iminoglycinurií.

6. Zvýšení glycinu může být pozorováno v moči pacientů s hyperprolinémií I. nebo II. typu. Deficit pyridoximin-5′fosfát oxidázy, který vede ke vzniku záchvatů, vyvolává na EEG potlačení záchvatů, avšak při podání pyridoxal-5′-fosfátu záchvaty reagují.

7. Další vrozené chyby metabolismu, které vedou k novorozeneckým záchvatům, jako jsou peroxizomové poruchy, nedostatek molybenového kofaktoru, záchvaty závislé na vitaminu B6 a B9 a nedostatek fosfoglycerátdehydrogenázy.

8. Hypotermie může vést k potlačení výbuchu na EEG, což vytváří nález podobný nálezu u glycinové encefalopatie.

Co způsobilo, že se toto onemocnění vyvinulo v této době?

• Většina pacientů se objevuje v novorozeneckém období. Více než 80 % pacientů, kteří se objeví v tomto období, má těžkou formu NKH a přibližně 15 % má mírnější formu onemocnění. Z těch, kteří se objeví později v kojeneckém věku, má zhruba polovina těžkou formu a polovina mírnější formu. Atypické formy onemocnění se mohou objevit v dětství a dospělosti, ale tato forma je mnohem méně častá.

• Homozygotní dědičnost mutací v jednom ze tří známých genů spojených s glycinovou encefalopatií a složkami systému štěpení glycinu i.tj. GLCD (P-proteinová složka GCS), AMT (T-protein GCS) a GCSH (H-proteinová složka GCS).

• Potenciální dědičnost mutací v kofaktorech komplexu GCS tj.tj. lipolytranseráze II, pyridoxalu-P a enzymu GLYT1, který se podílí na transportu glycinu do astrocytu.

• Expozice kyselině valproové a barbiturátům, které mohou zhoršit projevy zvýšením hladiny glycinu.

• Epidemiologické studie odhalily, že výskyt glycinové encefalopatie ve Finsku je 1/55 000 novorozenců a podobná studie v Britské Kolumbii v Kanadě odhalila výskyt 1/63 000 novorozenců. Několik mutací bylo identifikováno v příbuzenských vztazích v arabské a izraelské populaci. Odlišná mutace se vyskytuje na Novém Zélandu a v jižní části Nizozemska.

Jaká laboratorní vyšetření byste si měli vyžádat, abyste pomohli potvrdit diagnózu? Jak byste měli interpretovat výsledky?

• Klíčová laboratorní vyšetření pro vyhodnocení pacienta s podezřením na NKH zahrnují simultánní vyšetření CSF a plazmatických aminokyselin pro stanovení poměru glycinu. Diagnóza NKH vyžaduje současné (během hodiny nebo dvou) stanovení aminokyselin v plazmě a v mozkomíšním moku.

• Mělo by být také provedeno EEG a vyhodnoceno podávání vitaminů B-komplexu B6, B9.

Pomohla by zobrazovací vyšetření? Pokud ano, jaké?

• Mělo by být provedeno ultrazvukové vyšetření hlavy, aby se vyloučilo krvácení, ischemie nebo oblasti kalcifikace jako možné příčiny klinického obrazu. Po jeho provedení je nutné provést magnetickou rezonanci (MRI) a počítačovou tomografii (CT) k posouzení dalších příčin záchvatů.

Potvrzení diagnózy

• U každého novorozence s hypotonií, nevysvětlitelným kómatem a záchvaty nebo u dětí se záchvaty, hypotonií a opožděným vývojem je třeba zvážit neketotickou hyperglycinemii. Prvním krokem v této diagnóze je měření glycinu v plazmě, mozkomíšním moku a moči. Jedinci s NKH mají zvýšené hodnoty glycinu. CSF a plazma by měly být měřeny co nejblíže po sobě. Izolované zvýšení glycinu v CSF a z toho vyplývající abnormální poměr glycinu v CSF a plazmě naznačuje diagnózu NKH. Krvavý kohoutek znehodnocuje výsledky a pokusy o použití korekčních faktorů by měl provádět pouze biochemický genetik (viz tabulka I).

• Enzymatická aktivita GCS v játrech může potvrdit diagnózu na klinickém základě, pokud jsou nálezy v CSF a plazmě abnormální. K měření aktivity GCS je zapotřebí 80 mg jater. K provedení testu výměny glycinu a testu enzymu štěpícího glycin je zapotřebí 200 mg jater.

• Mutace v následujících genech GLDC, AMT a GCSH se kumulativně vyskytují u 95 % pacientů s deficitem enzymu štěpícího glycin.

• 13C-glycinový dechový test se vyvíjí, ale v současné době není k dispozici jako klinický test.

Pokud jste schopni potvrdit, že pacient má neketotickou hyperglycinemii, jakou léčbu je třeba zahájit?

Pokud je stanovena diagnóza NKH, je třeba pečlivě zvážit, zda by vůbec měla být zahájena nějaká léčba.

Neexistuje žádný účinný způsob léčby těžké glycinové encefalopatie.

Existují určité důkazy, které naznačují, že děti s mutacemi zprostředkujícími určitou reziduální aktivitu enzymu GCS mají lepší výsledky a dosahují snížených plazmatických hladin glycinu ve srovnání s pozdě léčenými nebo neléčenými kontrolami při léčbě benzoanem sodným.

Benzoan sodný se podává ústy. Podávané dávky se pohybují od 250 mg/kg/den do 750 mg/kg/den a bylo prokázáno, že snižují plazmatickou koncentraci glycinu do normálního rozmezí. Léčba NESNIŽUJE koncentraci glycinu v mozkomíšním moku. Léky proti refluxu, jako jsou inhibitory protonové pumpy a H2 antagonisté, vedou ke zvýšenému metabolismu benzoátu a způsobují potřebu vyššího dávkování.

Antagonisté receptoru pro N-methyl D-aspartát také pravděpodobně zlepšují výsledky, pokud jsou zahájeny včas.

Používají se antagonisté receptorů NMDA, jako je dextrometorfan, ketamin a felbamát.

Bylo prokázáno, že dextrometorfan u některých pacientů snižuje počet záchvatů. Dávkování dextrometorfanu se pohybuje od 5 do 15 mg/kg/den.

Hlavní intervencí, která by měla proběhnout při vysokém podezření na NKH nebo při jejím potvrzení, je setkání rodiny, na kterém se probere přirozený průběh onemocnění a možnost paliativních opatření. Účinné genetické poradenství je zásadní a časově citlivé.

Další dlouhodobější léčba zahrnuje antiepileptika (kyselině valproové je třeba se vyhnout, protože zhoršuje příznaky), gastrostomickou sondu pro problémy s krmením, antirefluxní léky a fyzikální terapii.

Jaké jsou nežádoucí účinky spojené s jednotlivými možnostmi léčby?

NKH je diagnóza, u které byl popsán přirozený průběh (Hoover-Fong et al 2005). V případě závažného onemocnění může jakákoli léčba prodloužit smrt a dát falešnou naději. Antiepileptika mají řadu specifických možných nežádoucích účinků. Kyselině valproové je třeba se výslovně vyhnout, protože zhoršuje příznaky. Dextrometorfan je spojován s cévní mozkovou příhodou. Hypokalcemie je významným nežádoucím účinkem podávání benzoanu sodného.

Jaké jsou možné následky neketotické hyperglycinemie?

Při setkání s rodinou, kde se diskutuje o NKH, je důležité se jasně vyjádřit k přirozené historii onemocnění. Pokud dítě přežije počáteční projev, kvalita jeho života bude špatná, děti se pravděpodobně nikdy nestanou mobilními, časté jsou těžké záchvaty a extrémní problémy s chováním. Kromě toho je pravděpodobná skolióza, problémy s krmením a mentální retardace a těžká spasticita.

Děti s těžkou formou onemocnění, která představuje většinu případů, mají vývojový kvocient <20. V případech lehčí formy onemocnění je vývojový kvocient možná vyšší.

Dvacet procent dětí, které se objeví jako novorozenci nebo v kojeneckém věku, má lehčí průběh.

Pacienti s klasickou novorozeneckou formou onemocnění projeví příznaky během prvních hodin až dnů života s postupující letargií, hypotonií, apnoí a smrtí v případě absence agresivního zásahu.

Těžké případy nedosahují vývojových milníků. Záchvaty jsou pravidlem a jejich zvládnutí obvykle vyžaduje polyfarmaka. K dalším častým nálezům patří skolióza, poruchy krmení a spasticita.

Pacienti s mírnějšími formami onemocnění, u nichž je přítomna určitá enzymatická aktivita, mohou dosáhnout vývojového kvocientu někde mezi 20-65 lety. Pacienti mohou chodit, mají omezenou řeč a komunikují s pečovateli. V přehledu pacientů s NKH se pouze 20 % dětí naučilo chodit a říkat nebo znakovat slova. Tito pacienti měli také tendenci být hyperaktivní. Zajímavé je, že pacienti s choreickými pohyby na tom byli zpravidla lépe.

Atypické formy se pohybují od mírného onemocnění s nástupem kdykoli od kojeneckého věku do dospělosti až po těžké nepolevující onemocnění s pozdějším nástupem.

Steiner v roce 1996 popsal 4 děti s mírným mentálním postižením a epizodami chorey, vertikální obrny pohledu a deliria, které se objevily v době febrilního onemocnění. Jeden z těchto pacientů byl léčen kyselinou valproovou, o níž se předpokládá, že vedla k akutní dekompenzaci u hlášeného pacienta.

Pozdější nástup onemocnění s vysilujícími následky byl popsán u několika jedinců. Projevy těchto jedinců se pohybovaly od atrofie optiku bez záchvatů nebo kognitivních poruch přes mírné mentální postižení až po těžké mentální postižení a záchvaty.

Co je příčinou tohoto onemocnění a jak je časté?

V příbuzenských svazcích vyskytujících se v arabských vesnicích v Izraeli jsou příčinou vysokého výskytu glycinové encefalopatie mutace v GLDC a AMT.

Jak tyto patogeny/geny/expozice způsobují toto onemocnění?

Mutace genů tvořících glycinový štěpný komplex – tj. genů GLDC, AMT a GCSH – mohou mít sekvenční varianty nebo exonické a celé genové delece.

Jaké komplikace lze očekávat v souvislosti s onemocněním nebo léčbou onemocnění?

Jak již bylo uvedeno, výsledek je u pacientů s klasickou NKH špatný. Protiepileptické léky mohou zhoršovat záchvaty.

Jsou k dispozici další laboratorní studie; i takové, které nejsou běžně dostupné?

Děti s podezřením na NKH by měly mít kompletní metabolický screening zahrnující plazmové aminokyseliny, amoniak, CSF aminokyseliny, hladinu laktátu, panel elektrolytů, analýzu moči, arteriální krevní plyny, čerstvou moč na siřičitany (posouzení deficitu molybdenového kofaktoru), orotové kyseliny v moči, aminokyseliny v moči a organické kyseliny v moči. Pro stanovení diagnózy je nezbytné současné (co nejbližší v čase) vyšetření aminokyselin v mozkomíšním moku a aminokyselin v plazmě.

Po biochemickém vyšetření, které odhalí diagnózu, lze odeslat vyšetření sekvence a delece.

Jak lze neketotické hyperglycinemii předcházet?

NKH se dědí autozomálně recesivním způsobem. Při početí má každý plnohodnotný sourozenec postiženého jedince 25% šanci, že bude postižen, 50% šanci, že bude asymptomatickým přenašečem, a 25% šanci, že nebude postižen a nebude přenašečem. Jakmile je známo, že rizikový sourozenec není postižený, je šance, že bude přenašečem, 2/3. Většina jedinců s NKH se nerozmnožuje. Testování nosičství a prenatální testování je možné, pokud jsou známy mutace způsobující onemocnění v rodině. t2]

Jaké jsou důkazy?“

Hamosh, A, Van Hove, J. „Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia“. Ann Neurol. vol. 53. 2003. s. 685

Hennerman, JB. „Clinical variability in glycine encephalopathy“ (Klinická variabilita u glycinové encefalopatie). Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. „Nonketotická hyperglycinemie: nálezy difuzní magnetické rezonance“. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. s. 538-540.

Přetrvávající kontroverze ohledně etiologie, diagnózy, léčby

Probíhá diskuse o léčbě a o tom, zda by vůbec měla být zahájena vzhledem ke špatným výsledkům pacientů s NKH.

Korman a kol. uvádějí přínos použití agresivních blokátorů NMDA receptorů a benzoátu v prvních 2 letech života u jedinců s reziduální aktivitou enzymu. Přínos je obecně uváděn jako zlepšení neurovývojových výsledků ve srovnání s pozdě léčenými kontrolami.