TEXT
U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože představuje syndrom souvislé genové duplikace (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).
Rekurentní mikrodelece a mikroduplikace o velikosti přibližně 555 kb na chromozomu 16p11.2 podmiňují náchylnost k poruše autistického spektra (PAS) až u 1 % pacientů s PAS (shrnutí Fernandez et al., 2010).
Přehled klinických příznaků a cytogenetiky reciproční delece 16p11.2 viz 611913.
Přehled dalších fenotypů spojených s variací v pericentrické oblasti chromozomu 16 viz 611913.
Přehled genetické heterogenity autismu viz 209850.
Klinické rysy
Shinawi et al. (2010) identifikovali 27 jedinců s delecí 16p11.2 a 18 s duplikací 16p11.2, což představuje 0,6 % ze 7 400 vzorků zaslaných k testování, nejčastěji pro opoždění vývoje a mentální retardaci. Deset pacientů s duplikací bylo podrobně vyšetřeno. Z 5 rodin s duplikací byly 3 duplikace de novo a 2 zděděné, 1 od mírně dysmorfní a mikrocefalické matky a druhá od kognitivně postižené a mikrocefalické matky. Delece nebo duplikace v této oblasti nebyly pozorovány u 194 normálních rodičovských vzorků. Přestože ani jedna skupina nepředstavovala jasně klinicky rozpoznatelné syndromy, existovaly některé společné fenotypové rysy. Všichni probandi vykazovali opoždění řeči/jazyka a kognitivní poruchy. Osoby s duplikací byly ve srovnání s případy s delecí hruběji dysmorfické, ale kromě mikrocefalie u nich nebyl rozpoznatelný žádný vzorec. Pouze 3 ze 16 pacientů s delecí 16p11.2 splňovali kritéria pro autismus a pouze 2 s duplikací měli autistické rysy. Pacienti z obou skupin však měli zvýšený výskyt dalších poruch chování, nejčastěji poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Všechny delece a duplikace se jevily jako rekurentní a reciproční, s minimální velikostí 579 kb. Analýza zlomových bodů identifikovala 2 hlavní rodiny oblastí s nízkým počtem kopií opakování (LCR), 147 kb a 72 kb opakování, které přispěly ke složitosti genomu v této oblasti. Shinawi et al. (2010) zdůraznili neúplnou penetranci a variabilní expresivitu klinických nálezů u pacientů s těmito genomickými abnormalitami.
Fernandez et al. (2010) uvedli 5 autistických probandů s variací počtu kopií (CNV) v oblasti 16p11.2, včetně 3 s delecemi a 2 s duplikacemi, a 1 probanda s duplikací a opožděným vývojem a rysy podobnými autistickým. Proband 4 v této zprávě s duplikací de novo měl autismus, epilepsii, vrozenou brániční kýlu, hypertelorismus, hladké philtrum, malé uši, dlouhé štíhlé prsty na rukou a nohou a sníženou výšku a hmotnost. Proband 5 byla 13letá dívka, která měla dědičnou duplikaci, jež byla přítomna i u její nepostižené matky a sestry. Posledním probandem byla 26měsíční dívka s rysy podobnými autismu a opožděným vývojem, která zdědila duplikaci po svém otci, který trpěl bipolární poruchou. Dítě mělo frontální bossing s ustupující vlasovou linií, hypoplastické nadočnicové hřebeny, řídké obočí a řasy, hluboko posazené oči, hladké philtrum, tenký horní ret a plochý profil obličeje. Fernandez et al. (2010) upozornili na rozsáhlou fenotypovou variabilitu těchto pacientů, neboť někteří delečně pozitivní probandi s ASD měli méně závažné fenotypy jako delečně negativní sourozenci s ASD. Ve srovnání s mikrodelecemi byly mikrodelece častěji penetrantní a byly spojeny s nespecifickým větším nebo menším dysmorfismem. Výsledky rovněž naznačily neúplnou penetranci a podpořily koncept, že rozdílnost pohlaví poskytuje relativní výhodu při ochraně žen před rozvojem ASD, i když je přítomna vzácná CNV.
Schaaf et al. (2011) zaznamenali 2 nepříbuzné chlapce s heterozygotní delecí oblasti 16p11.2 a třetího chlapce s duplikací této oblasti. Pacient s duplikací měl autismus, akademické deficity, lehkou mentální retardaci, poruchu pozornosti s hyperaktivitou, úzkost a problémy s chováním. Pacient s duplikací, který měl výrazný neurobehaviorální fenotyp, zdědil duplikaci po své matce, která trpěla úzkostnou poruchou; z matčiny strany byla v rodině silná anamnéza variabilních psychiatrických poruch. Minimální velikost přestavby u všech 3 pacientů byla 579 kb.
Mapování
Barnby a spol (2005) předložili důkaz o lokusu náchylnosti k autismu na chromozomu 16p.
Cytogenetika
V rámci genomové asociační studie rodin ze systému AGRE (Autism Genetic Resource Exchange) hledali Weiss et al. (2008) opakující se odchylky v počtu kopií v genotypových datech 751 vícečetných rodin s autismem. Pět dětí ze čtyř nepříbuzných rodin AGRE neslo de novo delece. Jeden pár sourozenců, kteří nebyli jednovaječnými dvojčaty, nesl stejnou deleci de novo. Reciproční duplikace stejné oblasti byla pozorována ve 3 rodinách AGRE; ve 2 z těchto rodin byla duplikace dědičná, přenášela se z jednoho rodiče na oba postižené potomky v jedné rodině a z druhého rodiče na všechny 4 postižené syny. Specifické rekurentní de novo příhody byly dále hodnoceny v údajích z Children’s Hospital Boston a v rozsáhlé populační studii na Islandu. Tyto analýzy identifikovaly novou, rekurentní deleci o velikosti 593 kb a reciproční duplikaci na chromozomu 16p11.2, která nese značnou náchylnost k autismu a zřejmě se podílí na přibližně 1 % případů. Žádné další oblasti s podobnou agregací velkých de novo mutací nebyly identifikovány.
Eichler a Zimmerman (2008) se dále zabývali hotspotem genomické nestability na chromozomu 16p11.2 spojeným s autismem. Proložené duplikační bloky v této oblasti podporují nerovnoměrný crossing-over během meiózy. Vznikají gamety, které buď postrádají kritický interval, nebo nesou jeho dvojitou dávku. Dávkově citlivé rozdíly genů v kritickém intervalu pravděpodobně zvyšují náchylnost k poruše. Eichler a Zimmerman (2008) uvedli, že v kritickém intervalu se nachází více než 25 genů nebo transkriptů.
Marshall et al. (2008) nalezli pomocí analýzy microarray s vysokým rozlišením 277 nevyvážených změn v počtu kopií, včetně delece, duplikace, translokace a inverze, u 189 (44 %) ze 427 rodin s poruchou autistického spektra. Tyto specifické změny nebyly přítomny u celkem asi 1 600 kontrol, ačkoli kontrolní jedinci nesli také mnoho CNV. Ačkoli většina variant byla u pacientů dědičná, 27 případů mělo změny de novo a 3 (11 %) z těchto jedinců měli 2 nebo více změn. Marshall et al. (2008) zjistili 13 lokusů s opakovanými nebo překrývajícími se CNV u nepříbuzných případů. Za zmínku stojí CNV na chromozomu 16p11.2, která byla identifikována u 4 (1 %) ze 427 rodin a u žádné z 1 652 kontrol (p = 0,002). Oblast 16p11.2 CNV vykazovala charakteristiky genomové poruchy, včetně toho, že byla lemována dvojicí segmentálních duplikací s více než 99% identitou, které pravděpodobně zprostředkovávají delece/duplikace prostřednictvím nealelické homologní rekombinace.
Aby prozkoumali velké varianty počtu kopií segregující se vzácnou frekvencí (0,1 až 1,0 %) v běžné populaci jako kandidátní lokusy neurologických onemocnění, Itsara et al. (2009) porovnali velké CNV nalezené v jejich studii 2 500 jedinců s publikovanými údaji od postižených jedinců v 9 genomových studiích schizofrenie, autismu a mentální retardace. Nalezli důkazy podporující asociaci CNV na chromozomu 16p11.2 s autismem a schizofrenií (delece CNV P = 0,186; duplikace CNV P = 0,100; lokus P = 0,039). V této oblasti identifikovali 18 CNV, buď delecí, nebo duplikací; 14 z nich bylo asociováno s onemocněním.
Glessner et al. (2009) provedli analýzu SNP oblastí kandidátních genů u 859 pacientů evropského původu s poruchou autistického spektra a 1 409 kontrol. Pozorovali podobnou frekvenci delecí a duplikací lokusu 16p11.2 u pacientů ve srovnání s kontrolami (přibližně 0,3 %). Kromě toho se CNV v lokusu 16p11.2 nesegregovaly u všech případů ve 3 postižených rodinách a přenášely se i na nepostižené sourozence, což naznačuje, že CNV v lokusu 16p11.2 nemusí být dostatečnou kauzální variantou u poruchy autistického spektra.
Levy et al. (2011) studovali 887 rodin z kolekce Simons Simplex Collection relativně vysoce funkčních rodin s poruchou autistického spektra. Identifikovali 75 de novo CNV u 68 probandů (přibližně 8 % probandů). Pouze několik z nich se opakovalo. Změny v lokusu 16p11.2 byly zjištěny u více než 1 % pacientů (10 z 858), přičemž delece byly přítomny u 6 a duplikace u 4. Kromě toho byla jako rekurentní CNV pozorována také duplikace v oblasti 7q11.2 Williamsova syndromu (609757).
Sanders et al. (2011) zkoumali 1 124 rodin s ASD simplex ze sbírky Simons Simplex Collection. Každá z rodin se skládala z jednoho probanda, nepostižených rodičů a ve většině rodů z nepostiženého sourozence. Sanders et al. (2011) naznačili, že v lidském genomu existuje 130 až 234 oblastí CNV souvisejících s ASD, a na základě kumulativních údajů předložili přesvědčivé důkazy o asociaci vzácných de novo událostí v oblastech 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (viz 608636), 16p11.2 a neurexin-1 (600565). Sanders et al. (2011) zjistili, že probandi nesoucí de novo CNV 16p11.2 nebo 7q11.23 se nelišili od větší skupiny s poruchou autistického spektra, pokud jde o IQ, závažnost poruchy autistického spektra nebo kategorickou diagnózu autismu. Zjistili však vztah mezi tělesnou hmotností a delecemi a duplikacemi 16p11.2. Pokud byl počet kopií považován za pořadovou proměnnou, BMI se snižoval s rostoucím počtem kopií 16p11.2 (P = 0,02).
Sahoo et al. (2011) analyzovali 38 779 jedinců odeslaných do diagnostické laboratoře k vyšetření pomocí microarray na přítomnost variant s počtem kopií zahrnujících 20 předpokládaných lokusů náchylnosti ke schizofrenii. Analyzovali také indikace ke studiu u jedinců s variantami počtu kopií překrývajícími se s variantami nalezenými u 6 jedinců odeslaných pro schizofrenii. Po vyloučení větších zisků nebo ztrát, které zahrnovaly další geny mimo kandidátní lokusy (např. celoramenné zisky/ztráty), Sahoo et al (2011) identifikovali 1 113 jedinců s variantami počtu kopií zahrnujícími lokusy náchylnosti ke schizofrenii a 37 jedinců s variantami počtu kopií překrývajícími se s variantami přítomnými u 6 jedinců odeslaných pro schizofrenii. Z nich 1 035 mělo variantu počtu kopií v jednom ze 6 opakujících se lokusů: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) a 22q11.2 (192430, 608363). Indikace ke studiu těchto 1 150 jedinců byly různorodé a zahrnovaly vývojové opoždění, mentální postižení, autistické spektrum a mnohočetné vrozené anomálie. Mikroduplikace 16p.11.2 byla pozorována u 59 jedinců; u 6 se jednalo o de novo, u 11 o dědičnost po matce, u 6 o dědičnost po otci a u 36 o neznámou dědičnost; průměrný věk v době diagnózy byl 9,1 roku s věkovým rozmezím 0,7 až 25,3 roku. Tato mikroduplikace byla pozorována u 59 z 23 250 případů uvedených v práci Sahoo et al. (2011), což představuje frekvenci 0,25 %. Byla pozorována u 1 z 5 674 kontrol, které uvedli Itsara et al. (2009), P = 0,0008. Frekvence v populaci se schizofrenií ve srovnání s kontrolní populací uváděná McCarthy et al. (2009) byla stejná, ale frekvence byla 0,46 v populaci s neurovývojovým deficitem oproti 0,02 v kontrolní populaci uváděné McCarthy et al. Sahoo et al (2011) dospěli k závěru, že výsledky jejich studie, do té doby největší genotypové analýzy lokusů náchylnosti ke schizofrenii, naznačují, že fenotypové účinky variant s počtem kopií spojených se schizofrenií jsou pleiotropní, a naznačují existenci společných biologických drah mezi více neurovývojovými stavy.
Kaminsky et al. (2011) provedli rozsáhlou studii CNV případ-kontrola zahrnující 15 749 případů Mezinárodních standardů pro cytogenomické matrice (ISCA) s mentálním a vývojovým postižením a 10 118 publikovaných kontrol, přičemž svou analýzu zaměřili na rekurentní delece a duplikace zahrnující 14 oblastí CNV. V kohortě ISCA byla delece 16p11.2 pozorována v 67 případech a reciproční duplikace v 39 případech, což představuje frekvenci 1 z 235, resp. 1 ze 404 případů.
Girirajan et al. (2012) analyzovali genomy 2 312 dětí, o nichž bylo známo, že nesou variantu s počtem kopií spojenou s mentálním postižením a vrozenými abnormalitami, pomocí array komparativní genomové hybridizace. Mezi postiženými dětmi neslo 10,1 % kromě primární genetické změny ještě druhou velkou variantu počtu kopií. Girirajan et al. (2012) identifikovali 7 genomových poruch, z nichž každá byla definována specifickou variantou počtu kopií, u nichž postižené děti nesly s větší pravděpodobností více variant počtu kopií než kontrolní skupiny. Jednalo se o deleci 16p12.1 (136570), duplikaci 16p11.2 a deleci 15q11.2 (608636). Zjistili, že syndromické poruchy lze odlišit od poruch s extrémní fenotypovou heterogenitou na základě celkového počtu variant počtu kopií a toho, zda jsou varianty zděděné nebo de novo. Děti, které nesly 2 velké varianty počtu kopií neznámého klinického významu, měly 8krát vyšší pravděpodobnost opoždění vývoje než kontrolní skupiny (poměr šancí 8,16; 95% interval spolehlivosti 5,33 až 13,07; P = 2,11 x 10(-38)). Mezi postiženými dětmi měly dědičné varianty počtu kopií tendenci se vyskytovat společně s velkou variantou počtu kopií na druhém místě (Spearmanův korelační koeficient, 0,66; P méně než 0,001). Chlapci měli častěji než dívky poruchy fenotypové heterogenity (P méně než 0,001) a matky častěji než otcové předávaly svým potomkům varianty s velkým počtem kopií na druhém místě (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) dospěli k závěru, že vícečetné varianty s velkým počtem kopií, včetně variant s neznámým patogenním významem, se spojují, aby vedly k závažnému klinickému obrazu, a varianty s druhým počtem kopií se přednostně přenášejí od matek-nositelek.
Asociace duplikace 16p11.2 s podváhou
Jacquemont et al. (2011) prokázali, že duplikace 16p11.2 o velikosti 593 kb je spojena s podváhou. Autoři identifikovali 138 nositelů duplikace, z toho 132 nových případů a 108 nepříbuzných nositelů, u osob klinicky odeslaných pro vývojové nebo mentální postižení nebo psychiatrické poruchy nebo získaných z populačních kohort. Nositelé vykazovali významně sníženou postnatální hmotnost a BMI. Polovina chlapců mladších 5 let měla podváhu s pravděpodobnou diagnózou neprospívání, zatímco u dospělých nositelů duplikace bylo riziko klinické podváhy 8,3krát vyšší. Jacquemont et al. (2011) pozorovali trend ke zvýšené závažnosti u mužů a také úbytek mužských nositelů mezi lékařsky nezjištěnými případy. Tyto rysy byly spojeny s neobvykle vysokou frekvencí selektivního a restriktivního stravovacího chování a významným zmenšením obvodu hlavy. Každý z pozorovaných fenotypů je opakem fenotypu uváděného u nositelů delecí v tomto lokusu. Fenotypy korelovaly se změnami hladin transkriptů pro geny mapované v rámci duplikace, ale ne ve vedlejších oblastech. Autoři dospěli k závěru, že vzájemný vliv těchto variant s počtem kopií 16p11.2 naznačuje, že těžká obezita a podváha mohou mít zrcadlovou etiologii, pravděpodobně prostřednictvím kontrastních účinků na energetickou rovnováhu. Duplikace 16p11.2 byla identifikována s frekvencí 0,23 % (95% interval spolehlivosti (CI), 0,18-0,29) v kohortě pacientů s neurovývojovými poruchami. Mezi pacienty s rodinnou anamnézou psychiatrických příznaků v dospělosti byla frekvence 0,37 % (95% CI, 0,01-0,73). Nebyla identifikována v žádné kohortě obézních pacientů a byla zjištěna její populační frekvence 0,05 % (95% CI, 0,03-0,07) s využitím finské, švýcarské, estonské, islandské a německé kohorty a pediatrické rodinné studie.
Zvířecí model
Golzio et al. (2012) vypreparovali oblast chromozomu 16p11.2, která zahrnuje 29 genů a která při deleci nebo duplikaci propůjčuje náchylnost k neurokognitivním defektům. Nadměrná exprese jednotlivých lidských transkriptů v embryích zebřiček identifikovala KCTD13 (608947) jako jediné sdělení schopné vyvolat fenotyp mikrocefalie spojený s duplikací 16p11.2, zatímco potlačení stejného lokusu přineslo makrocefalický fenotyp spojený s delecí, což vystihuje zrcadlové fenotypy lidí. Analýzy embryí zebřiček a myší naznačily, že mikrocefalie je způsobena sníženou proliferací neuronálních progenitorů se současným zvýšením apoptózy ve vyvíjejícím se mozku, zatímco makrocefalie vzniká zvýšenou proliferací a beze změn apoptózy. Úloha změn v dávkování KCTD13 byla v souladu s autismem jak v rodině s redukovanou delecí 16p11.2 (Crepel et al., 2011), tak u subjektu, o němž referovali Golzio et al. (2012) s komplexní přestavbou 16p11.2 zahrnující de novo strukturální změnu KCTD13. Golzio et al (2012) dospěli k závěru, že jejich údaje naznačují, že KCTD13 je hlavní příčinou neurovývojových fenotypů spojených s CNV 16p11.2, posilují myšlenku, že jeden nebo malý počet transkriptů v rámci CNV může být základem klinických fenotypů, a nabízejí účinnou cestu k identifikaci lokusů citlivých na dávku.