Přímo působící antivirotika a výskyt hepatocelulárního karcinomu: nespravedlivý nebo utlačovaný

Úvod

Virus hepatitidy C (HCV) představuje závažný zdravotní problém v mnoha zemích; Egypt je považován za zemi s jedním z nejvyšších výskytů HCV, neboť je jím infikováno přibližně 14,7 % populace.1 Podle novějších epidemiologických studií však odhady onemocnění HCV v Egyptě uvádějí, že viremii HCV má přibližně 7,3 % populace. To může být způsobeno úmrtností ve starších věkových skupinách, které mají nejvyšší prevalenci infekce.2 Nověji v roce 2019 se předpokládá, že zátěž onemocněním HCV v Egyptě činí asi 4,7 % (100 Million Heath president program for Hcv treatment in Egypt).

Přibližně 70-80 % osob infikovaných HCV onemocní chronickou hepatitidou, která může u 20 % pacientů během 2-3 desetiletí přejít v cirhózu; u čtvrtiny těchto pacientů se vyvinou komplikace, jako je hepatocelulární karcinom (HCC), portální hypertenze a jaterní dekompenzace, přičemž průměrná pětiletá míra přežití je 50 %.3

Hepatocelulární karcinom je celosvětově pátou nejčastější formou nádorového onemocnění a drží druhé místo v příčinách úmrtí na zhoubné nádory.4,5 Incidence a úmrtnost na HCC ve většině částí světa neustále stoupá (přibližně 2-3 % ročně).

Jaterní cirhóza (LC) je hlavním rizikovým faktorem nebo HCC u pacientů s HCV, kde se vyskytuje téměř výhradně u osob s cirhózou. Existují také sugestivní experimentální důkazy, že infekce HCV může sama o sobě podporovat vznik HCC, kdy se u myší, které byly vytvořeny transgenně pro gen jádra HCV, vyvinuly adenomy a následně karcinom uvnitř adenomů.6

V posledních několika letech došlo k významnému pokroku v léčbě HCV zavedením všech perorálních terapií. Přímo působící antivirotika (DAA) dosáhla vysoké míry eradikace s vynikajícím bezpečnostním profilem, protože způsobila revoluci v léčbě pacientů s HCV.7

Era interferonů nás učí, že po vzniku cirhózy není eradikace infekce HCV sama o sobě dostatečnou prevencí vzniku HCC. Není překvapivé očekávat, že se u některých z nich může HCC vyvinout i přes eradikaci HCV. To může být způsobeno možností léčby pacientů s pokročilejším jaterním onemocněním.8 Toto téma se stalo aktuálním po současném zveřejnění dvou prací ze Španělska a Itálie, které naznačují možný zvýšený výskyt HCC po úspěšné léčbě DAA.9,10 Od zveřejnění prací ze Španělska a Itálie bylo o tomto problému publikováno více než 100 prací, dopisů nebo sdělení, zatím bez jednoznačných výsledků. Většina debat se přičítá heterogenitě různých studovaných populací, kritériím pro zařazení a vyloučení, časovým bodům použitým pro analýzu míry výskytu, délce sledování a konečně radiologickým metodám použitým pro diagnostiku HCC.8

Cílem této studie je zhodnotit vliv antivirové léčby na výskyt de novo HCC u pacientů s jaterní cirhózou, kteří jsou léčeni DAA.

Materiál a metody

Design studie a výběr pacientů

Tato prospektivní kohortová studie byla provedena od března 2016 do března 2019 v Assiutském centru pro léčbu virových hepatitid (jedno z národních zavedených center v každém egyptském gubernátu) a Alrajhi University Hospital for Liver na 350 pacientech s jaterní cirhózou spojenou s HCV, kteří usilují o léčbu HCV pomocí přímo působících antivirotik a mají kritéria pro léčbu, po získání etického souhlasu etické komise univerzitní nemocnice (s Helsinskou deklarací) a informovaného písemného souhlasu každého zařazeného pacienta.

Pacienti s koinfekcí HBV, poruchou funkce ledvin, hepatocelulárním karcinomem byli ze studie vyloučeni.

U všech pacientů byla odebrána kompletní anamnéza a provedeno pečlivé klinické vyšetření.

Základní laboratorní vyšetření

Vyšetření před zahájením protivirové léčby: Kompletní krevní obraz, funkční testy jater a ledvin, HBA1c, pokud je diabetik, a sérový alfa-fetoprotein (AFP). Bylo vypočteno skóre Child-Pugh (CP) a Model for End_Stage Liver Disease (MELD).

Kvantitativní posouzení nálože HCV v séru pomocí kvantitativní PCR v reálném čase těsně před zahájením studie.

Abdominální ultrasonografie (US)

Pacienti byli před zahájením léčby vyšetřeni jedním odborným ručním hepatologem operatérem pro posouzení jater.

Třífázové CT

U pacientů se zvýšenou hladinou AFP a u pacientů s jaterními ložiskovými lézemi na USG břicha byla provedena arteriální fáze, portální žilní fáze a pozdní vymývací fáze.

Expozice léčby a její výsledky

Léčba

Léčeným pacientům byl podáván sofosbuvir 400 mg plus daklatasvir 60 mg plus ribavirin denně po dobu 3 měsíců nebo sofosbuvir 400 mg plus daklatasvir 60 mg denně po dobu 6 měsíců u pacientů, kteří nemají nárok na ribavirin.

Monitorování

Všichni pacienti mají v prvních 3 a 6 měsících pravidelné měsíční návštěvy, kam pacienti přicházejí k měsíčnímu odběru léku a vyhodnocení případných nežádoucích účinků.

Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná HCV RNA pomocí kvantitativní PCR v reálném čase po 12 týdnech od ukončení léčby

Sledování syntetické funkce jater, Childova a MELD skóre bylo provedeno po 3 měsících do ukončení léčby. Hladina alfa-fetoproteinu byla rovněž hodnocena po 3 měsících po ukončení léčby a byla provedena u pacientů, u nichž je podezření na jaterní ložiskové léze při kontrole.

Všichni pacienti pak přicházejí na kontrolu každé 4 měsíce po dobu 24 měsíců. Hodnocení pacientů při každé návštěvě zahrnuje odebrání kompletní anamnézy, klinické vyšetření, rutinní laboratorní vyšetření a USG vyšetření břicha stejným odborným operátorem.

U pacientů se zvýšenou hladinou AFP a u pacientů s jaterními ložiskovými lézemi na USG břicha bylo provedeno trojfázové CT zahrnující arteriální fázi, portální žilní fázi a pozdní vymývací fázi k potvrzení diagnózy HCC.

Statistická analýza

Naše údaje jsou před zadáním kódovány a ověřeny. K analýze shromážděných údajů je použit počítačový program Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Údaje jsou vyjádřeny jako průměr ± SD a čísla v procentech. Ke zjištění významnosti číselné proměnné je použit Studentův t-test. Hodnota P je považována za významnou, pokud P<0,05, a za nevýznamnou, pokud P>0,05.

Výsledky

Základní charakteristiky pacientů

Analyzovali jsme údaje 350 po sobě jdoucích pacientů s jaterní cirhózou související s HCV, kteří byli léčeni přímo působícími antivirotiky v období od března 2016 do března 2019, přičemž doba sledování po zahájení přímo působící antivirové léčby byla (12-30 měsíců). Věk pacientů (58,11 ± 7,48) a 55,4 % pacientů byli muži. Až 30,3 % mělo diabetes mellitus (D.M) a 84,3 % pacientů je naivních. Medián a rozmezí PCR jsou 511 897 (52-815 000 000). Celkem 283 (80,9 %) pacientů má na začátku léčby třídu CP A, 66 (18,9 %) třídu CP B a 1 (0,3 %) třídu CP C a medián skóre MELD je 9 (6-18). Při zahájení léčby je průměrná hladina bilirubinu 1,18 ± 0,64 mg/dl, průměrný počet krevních destiček 138,54 ± 63,01/mm3 a průměrná hladina albuminu 3,51 ± 0,56 mg/dl. Ascites je u 12,3 % pacientů a jaterní encefalopatie u 2,6 % pacientů. Základní charakteristiky studovaného souboru jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1 Základní charakteristiky studovaných pacientů

.

Tabulka 2 Klinické a biochemické charakteristiky pacientů s SVR před léčbou a po léčbě

Výsledek léčby

Třistadvacetdevět z 350 pacientů (94 %) dosáhlo SVR, zatímco 21 (6 %) pacientů SVR nedosáhlo (tabulky 2 a 3). U pacientů, kteří reagovali na léčbu paracetamolem, nelze kromě bolesti hlavy a únavy zjistit žádné závažné nežádoucí účinky. U několika pacientů, kteří dostávali ribavirin, se spíše objevila středně těžká anémie, která se později zlepšila po snížení dávky ribavirinu.

Tabulka 3 Klinické údaje pacientů s SVR a bez SVR před léčbou a po ní

Vývoj jaterních funkcí

Významné zlepšení jaterních enzymů (hodnota P 0.000*), hladin bilirubinu a albuminu (hodnota P 0,000*) a počtu krevních destiček (hodnota P 0,000*). Rovněž došlo k významnému zlepšení v ukazateli Child Score, kde u pacienta Child A je 88,6 % a u pacienta Child B 10,9 % (tabulka 2). Pouze u jednoho pacienta došlo ke změně z Child B na Child C bez hodnotného zlepšení MELD Score.

Alfa-fetoprotein se po léčbě zvýšil u pacientů bez SVR ve srovnání s pacienty se SVR s (hodnota P 0,014*), ale tento výsledek může být způsoben širokým mediánovým rozmezím s vysokou hodnotou u jednoho pacienta, u kterého se HCC vyvinul později po léčbě s mediánem (5,0 (0,1-5987,0)), zatímco medián před léčbou je 8. Na rozdíl od pacientů s SVR se u pacientů se SVR zvýšil medián HCC.1 (0,1-49,0).

Mezi oběma skupinami pacientů s SVR a bez SVR není žádný významný rozdíl ve skóre CP (hodnota P =0,061) ani MELD (hodnota P=0,688).

Hepatocelulární karcinom

U 22 (6,7 %) pacientů se SVR se vyvinul HCC a u 5 (23,8 %) pacientů s non-SVR se vyvinul HCC, přičemž mezi nimi je významný rozdíl. Všechny HCC u pacientů s non-SVR se objevily během prvních 10 měsíců po ukončení léčby, zatímco u pacientů se SVR se přibližně 55 % HCC objevilo během prvních 12 měsíců a přibližně 45 % HCC se objevilo ve 2. roce sledování. Velikost uzlů byla (1-4 cm) a u 2 pacientů se objevily mnohočetné jaterní uzly. Průměr ± SE pro vznik HCC je 22,89 ± 0,24 a s (22,42-23,36) 95% CI (tabulka 4, obrázek 1). Charakteristiky pacientů s HCC byly uvedeny v tabulce 5. Pacienti, u kterých byl zjištěn HCC, jsou odesláni na Hepatomovou komisi v Alrajhi Liver Hospital, Assiut University k dalšímu posouzení a vhodné linii léčby.

Tabulka 4 De-nový výskyt HCC po léčbě u SVR a ne-SVR pacientech

Tabulka 5 Charakteristiky HCC u pacientů se SVR a bez léčbySVR

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro výskyt HCC po léčbě.

Diskuse

Terapie hepatitidy C se od roku 2013 dramaticky změnila. Přímo působící antivirotika proti infekci HCV jsou nové perorální léky se silnou protivirovou aktivitou, vysoce účinné, relativně bezpečné a dobře snášené, které lze použít u všech pacientů s chronickou infekcí HCV, včetně pacientů s pokročilejším a komplikovanějším jaterním onemocněním,11 které bylo v posledních několika desetiletích hlavním problémem hepatologů.12 Infekce genotypem 4 se vyskytují v Africe a na Blízkém východě, s vyšší mírou zejména v Egyptě.13 Míra odpovědi na DAA u infekcí genotypem 4 se v některých reálných studiích zdá být vysoká, a to bez ohledu na stav cirhózy.14

Vyřešení infekce HCV u těchto pacientů vede k velkým očekáváním ohledně možnosti prevence nejzávažnějších komplikací jaterní cirhózy, včetně rozvoje HCC.

Objevily se kontroverzní údaje o výskytu/návratu HCC po eradikaci HCV pomocí DAA. Většina zpráv pochází z retrospektivních observačních studií z jednoho centra s rozdíly v charakteristikách pacientů a délce sledování,2 zatímco četné velké kohortové studie od té doby prokázaly, že SVR navozená DAA je spojena se sníženým rizikem výskytu HCC.15-17 V jiných studiích byla zaznamenána neočekávaně zvýšená míra rekurence a výskytu HCC u pacientů s HCV léčených kombinací DAA, což vyvolává určité obavy ohledně možné nepřímé role nových antivirotik.10,18-20

Vzhledem k této diskusi jsme se v této aktuální studii pokusili zhodnotit vliv DAA na pacienty s jaterní cirhózou v naší lokalitě, pokud jde o výsledek a rozvoj HCC.

V naší studii je SVR u 94 % zařazených pacientů, což je ve shodě s mnoha studiemi, Calvaruso a jeho kolegové uvádějí, že SVR je 95 %.2 % u jejich pacientů s jaterní cirhózou,21 také studie ALLY-1 se zabývá účinkem daklatasviru/sofosbuviru s ribavirinem u pacientů s pokročilou cirhózou včetně dekompenzované cirhózy u 5 ze 6 hlavních genotypů HCV, pouze genotyp 5 není zastoupen. Zaznamenali vysokou léčebnou odpověď u pacientů s cirhózou Child-Pugh A nebo B (93 %); SVR je 100 % u pacientů s genotypem 4.22

V naší studii je DM u 30,3 % studovaných pacientů; četné studie po celém světě prokázaly epidemiologickou souvislost mezi HCV a diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Údaje z National Health and Nutrition Examination Survey téměř ukázaly, že u 10 000 pacientů z let 1988-1994 bylo zjištěno, že u dospělých ve věku 40 let a starších s infekcí HCV je téměř čtyřikrát vyšší pravděpodobnost současného výskytu diabetu než u osob bez infekce HCV.23 V následné studii případů a kontrol >1000 pacientů Mehta a kolegové rovněž prokázali, že u pacientů s rizikovými faktory metabolického syndromu zvýšila přítomnost chronické infekce HCV riziko vzniku T2DM 11krát v průběhu 9 let sledování.24 V Itálii studie 564 necirhotických pacientů infikovaných HCV a kontrol srovnatelných s necirhotickými pacienty infikovanými virem hepatitidy B prokázala zvýšenou prevalenci T2DM ve výši 12 % oproti 4,9 % u kontrol (P = 0,008).25

Pokud jde o jaterní funkce, naše studie ukazuje významné zlepšení CP, bez zlepšení skóre MELD, zatímco Berge a jeho kolegové ve své studii neprokázali významné zlepšení CP a skóre MELD, což může být způsobeno tím, že skóre před léčbou je již nízké.14 Zjistili jsme, že dochází ke statisticky významnému zlepšení počtu krevních destiček a hladiny albuminu, líbily se výsledky studie Bergeho .26

U pacientů, kteří dosáhli SVR, došlo k významnému snížení četnosti epizod jaterní encefalopatie, zlepšení léčby ascitu.

De-novo HCC se vyskytl u 22 z 329 (6,7 %) pacientů se SVR a u 5 z 21 (23,8 %) pacientů bez SVR. Všechny HCC u pacientů s non-SVR se vyskytly během prvních 10 měsíců po ukončení léčby, zatímco u pacientů se SVR se během prvních 12 měsíců vyskytlo přibližně 55 % HCC u 3,6 % sledovaných pacientů a přibližně 45 % HCC se vyskytlo ve 2. roce sledování. Tento výsledek se shoduje s Contim a jeho kolegy, kteří retrospektivně analyzovali výskyt HCC u kompenzovaných pacientů, kteří dosáhli SVR po léčbě bez IFN s jaterní cirhózou bez anamnézy, a zjistili, že míra výskytu HCC je 3,1 % během prvních 6 měsíců po léčbě.19 Romano a jeho kolektiv v roce 2018 studovali velký vzorek pacientů léčených v několika centrech v Itálii s mediánem sledování 17,4 měsíce, iž míra výskytu HCC během tohoto období v podskupině pacientů s cirhózou byla stejná (nebo dokonce nižší), než se očekávalo bez antivirové léčby. Dospěli k závěru, že výskyt HCC po prvním roce významně poklesl a důvod tohoto poklesu není jasný, ale mohl by souviset s větším snížením intrahepatálního zánětu v delším časovém horizontu po ukončení antivirové léčby.27

V analýze údajů z rozsáhlé prospektivní studie pacientů s kompenzovanou nebo dekompenzovanou cirhózou spojenou s virem hepatitidy C Calvaruso et al zjistili, že SVR na léčbu DAA snížila výskyt HCC během průměrné doby sledování 14 měsíců.21

Výsledky této studie naznačily, že výskyt HCC je významně vyšší u pacientů bez SVR a dobrá odpověď na léčbu je protektivní a snižuje výskyt HCC ve 2. roce sledování, což může být způsobeno větším snížením intrahepatálního zánětu v delším časovém horizontu po ukončení protivirové léčby, jak uvedl Romano a jeho kolega.27

Závěr

Léčba pacientů s LC souvisejícím s HCV sofosbuvirem a daklatasvirem s ribavirinem nebo bez něj po dobu 3 nebo 6 měsíců vykazuje vysokou SVR a významné zlepšení CP skóre, ale stále u nich existuje riziko HCC, i když jsou léčeni, a měli by být pravidelně sledováni podle screeningových programů se zvláštní pečlivou pozorností věnovanou pacientům s non-SVR

.