Dr. Moadel je odborným asistentem, Dr. Feng je odborným asistentem a Dr. Freeman je profesorem a zástupcem vedoucího oddělení nukleární medicíny, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
Zobrazovací kombinace 2-deoxy-2- fluoro-D-glukózy (FDG) a pozitronové emisní tomografie (PET) s počítačovou tomografií (CT) způsobila revoluci v hodnocení kolorektálního karcinomu z hlediska stagingu, restagingu, přesného hodnocení odpovědi na léčbu a sledování „vyléčeného“ pacienta. Existují však úskalí; mezi ně patří vychytávání střeva v důsledku fyziologických, iatrogenních a infekčních a zánětlivých procesů. Klíč k odlišení maligního onemocnění od arteficiálního vychytávání ve střevě často spočívá v rozpoznávání vzorů a schopnosti triangulovat vychytávání FDG s normálně nebo abnormálně vypadajícím střevem na CT. Pomocí tohoto rozpoznávání vzorů může být PET užitečná při identifikaci náhodných premaligních nebo maligních lézí a infekčních a zánětlivých střevních onemocnění. Pochopení fyziologických procesů, které jsou příčinou nemaligního vychytávání, umožňuje lépe interpretovat onkologické studie PET/CT.
Fyziologické vychytávání ve střevě
Vychytávání FDG v gastrointestinálním traktu (GIT) se připisuje fyziologickému procesu hladké svaloviny nebo případně intraluminální aktivitě. Stejně jako je během fáze vychytávání FDG (do 30 minut od podání) běžně pozorována aktivita dobrovolných svalů při aktivní kontrakci,1 bylo navrženo, že za vychytávání ve střevě je zodpovědná peristaltická činnost hladkého svalstva. Je však pravděpodobné, že FDG je vylučována do střevního lumen a je využívána normální bakteriální flórou. Kim a spolupracovníci 2 poznamenali, že antiperistaltická zácpa, a nikoli průjem, je spojena s fokálním a intenzivním vychytáváním ve střevě a významná aktivita ve stolici naznačuje intraluminální a/nebo bakteriální složku aktivity. Ve studii Jadvara a kol. 3 byly provedeny FDG PET skeny u normálních subjektů bez intervence, s atropinem ke snížení peristaltiky a se sinkalidem (cholecystokinetikum) k podpoře peristaltiky. Autoři konstatovali, že mezi skupinami nebyl zjištěn žádný rozdíl ve vychytávání. 3 Miraldi a spol.4 uvedli, že příprava střeva izoosmotickým střevním roztokem eliminovala střevní aktivitu, což podporuje spíše intraluminální než peristaltickou aktivitu hladkého svalstva. Předpokládá se, že FDG vstupuje do lumen trávicího traktu přes těsné spoje, které jsou přítomny mezi střevními epiteliálními buňkami a jsou různě propustné, což umožňuje absorpci z trávicího traktu a vylučování do něj. 2 Vychytávání FDG bylo zaznamenáno specificky v oblasti céka/pravého tračníku a předpokládá se, že souvisí se zvýšenou metabolickou aktivitou Peyerových políček (intra- a submukózní lymfoidní tkáně), které jsou v této oblasti silněji koncentrovány (obrázek 1). 5,6
Iatrogenní vychytávání střeva
VychytáváníFDG střevem může být důsledkem nejen vnitřních fyziologických mechanismů, ale také vnějších nebo iatrogenních příčin, včetně používání perorálního kontrastu pro diagnostické CT studie a účinků předepsaných léků, jako je metformin. Perorální kontrast s vysokou hustotou může mít za následek větší útlum rentgenového záření s nízkou energií CT (120 KeV) ve srovnání s vyššími dávkami pozitronového záření gama (511 KeV). Při použití perorálního kontrastu může proces rekonstrukce s korekcí útlumu na základě CT dat vést k nadhodnocení vychytávání FDG ve střevě o 20 %. Při hodnocení snímků s atenuační korekcí a bez ní se však běžně vyskytovaly vizuální rozdíly v důsledku přítomnosti perorálních kontrastních látek, žádný z nich však nebyl klinicky významný. 7 V konečné diagnóze nedošlo k žádným změnám. Přestože artefakty perorálního kontrastu nejsou pro léčbu pacientů klinicky významné, bylo by možné tyto artefakty zcela eliminovat použitím negativní kontrastní látky, jako je například guma ze svatojánského chleba. 7,8
Systémové léky, jako je metformin, mohou zvyšovat vychytávání ve střevě, což má obecně za následek zvýšení vychytávání FDG v tlustém a tenkém střevě v difuzním uspořádání (obrázek 2). Nezdá se, že by se tento vzorec vyskytoval u jiných diabetických léků. Metformin působí na zvýšení přenosu glukózy z cévního řečiště do střevních epiteliálních buněk, a tím na zvířecích modelech zvyšuje utilizaci glukózy v trávicím traktu až o 60 %, což je zprostředkováno glukózovými transportéry (GLUT 1,2,4) a aktivací proteinkináz v rámci glykolytické dráhy. 9 Tyto iatrogenní příčiny a vzorce arteficiálního vychytávání jsou důležitými jednotkami při hodnocení vychytávání ve střevě a rozlišení benigní a maligní etiologie.
Incidentní neoplastické kolorektální léze
I přes možné vnitřní a iatrogenní příčiny vychytávání ve střevě autoři rutinně doporučují hodnocení pomocí kolonoskopie při výskytu fokálního vychytávání ve střevě. To se může vyskytnout u pacientů vyšetřovaných z nesouvisející příčiny, jako je nádor plic nebo prsu. Vzhledem k tomu, že existuje značný počet náhodných pravdivě pozitivních premaligních nebo maligních lézí, je pro takové pacienty vhodnější podstoupit další vyšetření, než aby lézi přehlédli. Vzor difuzně zvýšeného vychytávání v rámci střeva není spojen s nálezem rakoviny při kolonoskopii a předpokládá se, že souvisí s normálními vnitřními nebo iatrogenními příčinami, zatímco segmentální vzor je spojen s infekčními nebo zánětlivými příčinami, jako je kolitida. Nodulární fokální nebo multifokální vzor je spojen s vysokým rizikem premalignity nebo malignity, které se pohybuje od 59 % do 100 %, 10-12 a doporučuje se kolonoskopické vyšetření. Vyšetření současně provedených CT snímků často potvrdí přítomnost masy (obrázek 3). Je třeba poznamenat, že léze <1,7 cm nejsou při PET zobrazení detekovány. Existuje korelace standardní hodnoty vychytávání (SUV) se závažností malignity, 13 pravděpodobně v důsledku upregulace glukózového transportéru (GLUT 1) způsobené expresí onkogenu 14,15 ; nelze však stanovit hraniční hodnotu vzhledem k významnému překrývání SUV mezi nízkou a vysokou závažností malignity.
Zánětlivé léze tlustého střeva
Zatímco zánětlivé léze tlustého střeva jsou v onkologickém prostředí příčinou falešně pozitivních nálezů, PET/CT může být užitečné při primární detekci infekčního nebo zánětlivého onemocnění střeva, které je indikováno intenzivním segmentálním obrazem. 10 PET může být užitečný při určování příčin horečky neznámého původu, která často ukazuje na střevní patologie, jako je infekční nebo zánětlivá kolitida. 16 Je také specificky užitečná při detekci zánětlivých střevních onemocnění (IBD), jako je Crohnova choroba, s vysokou citlivostí (73 % až 85 %) ve srovnání s endoskopickou biopsií u dospělé populace. Stejně jako u malignit koreluje SUV se závažností onemocnění u IBD. 16,17 U dětí s podezřením na Crohnovu chorobu má PET senzitivitu 98 % a doporučuje se před endoskopickým vyšetřením. 18 U malého počtu pacientů, kteří mají přetrvávající vodnaté průjmy, bolesti břicha a úbytek hmotnosti, ale zároveň mají negativní kolonoskopické a radiologické vyšetření, PET odhalí segmentální oblasti vychytávání. Kresnik a spol.19 uvádějí, že následná kolonoskopická biopsie zaměřená na PET odhalila mikroskopickou kolagenní nebo eozinofilní kolitidu u pacientů, u nichž nebyly při kolonoskopii zjištěny slizniční abnormality. 19 PET může být rovněž nápomocná při zjišťování aktivity onemocnění u ulcerózní kolitidy, jejíž senzitivita je 96 % ve srovnání s kolonoskopickým nálezem (obr. 4). 20
Staging/restaging
Výše uvedené vzorce by měly pomoci rozlišit benigní a premaligní nebo maligní patologii ve střevě. Jakmile je však diagnóza kolorektálního karcinomu stanovena, obvykle kolonoskopií, skutečná hodnota FDG PET/CT spočívá v počátečním stagingu a detekci neznámého onemocnění, které není jinak viditelné jinými zobrazovacími metodami, a v následné změně, kterou usměrňuje v konečném terapeutickém postupu. Po stanovení počáteční diagnózy byla u 16 % pacientů s kolorektálním karcinomem zavedena změna terapeutického postupu v důsledku PET nálezu onemocnění v netušených lokalizacích. 21 CT může poskytnout další informace týkající se těchto lézí. Je však třeba poznamenat, že lokální metastázy v lymfatických uzlinách nejsou spolehlivě viditelné žádnou zobrazovací metodou. 21 Nahas et al.22 uvádějí, že 13 % pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta mělo při následném klinickém sledování metastatické onemocnění a PET byla schopna toto onemocnění a priori odhalit téměř u všech těchto pacientů. PET/CT je schopna v detekci onemocnění překonat ostatní zobrazovací metody a při přímém srovnání s celotělovou 3T magnetickou rezonancí (MRI) PET/CT detekovala více plicních metastáz a metastáz v lymfatických uzlinách. 23 PET je však omezen v detekci jaterních lézí <1 cm kvůli inherentním omezením rozlišení. Kontrastně zesílená PET/CT nebo kontrastně zesílená MRI jater s dipyridoxyldifosfátem manganu (Mn-DPDP) mohou být nápomocné při odhalování takových metastáz. 24 Zajímavé je, že pokud jsou pacienti předběžně vybráni ke kurativní resekci jater na základě výsledků PET, zvyšuje se pětileté přežití z historicky stanovených 30 % na 58 % díky přesnějšímu stagingu. 25 Kromě toho dochází ke změně klinického managementu u 25 % až 32 % pacientů. 26 PET/CT je také cenným nástrojem při odhalování synchronních primárních nádorů, čímž se mění management při řešení dalších malignit, jako jsou plíce, prs, děloha a štítná žláza. 27 Primární plicní léze je třeba odlišit od kolorektálních metastáz a podle toho je léčit (obrázek 5). Je však třeba poznamenat, že PET není citlivý při detekci mucinózních karcinomů tlustého střeva a může být příčinou falešně negativních výsledků (obrázek 6). 28 Vzhledem k hodnotě detekce neznámého onemocnění a vlivu na léčbu pacienta je PET/CT důležitým nástrojem pro počáteční staging pacientů s kolorektálním karcinomem.
Odpověď na léčbu
FDG PET je neocenitelný při hodnocení odpovědi na léčbu, zejména na léčbu, která způsobuje anatomické abnormality. Tyto metabolické odpovědi jsou často spojeny pouze s nepatrnými změnami na CT nebo MRI a odpověď lze zhodnotit pouze s doplněním PET zobrazení. V současné době je k dispozici několik terapeutických modalit pro léčbu jaterních metastáz kolorekta, včetně jaterní resekce, jaterní arteriální chemoterapie (HAC), radiofrekvenční (RF) ablace a intrahepatálních mikrosfér s yttriem-90 ( 90 Y). Vzhledem k tomu, že mnohé z těchto terapií způsobují významné anatomické změny, je PET/CT často schopno odhalit odpověď lépe než samotné CT (obrázek 7). O tom, zda samotná HAC zlepšuje přežití u pacientů s neresekabilními jaterními metastázami, se vedou spory, 29 ale údaje naznačují, že jako doplněk k ostatním zmíněným terapiím zlepšuje odpověď. 30-32 Zobrazení PET/CT může v těchto klinických scénářích definitivně prokázat odpověď jaterních metastáz. To je zvláště patrné v případě RF ablace a jaterní resekce, protože samotné terapie způsobují významné anatomické změny. 33 Kromě toho může PET poskytnout prognostické informace u pacientů, kteří podstupují jaterní resekci, neboť nižší předoperační SUV jsou spojeny s delším přežitím. 34 Stejně jako v případě HAC se v současné době mezi chirurgy diskutuje o tom, zda je RF ablace stejně účinná jako jaterní resekce. Předběžné důkazy naznačují, že jsou rovnocenné u nádorů <3 cm, ale RF ablace je spojena s lokální recidivou u větších nádorů, i když k potvrzení této skutečnosti se považuje za nezbytné dlouhodobé sledování a randomizovaná kontrolovaná studie. 35 Při léčbě jaterních metastáz kolorekta pomocí 90 Y mikrosfér je PET schopna detekovat metabolickou odpověď, zatímco na CT zobrazení často nedochází k žádné změně. 36
Pacienti s izolovanými plicními metastázami mají často delší dobu přežití po chirurgické resekci a PET/CT je nedílnou součástí procesu stagingu k identifikaci osob vhodných k resekci. 37 Kromě toho se PET využívá k hodnocení úspěšnosti nedávno zavedených terapeutických technik, jako je RF ablace plicních metastáz. 38 Proto je metabolická odpověď na tyto lokální terapie (kromě anatomické odpovědi a lokalizace) nedílnou součástí určení dalších kroků v terapeutickém managementu pacienta.
Kromě sledování lokálních terapií vychytávání FDG odrážející metabolickou odpověď na systémové terapie často předpovídá přežití u mnoha malignit, včetně kolorektálního karcinomu. U pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta léčených neoadjuvantní chemoradioterapií je u těch, u nichž byla prokázána kompletní FDG PET odpověď, vyšší pravděpodobnost delšího přežití bez onemocnění a celkového přežití. 39,40 U pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem je >20% pokles SUV nádoru po 2 měsících chemoterapie spojen s delším přežitím bez progrese i celkovým přežitím. 41 Vyhodnocení metabolické odpovědi na počátku onemocnění může předpovědět přežití a nabízí možnost upravit chemoterapeutický režim v případě, že nádory neodpovídají, a ušetřit tak pacienta vystavení neúčinné léčbě.
Sledování: Sledování recidivy
V Montefiore Medical Center naprostá většina onkologů sleduje „vyléčené“ pacienty s kolorektálním karcinomem pomocí PET/CT na rozdíl od samotného PET nebo CT. Pokud jsou recidiva nebo metastázy pomocí PET/CT patrné brzy a nemusí být nutně vidět pouze na anatomickém zobrazení, jedná se často o pacienty ve stavu léčitelného onemocnění (tj. lokální recidiva nebo chirurgicky resekabilní jaterní nebo plicní metastázy). 42-44 Při hodnocení recidivy je PET/CT schopno odhalit více lézí než samotné anatomické zobrazení, a to s vysokou senzitivitou (95 %) a vysokou pozitivní prediktivní hodnotou (96 %) 45 (obrázek 8). Přidání kontrastního zesílení do CT části PET/CT pomáhá definitivně lokalizovat jaterní léze do správného segmentu, což je nezbytné pro plánování chirurgického výkonu. 46 Pacienti jsou často sledováni pouze pomocí CT břicha s neurčitými výsledky, neboť nelze odlišit pooperační fibrózu od lokální recidivy. PET je v této situaci obzvláště užitečná, protože fibróza není FDG-avidní a recidiva bude vykazovat uptake (obr. 9). Nalezení příčiny zvýšeného karcinoembryonálního antigenu při pooperačním sledování je při anatomickém zobrazení často nepolapitelné, ale lze jej jasně objasnit při PET zobrazení se senzitivitou >95 % (obrázek 10). 47 Při sledování recidivy má PET vliv na změnu terapeutického postupu u podstatné části pacientů (38 % až 66 %). 48,50 PET je schopna poskytnout prognostické informace50 a PET/CT významně zlepšuje restaging. 51 PET/CT je tedy diagnostickou metodou volby při sledování pacientů z hlediska recidivy kolorektálního karcinomu, poskytuje přesný restaging a řídí léčbu pacienta.
Závěr
PET/CT je v současné době preferovanou metodou pro staging a restaging pacientů s kolorektálním karcinomem. Poskytuje také nejspolehlivější způsob sledování pacientů z hlediska možné recidivy po různých terapeutických zákrocích, a to jak pro primární lézi, tak pro místa metastáz.
Zpět na začátek textu