Schválení ivacaftoru Evropskou lékovou agenturou (EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (US FDA) a pokračující vývoj dalších léků, které jsou zaměřeny na základní vadu způsobující cystickou fibrózu (CF), vyvolaly velké nadšení a naději pro pacienty s CF.1 ,2 Aby se skutečně maximalizoval potenciální přínos těchto léků, bude třeba je podávat dříve, než se vyvine nezvratné plicní onemocnění (např. bronchiektázie). Většina pacientů s CF, kteří se účastnili terapeutických studií s léky, byla ve věku nejméně 6 let, kdy většina pacientů začíná být schopna provádět spirometrii, což je nejčastěji používaný koncový ukazatel v terapeutických studiích s CF. Observační studie australského týmu pro časné sledování dýchacích cest u cystické fibrózy (AREST CF) však prokázala, že strukturální plicní onemocnění, včetně bronchiektázií, může být přítomno již v kojeneckém věku.3 Abychom tedy minimalizovali progresi plicního onemocnění, musíme u pacientů, u nichž je riziko rozvoje plicního onemocnění, zahájit léčbu co nejdříve, jak je to bezpečně možné. Problémem při získávání souhlasu EMA nebo FDA pro nové terapeutické intervence, které mají být podávány v raném věku, kdy dochází k progresi plicního onemocnění v „černé skříňce“, je prokázání bezpečnosti a účinnosti u dětí, které jsou příliš malé na to, aby mohly provádět tradiční spirometrii. Vzhledem k tomu, že k plicním exacerbacím dochází často i u malých dětí, nabízejí se jako lákavý klinický koncový bod pro budoucí studie v této věkové skupině. FDA definuje klinické koncové body jako přímá měřítka toho, jak se pacient cítí, funguje nebo přežívá.4 Plicní exacerbace jsou klinicky významné koncové body, které jsou spojeny s přežitím,5 budoucím zhoršením spirometrie6 a zvýšeným výskytem bronchiektázií,7 spotřebovávají značné klinické zdroje8 a ovlivňují kvalitu života9 ve studiích starších dětí a dospělých.
Byrnes a spol.10 dodávají sílu argumentu, že plicní exacerbace mohou být významným klinickým koncovým bodem u malých dětí. Prokázali, že existuje souvislost mezi častými plicními exacerbacemi, zejména v prvních 2 letech života, a sníženou spirometrií (FEV1) ve věku 5 let a mezi častějšími plicními exacerbacemi léčenými intravenózními antibiotiky a přítomností bronchiektázií na CT hrudníku a sníženou hmotností pro věk ve věku 5 let. Do studie byly zařazeny děti s CF do 6 měsíců věku poté, co byly identifikovány prostřednictvím novorozeneckého screeningu. Původní studie rizik a přínosů novorozeneckého screeningu (NBS) CF neprokázaly zlepšení plicních výsledků, když děti dosáhly věku dospívání.11 Tato studie jasně poukazuje na příležitost, kterou poskytuje NBS (tj. identifikovat a vhodně léčit plicní exacerbace v prvních letech života) pro zlepšení dlouhodobých plicních výsledků.
Jedním z problémů plicních exacerbací v této věkové skupině je, že mohou představovat pouze stochastické události související s virovými infekcemi, kterým nemusí být možné zabránit. Autoři poukazují na to, že četnost plicních exacerbací je do jisté míry podobná četnosti virových infekcí horních cest dýchacích, které se vyskytují u zdravých dětí bez CF.12 Víme, že u dětí s CF je větší pravděpodobnost dlouhodobých virových infekcí a větší závažnosti.13 Přítomnost rhinoviru14 a respiračního syncytiálního viru15 může umožnit Pseudomonas snadněji infikovat epiteliální buňky dýchacích cest pacientů s CF. Znepokojující je nedávná studie Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF, která zjistila, že inhalační hypertonický roztok nesnížil míru plicních exacerbací u dětí ve věku 4-60 měsíců s CF při použití alternativní definice.16 Byla definice chybná, nebo potřebujeme k posouzení přínosu léčby u malých dětí řadu koncových bodů? Je zřejmé, že studie léků modifikujících onemocnění budou muset v této věkové skupině hodnotit nejen plicní exacerbace jako koncový ukazatel, ale také se zaměřit na další výsledné ukazatele, aby byl zajištěn úspěch. Ve studii ISIS bylo u podskupiny pacientů provedeno testování plicních funkcí u kojenců a u pacientů, kteří dostávali inhalační hypertonický roztok, došlo k významně většímu průměrnému zlepšení forsírovaného výdechového objemu za 0,5 s.16 Sériová CT vyšetření hrudníku prokázala strukturální plicní onemocnění, jako jsou bronchiektázie, která přetrvávají a progredují i u malých dětí s CF.17 Primárním cílovým ukazatelem probíhající studie azithromycinu u malých dětí s CF je prevence bronchiektázií na CT hrudníku ve věku 3 let.18 Kromě toho se ukázalo, že index plicní clearance (LCI), výsledný ukazatel využívající metodu vícenásobného dechového výplachu (MBW), je opakovatelný, reprodukovatelný a citlivý při zjišťování přítomnosti plicního onemocnění u dětí s CF již ve věku 4 měsíců.19 LCI u 3-5letých dětí s CF předpovídá budoucí LCI ve věku 6-10 let.20 Je třeba poznamenat, že ani testování plicních funkcí u kojenců, ani LCI nebyly jako koncové ukazatele validovány ani EMA, ani FDA.
V souvislosti s plicními exacerbacemi u malých dětí s CF zůstává mnoho otázek. Vedou časté (virové) plicní exacerbace ke globální obstrukční plicní nemoci a mají za následek nižší FEV1 ve věku 5 let, zatímco významnější (pravděpodobně bakteriální) plicní exacerbace, které vedou lékaře k léčbě intravenózními antibiotiky, vedou k ložiskovému poškození (bronchiektáziím)? Měla by se v takovém případě používat antibiotická profylaxe, protože v oblastech, kde se profylaxe používala, byl zjištěn nižší výskyt plicních exacerbací, a kompenzuje to potenciální riziko dřívější akvizice Pseudomonas aeruginosa pozorované u dětí s CF, které dostávají antibiotickou profylaxi?21 Nebo je to tak, že pacienti, kteří již mají bronchiektázie, častěji vyžadují k léčbě intravenózní antibiotika? V této kohortě nebylo k dispozici základní zobrazení hrudníku, ačkoli studie AREST-CF by naznačovala, že alespoň někteří z těchto pacientů měli bronchiektázie již v raném věku.3 Není známo, zda lze v této věkové skupině snížit míru plicních exacerbací jinými terapeutickými zásahy. Studie ISIS ukázala, že hypertonický fyziologický roztok nedokáže snížit míru plicních exacerbací u kojenců s CF.16 Podobné studie jiných terapeutických postupů schválených pro starší děti a dospělé s CF (např. azitromycin, dornáza α, inhalační tobramycin) nebyly provedeny. A konečně, bez spirometrie je obtížné posoudit, zda se malé děti po plicní exacerbaci nakonec uzdraví.22
Dlouho se volá po standardní definici plicní exacerbace. Taková definice nemůže fungovat pro všechny věkové skupiny. Je zřejmé, že u malých dětí mělo použití širokého pole pro definici exacerbace smysl; pacienti, kteří tyto příhody zažili, měli dále nižší FEV1, hmotnost vzhledem k věku a/nebo více bronchiektázií. Aby bylo možné vyhovět definici klinicky významných koncových ukazatelů podle regulačních orgánů, bude možná nutné do jakékoli definice plicní exacerbace zahrnout další výsledky hlášené pacientem (rodičem).23 Standardní definice plicní exacerbace pro tuto věkovou skupinu je nezbytná přinejmenším proto, aby bylo možné snadno porovnávat výsledky různých studií. Do té doby se zdá, že přinejmenším u malých dětí s CF může být indikována agresivnější léčba, a to i v případě příznaků, které mohou být způsobeny „pouze“ virovou infekcí. Přestože existuje mnoho důležitých otázek, které je třeba vyřešit, současná zpráva začala otevírat „černou skříňku“, která nám umožní sledovat vývoj plicního onemocnění CF u malých dětí.
.