Fyziologické mechanismy reakce na stres při stárnutí
Fyziologické stárnutí může modifikovat reaktivitu na stres z důvodu snížené odolnosti.4 Individuální rozdíly v procesu stárnutí lze chápat jako kumulaci opotřebení způsobeného každodenními zkušenostmi a velkými životními stresory, které interagují s genetickou výbavou a predisponujícími zkušenostmi z raného života. Adaptivní fyziologická reakce na akutní stres zahrnuje proces, Sterlingem a Eyerem původně označovaný jako alostáza5 , v němž se vnitřní prostředí mění tak, aby odpovídalo vnímaným a očekávaným požadavkům. McEwen tuto definici rozšířil o pojem nastaveného bodu, který se mění v důsledku procesu udržování homeostázy. Neuroendokrinní systém, autonomní nervový systém a imunitní systém jsou prostředníky adaptace na výzvy každodenního života, označované jako alostáza, což znamená „udržování stability prostřednictvím změn“. Proces stárnutí může narušit proces udržování homeostázy vyvoláním změn v endokrinním, autonomním a imunitním systému.
Je známo, že akutní stres negativně ovlivňuje neuroendokrinní funkce prostřednictvím osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Při stimulaci této zpětnovazební smyčky dochází k vylučování glukokortikoidů, jako je kortizol, udržovanému během chronického stresu, což umožňuje organismu podávat výkony se zvýšeným pocitem bdělosti. Ačkoli je adaptivní reakce na stres nezbytná pro přežití, trvale zvýšené hladiny glukokortikoidů mohou představovat vážné zdravotní riziko, včetně hypertenze a potlačení anabolických procesů nebo atrofie hipokampu. Úbytek objemu hipokampu je dobře zdokumentován při normálním i patologickém stárnutí. Dysregulace HPA se podílí na několika poruchách v pozdním věku, včetně úzkosti, velké deprese a zhoršení a poklesu kognitivních funkcí.6 Zhoršená funkce hipokampu a mediálního temporálního laloku se podílí na poruchách souvisejících se stresem, jako je deprese a úzkost v pozdním věku6. McEwen7 navrhl, že cirkulující katecholaminy představují další klíčovou složku alostázy a mohou mít synergické a opoziční účinky na působení glukokortikoidů a vzrušení.
Zánět související se stresem se podílí na nespavosti, depresi v pozdním věku, úzkosti, poklesu kognitivních funkcí a Alzheimerově chorobě. Stárnutí je doprovázeno 2 až 4násobným zvýšením plazmatických/sérových hladin zánětlivých mediátorů, jako jsou cytokiny a proteiny akutní fáze. Kromě toho se chronické zánětlivé procesy podílejí na různých zdravotních důsledcích spojených se stárnutím, jako je ateroskleróza, inzulínová rezistence, diabetes a metabolický syndrom. Kromě toho existují určité důkazy, že stárnutí je spojeno s dysregulovanou reakcí cytokinů po stimulaci. V souladu s tímto výzkumem jsou zánětlivé mediátory silnými prediktory úmrtnosti nezávisle na dalších známých rizikových faktorech a komorbiditě u starších kohort. Například IL-6, prozánětlivý faktor, jehož koncentrace v krvi se s věkem obecně zvyšuje, je spojován s Alzheimerovou chorobou, osteoporózou, revmatoidní artritidou, kardiovaskulárními chorobami a některými formami rakoviny a ve velkých populačních studiích je prospektivně spojován s celkovým postižením a úmrtností8, 9 Protizánětlivé cytokiny interleukin-4 (IL-4) a interleukin-10 (IL-10) mohou ve skutečnosti propůjčovat imunitnímu systému ochrannou roli, zahrnující fagocytózu odumírajících neuronů, zpracování beta-amyloidu a mikroglie, které se podílejí na neuropsychiatrických poruchách v pozdním věku. Tyto cytokiny mohou být zvláště důležité při propůjčování zvýšené odolnosti vůči zánětlivé stresové reakci. Prevalence geriatrické deprese je však vyšší u osob s nespavostí, u zdravotně nemocných pacientů ve zdravotnických zařízeních a v zařízeních dlouhodobé péče. S depresí mohou být spojeny i další stres vyvolávající okolnosti akutního zdravotního onemocnění, nespavost, ztráta blízké osoby nebo stres pečovatelů. Pochopení biomarkerů stresu a zánětu v procesu stárnutí může vést k vývoji preventivních a léčebných intervencí pro poruchy nálady a kognitivních funkcí v pozdějším věku.
Rozdíly mezi pohlavími mohou být důležité pro působení stresu. U žen je vyšší výskyt afektivních poruch s mírou výskytu nad pubertou a pod menopauzou přibližně dvakrát vyšší než u mužů.8 Zdá se, že tento rozdíl se po 55. roce života vyrovnává nebo obrací.9 Mezi nejsilnější kandidáty na důležitou roli v tomto rozdílu mezi pohlavími patří gonadální steroidy, především estradiol. Zdá se, že změny hladin estrogenů jsou jasně spojeny s perimenopauzálními poruchami nálady10-12 , které se objevují přibližně u 10 % žen, které předtím neměly žádné afektivní poruchy. Studie časných vysokých dávek perorální antikoncepce prokázaly vyšší výskyt depresí u mladých žen13 a pokusy o sebevraždu u žen byly spojeny s vyššími estrogenovými fázemi menstruačního cyklu.14
Možnou hypotézou pro vyšší výskyt poruch, jako je deprese, pozorovaných u postpubertálních žen před menopauzou, je, že negativní stresující životní událost nebo trauma může mít větší dopad nebo význam, pokud k němu dojde během vysoké hladiny estradiolu v menstruačním cyklu. Pokud estrogen senzibilizuje některé zranitelné ženy na dopad stresových životních událostí, může to tyto ženy vystavit vyššímu riziku vzniku těchto poruch, zejména vzhledem ke genetické zranitelnosti. Lze však očekávat, že po menopauze se tato situace změní v důsledku nízkých hladin cirkulujících estrogenů. Ačkoli existovaly předchozí studie, které zkoumaly reaktivitu na stres mezi pohlavími nebo u žen po postmenopauzální hormonální expozici, 15-17 jen málo badatelů se zaměřilo na psychologické a kognitivní účinky, protože výsledky studií se obecně zaměřovaly buď na fyziologickou, nebo endokrinní reaktivitu.
Výsledky studií gonadálních steroidů na opatření související se stresem u zvířat naznačují, že estradiol může zvýšit reaktivitu na stres měřenou aktivitou HPA, 18, 19 sekrecí prolaktinu20 a expresí genu CRH.21 Zdá se, že estradiol také moduluje významný rozdíl mezi pohlavími v rozdílech souvisejících se stresem v klasickém podmiňování, přičemž stres zvyšuje klasické podmiňování u samců, ale zhoršuje ho u samic.22
Zajímavé je, že účinky estrogenů na poznávání mohou interagovat se stresovými hormony, jako je kortizol. Kortizol je klasickým stresovým hormonem a je spolehlivě zvýšen v reakci na psychický a psychosociální stres. Jeho hladina se zvyšuje se stárnutím a je vyšší u starších žen než u mužů.23 Zvýšená hladina kortizolu ve stáří je spojena s vyšší úrovní psychosociálního stresu, horším kognitivním výkonem a atrofií struktur souvisejících s pamětí v mozku, jako je hipokampus.24 Zvýšené hladiny stresových hormonů mohou negovat příznivé účinky estradiolu na kognitivní výkonnost při normálním stárnutí a negativně ovlivňovat hladiny a poměry peptidů, o nichž je známo, že jsou důležité pro udržení integrity neuronů a zdraví mozku, konkrétně IGF-1 a poměr Aβ40/42. Není jasné, zda normální nebo nadměrný psychický stres ve stáří interaguje se stavem estradiolu a vyvolává negativní účinky na kognitivní funkce, ačkoli nedávné experimentální studie naznačují přímou interakci mezi stresovými hormony a účinky pohlavních steroidů.25 Při akutním psychosociálním stresu mohou být účinky exogenního estradiolu u postmenopauzálních žen negativní jak na náladu, tak na kognici26, 27; interakce s chronickým stresem nebo poruchami nálady je však méně dobře definována.28 Účinky psychosociálního stresu a/nebo zvýšeného kortizolu na mozkové okruhy nezbytné pro kognitivní výkon a regulaci nálady je třeba ještě jasněji definovat. Pochopení toho, jak rozdílné hladiny endogenních kortikosteroidů modifikují účinky estradiolu na mozkovou aktivitu a kognitivní výkonnost při normálním a patologickém stárnutí, bude vyžadovat další výzkum, stejně jako pochopení interakce životního stresu, zdravotní komorbidity a účinků estradiolu na mozkové funkce.