V průběhu lidských dějin se ukázalo, že jen málo zdravotních potíží má tak ničivé účinky jako těžká deprese. A od 50. let 20. století, kdy se objevila první generace antidepresiv, je zřejmé, že deprese je biologická porucha. To vyvolalo obrovskou intelektuální výzvu, jak pochopit materiální, reduktivní základy nemoci zhoubného smutku.
Jak tragické složky, tak intelektuální výzva deprese se v posledním desetiletí prohloubily díky sérii vysoce viditelných zpráv, které naznačují, že dlouhodobá, velká deprese je spojena s atrofií v centrální nervové soustavě. Zpráva Czéhové a kol. v tomto čísle PNAS (1) dodává podporu možné cestě ke zvrácení těchto morfologických změn.
Tato atrofie je soustředěna v oblasti mozku zvané hipokampus. Tato struktura hraje klíčovou roli v učení a paměti a rozsah úbytku objemu hipokampu (v některých zprávách téměř 20 %; cit.2-4) pomáhá vysvětlit některé dobře zdokumentované kognitivní deficity, které doprovázejí těžkou depresi. Jednalo se o pečlivé a dobře kontrolované studie v tom smyslu, že atrofie byla prokazatelná po kontrole celkového objemu mozku a mohla být oddělena od proměnných, jako je anamnéza léčby antidepresivy, elektrokonvulzivní terapie nebo užívání alkoholu. Navíc dlouhodobější deprese byly spojeny s těžší atrofií.
Tato zjištění hipokampální atrofie vyvolávají okamžité otázky. Za prvé, je trvalá? Předběžně se zdá, že ano, protože atrofie přetrvávala až desítky let poté, co deprese ustoupily. Navíc se rozsah atrofie nezmenšoval s rostoucí délkou trvání remise (2-4).
Další otázkou je, zda hipokampální atrofie vzniká jako důsledek deprese, nebo zda depresi předchází a dokonce k ní predisponuje? Pro druhou možnost existuje jen málo důkazů (diskutováno v ref. 5) a většina odborníků mlčky předpokládá, že tato morfologická změna je důsledkem biologie, která je základem afektivních (náladových) aspektů onemocnění.
Ještě náročnější je otázka, jaké jsou buněčné základy přetrvávající atrofie? Existují některé pravděpodobné kandidátní mechanismy, všechny postavené na četných způsobech, jakými je velká deprese v konečném důsledku poruchou související se stresem. Trvalý stres má tři relevantní nepříznivé účinky na morfologii hipokampu. Za prvé může způsobit retrakci dendritických procesů v hipokampálních neuronech (přehled v ref. 6). Ačkoli by to mohlo způsobit atrofii celkového objemu hipokampu sekundárně v důsledku ztráty objemu neuropilu, je nepravděpodobné, že by to bylo relevantní v tomto případě, protože retrakce se snadno zvrátí s odezněním stresu. Druhým nepříznivým účinkem stresu je inhibice neurogeneze v dospělém hipokampu (přehled v ref. 7). A konečně, v některých, ale ne ve všech studiích může trvalý stres způsobit ztrátu preexistujících hipokampálních neuronů (tj. neurotoxicitu) (přehled v ref. 8). Stresem vyvolaná inhibice neurogeneze a/nebo neurotoxicita by mohly být relevantní pro hipokampální atrofii. Řada heroicky obsedantních studií přinesla výsledky posmrtného počítání buněk ve frontálních kortikálních oblastech mozku depresivních osob, které svědčí o úbytku buněk (9, 10); podobné studie je třeba provést i v hipokampu, aby se určilo, který buněčný mechanismus (mechanismy) stojí za úbytkem objemu.
Ještě náročnější otázkou je, co je proximální příčinou úbytku objemu. Obvyklým podezřelým je třída hormonů zvaných glukokortikoidy (přičemž lidskou verzí je kortizol). Tyto steroidy jsou vylučovány nadledvinkami v reakci na stres a desítky let práce ukázaly, že mají řadu nepříznivých účinků v mozku, s centrem v hipokampu (který obsahuje značné množství receptorů pro glukokortikoidy). Mezi tyto účinky patří retrakce dendritických procesů, inhibice neurogeneze a neurotoxicita (přehled v ref. 8). K úbytku objemu hipokampu navíc dochází při Cushingově syndromu (při němž dochází k hypersekreci kortizolu, sekundárně v důsledku nádoru) (11). Kromě toho asi polovina jedinců s těžkou depresí hypersekretuje kortizol. A konečně, jedinci, u nichž byla v těchto studiích prokázána hipokampální atrofie, s největší pravděpodobností trpěli podtypem deprese s nejvyšší mírou hyperkortizolismu (2, 3). Značné korelační důkazy tedy ukazují na přítomnost glukokortikoidů. Nicméně žádná studie zatím neprokázala, že by se taková atrofie vyskytovala nebo dokonce byla pravděpodobnější pouze u depresivních osob, které jsou hyperkortizolemické.
Při těchto různých poznatcích, které se objevily v posledních letech, je další rozumnou otázkou, zda se s atrofií dá něco dělat, a právě zde přicházejí vzrušující zjištění Czéhové a kol (1). Řada studií prováděných na hlodavcích naznačuje, že některé ze standardních způsobů léčby deprese, konkrétně podávání antidepresiv nebo použití elektrokonvulzivní terapie, mají na hipokampus účinky, které by měly být protichůdné těm, jež jsou uváděny u těžké deprese. Například jedna skupina antidepresiv zabraňuje retrakci dendritických procesů vyvolané stresem (12, 13). Kromě toho jak antidepresiva, tak elektrokonvulzivní terapie zvyšují neurogenezi dospělých v hipokampu (14, 15). Práce Czéha a spol. představuje důležité rozšíření těchto zjištění ve dvou směrech. Za prvé nyní uvádějí podobné účinky antidepresiva v hipokampu primátů. A co je kritické, jedná se o první takovou demonstraci u zvířecího modelu deprese, nikoli u „nedepresivních“ subjektů.
Studie se zúčastnili stromoví rypouši, prozimní primáti, které autoři již dlouho používají v modelu deprese vyvolané psychosociálním konfliktem a sociální podřízeností (16). Subjekty podstoupily 5 týdnů takového stresu, přičemž během posledních čtyř byly léčeny vehikulem nebo antidepresivem tianeptinem. Časový průběh stresu a léčby antidepresivem tak zjevně umělým způsobem zhruba modeluje to, co by mohl prožívat depresivní a medikovaný člověk.
Autoři nejprve prokázali, že u zvířat, která nebyla léčena tianeptinem, vyvolal psychosociální stres některé neurobiologické a fyziologické změny připomínající změny pozorované u lidských depresivních osob. Bazální hladina kortizolu se zvýšila o ≈50 %. Protonová magnetická rezonanční spektroskopie mozku ukázala 13-15% pokles měr životaschopnosti a funkce neuronů (neuroaxiální marker N-acetyl-aspartát), mozkového metabolismu (kreatin a fosfokreatin) a membránového obratu (sloučeniny obsahující cholin). Naproti tomu nedošlo k žádné změně v gliovém markeru životaschopnosti (myo-inositol). Psychosociální stres navíc způsobil zhruba 30% pokles proliferace nových buněk v hipokampu. A konečně, takový stres byl spojen s nevýznamným trendem k poklesu celkového objemu hipokampu.
Pro úplnost pak autoři ukázali, že tianeptin zabránil mnoha z těchto stresem vyvolaných změn. Patřily mezi ně spektroskopické změny, inhibice buněčné proliferace a významné zvýšení objemu hipokampu (ve srovnání se zvířaty stres + vehikulum). Důležité je (viz níže), že tianeptin nezabránil zvýšení hladiny kortizolu vyvolané stresem.
Celkově se jedná o působivá a důležitá zjištění. Czéh a spol. prokázali, že model stresem vyvolané „deprese“ u primátů vyvolává známky sníženého neuronálního metabolismu a funkce a také sníženou buněčnou proliferaci. Navíc skutečnost, že byl zjištěn pouze trend ke snížení objemu hipokampu, lze snadno vysvětlit jako odraz relativně krátkého trvání stresoru; studie na lidech naznačují, že atrofie hipokampu je prokazatelná až po velké depresi v řádu let. Nakonec autoři ukazují, že antidepresivní léčba těmto neurobiologickým změnám zabraňuje.
Přirozeně tato zjištění vyvolávají některé otázky a řada dílků této skládačky zatím nezapadá na své místo.
Na první pohled je jedním ze vzrušujících důsledků této studie předpoklad, že úbytek objemu hipokampu při dlouhodobé depresi vzniká inhibicí proliferace hipokampálních buněk a že antidepresivní léčba normalizuje první z nich tím, že zabraňuje druhé. Pečlivé údaje Czéhové a spol. však tuto myšlenku vyvracejí, přinejmenším v jejich modelu. Neurogeneze v dospělém hipokampu je omezena na subgranulární zónu a zdá se, že nově narozené neurony migrují pouze do blízké dentátové granulární vrstvy. Pro neofyty hipokampální neuroanatomie to znamená, že k revoluci v neurogenezi dospělých dochází výhradně v poměrně malé podsekci hipokampu; vedla se debata o tom, kolik neurogeneze dospělých probíhá a jak velký je obrat neuronů v dentátovém gyru dospělých (17). Pokud jsou tedy změny celkového objemu hipokampu sekundární ke změnám v buněčné proliferaci, dalo by se předpokládat, že (i) psychosociální stres povede k výraznému zmenšení objemu vrstvy dentátových zrníček a (ii) tianeptin tomu zabrání. Místo toho nebylo pozorováno ani jedno, ani druhé.
Není hned zřejmé, nakolik se tato zjištění dají zobecnit na jiná antidepresiva. Naprostá většina klinicky používaných antidepresiv působí tak, že zvyšují synaptickou dostupnost monoaminových neurotransmiterů. Ačkoli nejznámější z nich jsou specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, jako je Prozac, i další účinné léky blokují zpětné vychytávání noradrenalinu a/nebo dopaminu. Pěkně souměřitelně se zapojením serotoninu existují určité důkazy, že zvýšená dostupnost serotoninu může stimulovat proliferaci buněk v hipokampu (18, 19). Tianeptin je však výrazně atypické antidepresivum (s údajně jen omezenou klinickou účinností), které zvyšuje zpětné vychytávání serotoninu. Spíše tedy snižuje synaptické koncentrace serotoninu, než aby je zvyšoval.
V klinických studiích na lidech je obsaženo více důkazů, že se tyto poznatky nemusí automaticky vztahovat i na jiná antidepresiva. V nejširším vyjádření toho, co naznačuje současná studie, může podávání antidepresiv nejen léčit afektivní příznaky deprese, ale také zvrátit některé znepokojivé neurobiologické koreláty deprese stejně. Je však třeba připomenout, že původní studie spojující depresi s atrofií hipokampu tuto atrofii u depresivních jedinců neprokázaly. Místo toho prokázaly tuto souvislost u jedinců, u nichž došlo po letech nebo desetiletích k remisi deprese, přičemž tato remise vznikla ve většině případů v důsledku terapeutické účinnosti antidepresiv (2-4). Tianeptin byl zaveden teprve nedávno a v současné době se používá pouze v Evropě. Literatura o lidech (v níž všechny studie pocházely od skupin se sídlem v Americe) tedy naznačuje, že k atrofii hipokampu může docházet i při depresi (a přetrvávat navzdory remisi deprese) u jedinců léčených staršími, tradičnějšími antidepresivy.
Závěrečný soubor otázek se točí kolem složité problematiky příčinných souvislostí mezi odhalenými koreláty. Které faktory přispívají k depresi a které jsou jejími důsledky? Lze sestavit řadu scénářů. V prvním z nich (obr. (obr. 11A) dává řada vzájemně působících faktorů zahrnujících stres a biologickou zranitelnost vzniknout depresi a s ní spojeným afektivním příznakům (šipka 1). Hyperkortizolismus se vyskytuje přibližně u poloviny subjektů. Rozsáhlá literatura ukazuje, že takový hyperkortizolizmus může být jak reakcí na stresory předcházející depresi (šipka 2), tak na depresi samotnou (šipka 3) a může naopak přispívat k afektivní symptomatologii (šipka 4) (20). V tomto modelu jsou tyto symptomy příčinou vzniku hipokampálních abnormalit (šipka 5), které pak přispívají ke kognitivním deficitům trvalé deprese (šipka 6).
Schematické znázornění tří různých modelů vztahujících afektivní a kognitivní příznaky deprese k morfologickým a funkčním změnám v hipokampu. Úplnější vysvětlení viz text.
V druhém, souvisejícím scénáři (obr. (obr. 11B) vznikají afektivní příznaky a hyperkortizolismus ze stejných důvodů jako na obr. 11A. V tomto modelu je hyperkortizolismus přímo zodpovědný za strukturální a funkční změny v hipokampu (obr. (obr. 11B, šipka 5).
Většina pracovníků v oboru by se, jak předpokládám, přihlásila k některé verzi obr. obr. 11. (obr. 11B). A nebo B. Někteří badatelé však předkládají zcela odlišný model (srov. ref. 21; obr. Obr. 11C), ve kterém je výchozím bodem narušená neurogeneze hipokampu (odrážející nějakou vývojovou abnormalitu). V tomto modelu tato otupená neurogeneze předchází depresi a jejím afektivním a kognitivním příznakům a predisponuje k nim (obr. (obr. 11C, šipka 1) a ztráta celkového objemu hipokampu je přímým důsledkem narušené neurogeneze (obr. (obr. 11C, šipka 2). Ve variantách tohoto modelu hyperkortizolismus může, ale nemusí předcházet poruše neurogeneze a může, ale nemusí k ní přímo přispívat. Zdá se, že většina odborníků je k tomuto modelu skeptická, částečně proto, že existuje jen málo biologických důvodů, které by spojovaly rychlost neurogeneze v hipokampu s afektivními stavy, jako je smutek, bezmoc a anhedonie. Navíc je zde problém se specifičností: zatímco antidepresiva (kromě toho, že často léčí afektivní příznaky deprese) zvyšují míru neurogeneze, lék lithium (kromě toho, že často léčí příznaky mánie) zvyšuje míru neurogeneze (22).
Co naznačují zjištění Czéhové a spol. o těchto modelech? S ohledem na zřejmou výhradu, že psychosociální stres u stromových rypošů nemůže být totožný s velkou lidskou depresí, naznačují několik věcí. Jejich údaje dobře odpovídají obr. 11A. Konkrétní nálezy neumožňují rozlišit, zda tianeptin brání hipokampálním změnám tím, že blokuje vazbu mezi stresem a afektivní depresí (tj. obr. Obr. 11A, šipka 1), nebo tím, že brání vazbě mezi afektivními příznaky a hipokampem (obr. (obr. 11A, šipka 5). Ačkoli o biologii toho, co by mohlo vytvořit šipku 5 na obr. 11A, není známo téměř nic, šipka 1 je dobře známá a představuje primární bod, kde se tradičně předpokládá, že antidepresiva působí.
Údaje Czéhové a kol. rovněž poskytují určitou omezenou podporu pro obr. 11B. „Depresivní“ zvířata v jejich studii vykazovala zvýšené hladiny kortizolu. Jak však bylo uvedeno, léčba tianeptinem tento hyperkortizolismus nezablokovala. Pokud tedy nadbytek kortizolu skutečně přispívá ke změnám v hipokampu (předpoklad na obr. 11B), musí tianeptin účinky kortizolu blokovat (tj. obr. 11B, šipka 5). Za zmínku stojí, že řada tradičnějších antidepresiv prokazatelně snižuje hladinu kortizolu (srov. cit.23a24). Je otázkou, zda toho dosahují otupením šipky 2 a/nebo šipky 3 na obr. 11B. Objevily se také spekulace, že antidepresiva snižují afektivní příznaky deprese tím, že blokují šipku 2, a tedy i šipku 4 na obr. 11B (25).
Nakonec údaje Czéha a kolegů nejsou kompatibilní s obr. 11C. Především prokazují, že u náhodně vybrané populace subjektů může psychosociální stres s příznaky podobnými depresi jako zprostředkujícím faktorem zhoršit hipokampální neurogenezi, což je vztah, který je opačný než tok šipek na obr. 11C. Potenciálně by omezená verze tohoto modelu mohla platit při vysvětlování jejich údajů. Bylo by tomu tak v případě, že by podskupina zvířat, která začíná s nejnižší bazální mírou neurogeneze, byla vůči tomuto modelu psychosociálního stresu nejzranitelnější. Současné techniky takovou prospektivní studii znemožňují.
Je zřejmé, že je zapotřebí dalšího výzkumu. Pro biologickou psychiatrii by bylo přínosem, kdyby některá antidepresiva dokázala kromě zmírnění afektivních příznaků zabránit i některým neurobiologickým korelátům deprese. Ale zjištění, jako jsou tato, také podporují častý nelehký boj těch, kteří depresi studují nebo jí trpí, totiž přesvědčit ostatní, že jde o skutečnou biologickou poruchu, a ne o nějaké selhání ducha či statečnosti.