Definování úlohy trimetazidinu v léčbě kardiovaskulárních poruch: Některé poznatky o jeho úloze při srdečním selhání a onemocnění periferních tepen | Online Stream

Trimetazidin u chronického srdečního selhání

Trimetazidin má poměrně dobře zdokumentovaný účinek na zlepšení systolické a diastolické funkce levé komory, i když řádně navržených a kontrolovaných velkých klinických studií s dostatečným sledováním je stále málo . Řada dostupných zpráv také prokázala klinické zlepšení u pacientů na základě různých parametrů – zlepšení tolerance zátěže, zlepšení kvality života nebo snížení KV třídy podle New York Heart Association (NYHA) . Brottier et al. prokázali, že šestiměsíční léčba trimetazidinem v dávce 20 mg třikrát denně u pacientů s třídou NYHA III/IV vedla ke zlepšení ejekční frakce levé komory (LVEF) o 9 %, měřeno metodou radioaktivních izotopů, přičemž ve skupině s placebem bylo současně prokázáno snížení LVEF o 16 % (p = 0,018). Následné studie u pacientů s CHF ukázaly podobné výsledky . Nejnovější publikace tyto výsledky jen málo zpochybňují. Práce Morgana a kol. z roku 2006 založená na experimentálním modelu srdečního selhání navíc prokázala, že 12týdenní léčba trimetazidinem snižuje hladiny atriálního natriuretického peptidu (ANP), dalšího biomarkeru srdečního selhání, který se v klinické praxi, pravda, neměří. Fragasso et al. hodnotili účinek přidání trimetazidinu (n = 20) nebo placeba (n = 27) ke konvenční léčbě u pacientů se srdečním selháním sledovaných po průměrnou dobu 13 měsíců. Ve skupině s trimetazidinem došlo ke zlepšení třídy NYHA HF (p < 0,0001), konečného diastolického objemu levé komory (LVEDV) (z 98 ± 36 na 81 ± 27 ml; p = 0,04) a LVEF (z 36 ± 7 na 43 ± 10 %; p = 0,002) . Zatímco u skupiny užívající placebo došlo ke zhoršení těchto parametrů, přičemž se zvýšil enddiastolický objem levé komory (LVESV) (ze 142 ± 43 na 156 ± 63 ml; p = 0,20) a LVEDV (z 86 ± 34 na 104 ± 52 ml; p = 0,10) a snížila se LVEF (z 38 ± 7 na 34 ± 7 %; p = 0,02). Jak zdůrazňují autoři, navzdory malému počtu subjektů zařazených do studie výsledky naznačují příznivý účinek léčby trimetazidinem; to znamená potlačení přirozeného průběhu CHF, který zahrnuje postupné zhoršování srdeční funkce při samotné konvenční léčbě . V následné studii zahrnující 50 pacientů s ischemickou kardiomyopatií bylo 25 pacientům přiděleno podávání konvenční léčby plus trimetazidinu, zatímco zbylých 25 pacientů tvořilo kontrolní skupinu . Po 6 měsících sledování dosáhly obě skupiny nevýznamného snížení třídy NYHA . Ve skupině, která dostávala trimetazidin, došlo k výraznému snížení hladin mozkového natriuretického peptidu (BNP) (135 ± 22 vs 252 ± 44 pg/ml; p < 0,001) a srdečního troponinu T (cTNT) (p < 0,001), zatímco v kontrolní skupině došlo ke zvýšení plazmatických hladin BNP (288 ± 46 vs 239 ± 59 pg/ml; p < 0,02) bez významných změn hladin cTNT. Podávání trimetazidinu vedlo také k významnému zlepšení tolerance zátěže hodnocené pomocí 6minutového testu chůze (6MWT) (p < 0,01); nebylo však spojeno s významným zlepšením systolické funkce LK (s hodnotami LVEF: 28 ± 4 %, 29 ± 5 % a 32 ± 5 %, na začátku, po 1 měsíci a 6 měsících) . Podobných výsledků dosáhli i Sisakian et al , kteří dosáhli ještě slibnějších výsledků užívání trimetazidinu u pacientů s ischemickou kardiomyopatií. Do této studie bylo zařazeno celkem 82 pacientů, přičemž 42 pacientů (studijní skupina) dostávalo 35 mg trimetazidinu dvakrát denně po dobu 3 měsíců nad rámec běžné léčby a zbylých 42 pacientů tvořilo kontrolní skupinu. Fyzická kapacita na základě zátěžového testu se zlepšila o 30 ± 20,7 m (z 215 ± 17,5 na 245 ± 20,7 m) ve skupině s trimetazidinem oproti 2,0 ± 18,85 m (z 208,2 ± 12,4 na 210,2 ± 14,2 m) v kontrolní skupině (p < 0,001) . Echokardiografické vyšetření ve skupině s trimetazidinem prokázalo zlepšení systolické funkce LK (LVEF) v průměru o 3,5 ± 6,72 % (na 38,0 ± 4,8 % z výchozí hodnoty 34,5 ± 3,8 %), přičemž zlepšení v kontrolní skupině bylo pouze 0,8 ± 8,06 % (na 33,2 ± 5,8 % z výchozí hodnoty 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05) . Belardinelli a spol. dále prokázali účinek trimetazidinu v podstatně lepší relaxaci LK závislé na endotelu, hodnocené na základě snížených hladin malondialdehydu (MDA) v plazmě (z 3,98 ± 0,69 na 2,15 ± 0,59 mmol/l) a lipidových hydroperoxidů (LOOHs) (z 3.72 ± 0,9 na 2,06 ± 0,6 mmol/l) ve srovnání se skupinou s placebem (p < 0,001 pro obě skupiny), což představuje určitý důkaz antioxidačních vlastností léku .

Velmi zajímavou studii publikovali Tuunanen et al. v roce 2008 . Byla však také velmi omezená vzhledem k malému počtu zařazených pacientů. Finská skupina zahrnovala 19 pacientů s dilatační kardiomyopatií. Celkem 12 pacientů bylo zařazeno do skupiny s trimetazidinem a sedm pacientů z kontrolní skupiny dostávalo placebo. Ve srovnání se skupinou s placebem bylo ve skupině s trimetazidinem prokázáno větší zlepšení LVEF (z 30,9 ± 8,5 % na 34,8 ± 12 %; p = 0,027), navíc bylo zajímavé zvýšení hladiny lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL) o 11 % a snížení inzulinové rezistence, což se projevilo snížením hladiny glukózy (p = 0,047) a inzulinu v krvi (p = 0,031). Síla této studie však nebyla dostatečná, aby bylo možné diskutovat o případném vlivu trimetazidinu na snížení zánětlivých procesů nebo oxidačního stresu, a tedy ani na případné změny funkčnosti HDL . V další studii Fragasso et al. byli pacienti se systolickou dysfunkcí LK (n = 44) randomizováni buď ke konvenční léčbě (n = 19), nebo ke konvenční léčbě plus trimetazidin (n = 25). Po 3 měsících sledování došlo při podávání trimetazidinu oproti samotné konvenční léčbě ke zlepšení LVEF (z 35 ± 8 % na 42 ± 11 %, resp. z 35 ± 7 % na 36 ± 6 %; p = 0,02), snížení třídy NYHA (p = 0,0001) a zlepšení kvality života (p < 0,0001). Užívání trimetazidinu vedlo také ke snížení míry energetického výdeje (z 1 677 ± 264 na 1 580 ± 263 kcal/den; p = 0,038) .

Z dostupných údajů vyplývá, že léčba trimetazidinem může být zvláště důležitá u pacientů s CHF a současným diabetem mellitem . Podobně jako údaje uvedené v práci Tuunanena a kol. prokázali Fragasso a kol. na základě analýzy 16 diabetických pacientů s ischemickou kardiomyopatií, že užívání trimetazidinu v dávce 20 mg třikrát denně vedlo po 6 a 12 měsících sledování k významnému snížení glykemie nalačno ve srovnání s placebem (121 ± 30 vs 136 ± 40 mg/dl, resp. p = 0 .02 a 125 ± 36 mg/dl vs 140 ± 43 mg/dl; p = 0,19) při současném snížení inzulinové rezistence . Tyto výsledky však nebyly potvrzeny ve všech dostupných pracích. Švédští badatelé totiž prokázali, že užívání trimetazidinu po dobu delší než 1 měsíc u diabetických pacientů s CHF třídy NYHA II nebo III neprokázalo superioritu oproti konvenční léčbě . Navíc nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami s trimetazidinem a placebem, pokud jde o toleranci zátěže nebo funkci LK (hodnocení LVEF pomocí tkáňového dopplerovského zobrazení v klidu a při zátěži ukázalo pouze mírnou změnu ve prospěch studované skupiny) . Přestože se jednalo o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii, stejně jako většina dřívějších trimetazidinových studií zahrnovala pouze velmi malou skupinu pacientů (n = 20), proto je třeba tvrzení autorů brát s rezervou . Naopak Gunes et al. prokázali příznivější účinky. Autoři zdůraznili přínos trimetazidinu ve smyslu zlepšení systolické funkce LK u pacientů s diabetem a ischemickým srdečním selháním. Práce prokázala, že užívání trimetazidinu vedlo ke zlepšení LVEF jak u diabetiků (n = 14), tak u nediabetiků (n = 37) po 3 měsících sledování; zlepšení systolické funkce LK však bylo významně větší ve skupině s abnormálním metabolismem glukózy (p < 0,001) . Studie důsledně prokázala příznivé účinky léku zejména u této skupiny pacientů. Nicméně stále existuje otázka kolem mechanismu účinku trimetazidinu, který zlepšuje metabolismus sacharidů. Je zapotřebí dalších studií, které by s konečnou platností určily, zda takový vztah skutečně existuje. Velmi zajímavý návrh předložila skupina čínských autorů, kteří se domnívají, že užívání trimetazidinu v časném stadiu abnormálního metabolismu glukózy v podobě poruchy glukózové tolerance nebo dokonce ve stadiu před diabetem může zabránit diabetické kardiomyopatii . To vyplývá ze skutečnosti, že pacienti s abnormálním metabolismem glukózy mají výrazně snížený metabolismus glukózy a laktátu a také zvýšenou β-oxidaci mastných kyselin . Použití trimetazidinu v časných stadiích onemocnění by mohlo přispět k normalizaci glukózového metabolismu a samotný lék by již nemusel být zvažován pouze v léčbě CHF, ale také v prevenci diabetické kardiomyopatie . Tyto výsledky je samozřejmě nutné potvrdit v dalších studiích.

Dalším důležitým aspektem je vliv léčby trimetazidinem na elektrokardiografické změny u pacientů s CHF a s tím související snížení elektrofyziologických rizikových faktorů síňových a komorových arytmií, včetně náhlé srdeční smrti (SCD) . Gunes et al. popsali vliv trimetazidinu na variabilitu sinusového rytmu. Přidání trimetazidinu v dávce 20 mg třikrát denně ke konvenční léčbě HF po dobu 3 měsíců u skupiny 30 pacientů vedlo ke zlepšení ambulantních 24hodinových EKG parametrů, jako je standardní odchylka intervalů R-R od normálu k normálu (SDNN) (97,3 ± 40,1 až 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) a standardní odchylka průměrů intervalů R-R od normálu k normálu (SDANN) (80,5 ± 29,0 až 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Navíc zlepšení systolické funkce LK (zvýšení LVEF z 33,5 ± 5,1 % na 42,5 ± 5,8 %; p < 0,001) a zvýšení SDNN korelovalo se zvýšením LVEF. V další studii stejných autorů , prezentovali vliv 6měsíční léčby trimetazidinem v dávce 20 mg třikrát denně u pacientů se srdečním selháním (n = 36) na trvání vlny P a disperzi – prediktory fibrilace síní, která je faktorem zvyšujícím pooperační mortalitu u pacientů podstupujících koronární bypass (CABG). Autoři prokázali, že přidání trimetazidinu ke konvenční léčbě vede ke snížení trvání vlny P (ze 106,7 ± 15,8 na 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) a disperze (z 57,2 ± 15.4 na 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), se zmenšením velikosti levé síně (ze 41,5 ± 6,7 na 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) a zlepšením LVEF (z 32,7 ± 6,5 na 37,2 ± 5,5 %; p = 0,036). Zemljic et al. popsali účinek trimetazidinu na trvání korigovaného intervalu QT (QTc) u pacientů s ischemickým srdečním selháním. Tato studie zahrnovala celkem 42 pacientů se srdečním selháním s třídou NYHA II a III, přičemž 20 pacientů dostávalo konvenční léčbu a 22 subjektů dostávalo navíc 35 mg trimetazidinu dvakrát denně. Na počátku léčby se skupiny významně nelišily, pokud jde o intervaly QTc (p = 0,62); po 1 měsíci léčby však bylo pozorováno statisticky významné zkrácení intervalu QTc pouze ve skupině s trimetazidinem (404 ± 36 ms; p = 0,0002) . Cera et al. studovali vliv trimetazidinu na změnu trvání QTc u pacientů s CHF. Studie zahrnovala 13 pacientů, kteří dostávali konvenční léčbu, a 17 pacientů, kteří navíc dostávali trimetazidin. Interval QTc se významně zkrátil v obou skupinách, QT peak se zvýšil pouze v kontrolní skupině, disperze Tpeak-Tend (Tp-Te-d) se snížila pouze u pacientů dostávajících trimetazidin. Na základě etiologie CHF bylo zjištěno, že snížení Tp-Te-d je statisticky významné pouze u pacientů se základním ischemickým CHF (65,00 ± 27,14 vs 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). Autoři zdůrazňují, že mechanismus účinku trimetazidinu zodpovědný za tento jev není dosud znám, nicméně poukazují na možný přínos trimetazidinu u této skupiny pacientů, např. snížení výskytu komorových arytmií .

Žádná z předchozích studií neodpověděla na otázku, která lékaře nejvíce pálí – zda trimetazidin snižuje celkovou mortalitu pacientů se srdečním selháním; tedy zda se jedná o lék, který může prodloužit přežití. Post hoc analýza studie Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidine Trial ukázala, že ve srovnání se samotnou konvenční léčbou přidání trimetazidinu významně snížilo počet hospitalizací z důvodu exacerbace FS (o 47 %; p = 0,002) a celkovou mortalitu (o 56 %; p = 0,0047) ve 48. měsíci sledování. Ve skupině s trimetazidinem bylo navíc prokázáno zlepšení LVEF (p < 0,001 v měsíci 48 sledování), zvýšení tolerance zátěže a snížení třídy NYHA HF . Studie však byla založena na malé skupině 61 pacientů, a proto nebyla dostatečně silná, aby bylo možné tyto výsledky považovat za spolehlivé . V roce 2011 Gao et al. publikovali metaanalýzu, která zahrnovala 17 randomizovaných studií z období od roku 1966 do května 2010, zahrnujících celkem 955 pacientů se srdečním selháním. Ve srovnání s placebem bylo podávání trimetazidinu spojeno se zvýšením tolerance zátěže (vážený průměrný rozdíl 30,26 s; p < 0,01), snížením třídy NYHA (WMD 0,41; p < 0,01), zlepšením LVEF u pacientů s ischemickým srdečním selháním (WMD 7,37 %; p < 0,01) a pacientů s neischemickým srdečním selháním (WMD 8,72 %; p < 0,01). Použití trimetazidinu ve skupině pacientů se srdečním selháním navíc snížilo výskyt KV příhod a hospitalizací (RR 0,42, 95% CI 0,30-0,58, p < 0,00001) a především bylo prokázáno snížení celkové mortality (RR 0,29, 95% CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (tab. 2). Je třeba zdůraznit, že studie zahrnuté do této metaanalýzy neměly dostatečnou sílu k posouzení účinku trimetazidinu na předem stanovené koncové ukazatele, a proto výsledky této metaanalýzy nelze považovat za rozhodující . O rok později Zhang et al. představili další metaanalýzu týkající se použití trimetazidinu u pacientů s CHF. Tentokrát bylo hodnoceno 16 randomizovaných studií s 884 pacienty ve studijní skupině. Stejně jako předchozí metaanalýza i tato prokázala, že užívání trimetazidinu bylo spojeno se zlepšením LVEF (WMD 6,46 %, p < 0,0001), zvýšením tolerance zátěže (WMD 63,75 s, p < 0,0001), snížením třídy NYHA (WMD -0.57; p = 0,0003), snížil LVESV (WMD -6,67 mm, p < 0,0001) a LVEDV (WMD -6,05 mm, p < 0,0001), snížil hladinu BNP (WMD -203,40 pg/ml, p = 0,0002) a snížil počet KV hospitalizací (RR 0,43, p = 0,03). Nebylo však pozorováno žádné snížení celkové mortality (RR 0,47, p = 0.27) (tabulka 2) . Tato metaanalýza měla podobná omezení jako analýza provedená Gao et al . Zcela nedávno, v březnu 2013, Fragasso et al. publikovali výsledky rozsáhlé multicentrické retrospektivní studie, která zahrnovala 669 pacientů s CHF (z toho 362 pacientů dostávalo trimetazidin). Sledování trvající 38,76 ± 15,66 měsíce ve skupině s trimetazidinem a 40,17 ± 15,53 měsíce ve skupině, která dostávala pouze konvenční léčbu, prokázalo, že přidání trimetazidinu oproti samotné konvenční léčbě je spojeno se sníženou mírou KV hospitalizací (upravený poměr rizik 0.524, 95% CI 0,352-0,781, p = 0,001), KV mortality (HR 0,072, 95% CI 0,019-0,268, p = 0,0001) i celkové mortality (HR 0,102, 95% CI 0,046-0,227, p = 0,0001) (tab. 2) .

Přes tyto důležité výsledky prezentující účinnost trimetazidinu u pacientů se srdečním selháním nemůžeme použití trimetazidinu u této skupiny pacientů doporučit v důsledku významných omezení spojených s těmito studiemi – metaanalýzami založenými na studiích bez měření a retrospektivním charakterem analýzy Fragasso et al. K případnému doporučení použití trimetazidinu u pacientů se srdečním selháním je stále zapotřebí dobře navržená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie s dobře vybranými cílovými ukazateli, vhodnou skupinou pacientů a dobou sledování.