Syndrom mikrodelece 15q11.2 BP1-BP2: | Online Stream

Úvod

Chromozom 15 obsahuje pět společných zlomových míst podél proximálního dlouhého raménka; běžně se označují jako BP1-BP5. V této oblasti chromozomu se nachází shluk opakování DNA s nízkým počtem kopií, který může usnadnit chybné zarovnání během meiózy vedoucí k nealelické homologní rekombinaci . Tyto sekvence opakování s nízkým počtem kopií se nazývají duplikony a obsahují pseudogeny . Duplikony nalezené v rámci zlomových bodů BP1, BP2 a BP3 byly charakterizovány přítomností genu HERC2 (v BP3) a pseudogenů HERC2 (v BP1 a BP2) .

Prader-Williho syndrom (PWS) a Angelmanův syndrom jsou obvykle způsobeny delecí různého rodičovského původu zahrnující distální zlomový bod BP3 a proximálně umístěné zlomové body BP1 nebo BP2. Tyto cytogenetické delece v oblasti chromozomu 15q11-q13 jsou klasifikovány jako typický typ I (zahrnující BP1 a BP3) nebo typický typ II (zahrnující BP2 a BP3) (viz obrázek 1). Delece typu I mají průměrnou genomickou délku 6,58 Mb, zatímco delece typu II mají průměrnou délku 5,33 Mb . Několik studií ukázalo, že jedinci s větší typickou delecí 15q11-q13 typu I, která se vyskytuje u Prader-Williho i Angelmanova syndromu, mají údajně závažnější neurovývojové příznaky ve srovnání s jedinci s menší typickou delecí typu II . Butler a kol. původně zjistili, že několik behaviorálních a inteligenčních ukazatelů se statisticky liší mezi oběma typy delecí PWS (typ I a typ II). Jedinci PWS s delecí typu I vykazovali více kompulzivního a sebepoškozujícího chování a poruchy zrakového vnímání spolu s nižšími výsledky inteligence, čtení a matematiky než u jedinců s delecí typu II. Bittel a kol. dále uvedli, že množství mRNA izolované z lymfoblastoidních buněčných linií vytvořených z jedinců s PWS pro čtyři geny (tj. NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) nalezené v genomické oblasti mezi BP1 a BP2 v pásmu chromozomu 15q11.2 vysvětluje 24 % až 99 % fenotypové variability v behaviorálních a akademických ukazatelích. Gen NIPA2 představoval největší počet významných korelací mezi hladinami mRNA a fenotypovými znaky.

V jiných studiích Varela et al. zjistili, že jedinci s PWS mající delece 15q11-q13 typu I získali řeč později než jedinci s delecemi typu II. Hartley et al. také zjistili, že jedinci s PWS mající delece typu I měli významně vyšší skóre Reissova maladaptivního chování pro depresi (fyzické příznaky) než jedinci s delecemi typu II. Podobně Sahoo et al. uvedli, že u jedinců s Angelmanovým syndromem a delecí 15q11-q13 typu I měli významně více poruch chování a kognitivních funkcí s nižšími expresivními a celkovými jazykovými schopnostmi a vyšší pravděpodobností výskytu znaků pro poruchu autistického spektra.

Valente et al. také uvedli u Angelmanova syndromu, že osoby s delecí 15q11-q13 typu I měly závažnější záchvaty a byly refrakterní na léčbu ve srovnání s osobami s delecí typu II. V samostatné studii Milner et al. zjistili významně vyšší skóre verbálního IQ u jedinců s PWS a delecí typu II ve srovnání s jedinci s delecí typu I. Dále uvedli, že osoby s delecí typu I dosahovaly horších výsledků ve všech měřeních schopností, i když se významně nelišily od pacientů s delecí typu II.

Zpráva Dykense a Roofa zkoumala chování u PWS na smíšené kohortě mladých a starších osob (n = 88) a ukázala vztah mezi genetickými podtypy a věkem. Zjistili negativní souvislosti mezi věkem a chováním pouze u podtypu delece 15q11-q13 typu I, který implikuje neimprintované geny mezi body zlomu BP1 a BP2, konkrétně gen CYFIP1. Narušená exprese CYFIP1 je pozorována i u jiných vývojových poruch včetně poruch 15q bez PWS. Ačkoli při kombinaci údajů od subjektů ve všech věkových kategoriích nezaznamenali žádné významné behaviorální nálezy, byly zjištěny významné rozdíly u subjektů s delecí typu I oproti typu II s věkem. Jedinci s delecí 15q11-q13 typu I měli s přibývajícím věkem konzistentně nižší cílené problémové chování a adaptivní dovednosti a externalizující příznaky.

Protože několik studií ukázalo důkazy o narušených vzorcích genové exprese a behaviorálních nálezech u jedinců s PWS nebo Angelmanovým syndromem s různými podtypy genetických delecí, které implikují geny v genomické oblasti BP1 a BP2, Burnside et al. shrnuli literaturu a provedli průzkum první velké kohorty pacientů, kteří se dostavili ke genetickému vyšetření pomocí microarrays s vysokým rozlišením. Zjistili, že 0,86 % z přibližně 17 000 jedinců mělo abnormalitu (deleci nebo duplikaci) v oblasti 15q11.2 BP1-BP2. Konkrétně u 69 osob byla zjištěna mikrodelece oblasti 15q11.2 a u 77 osob mikroduplikace téže oblasti. Navrhli, že tato genomová oblast je oblastí náchylnosti k neurologické dysfunkci, narušenému vývoji a charakteristickým fenotypovým rysům, na což původně upozornil Butler et al. ve studii PWS jedinců s větší delecí 15q11-q13 typu I zahrnující čtyři geny v oblasti BP1 a BP2 a majících závažnější fenotyp chování ve srovnání s jedinci s menší delecí typu II. Souhrnně shrnuli, že delece zahrnující tuto genomovou oblast koreluje s opožděním řeči nebo motoriky, poruchami chování, autismem, záchvaty a příležitostně mírnými dysmorfickými rysy. Soubor klinických nálezů u mikrodelece ve velké kohortě pacientů s 15q11.2 BP1-BP2, kteří se dostavili ke genetickým službám, podpořil původní pozorování Butlera a spol. o poruchách chování pozorovaných u pacientů s PWS s větší delecí 15q11-q13 typu I ve srovnání s menší delecí typu II, což podnítilo zájem o další studie této chromozomové oblasti, a proto vznikl syndrom Burnside-Butler.

Předběžné klinické informace o samotné mikrodeleci 15q11.2 bez PWS poprvé uvedli Murthy et al. v roce 2007 u dvou jedinců v příbuzenské rodině a později Doornbos et al. v roce 2009 u devíti jedinců. U naprosté většiny jejich kombinovaných jedinců se vyskytovaly behaviorální nebo neurologické problémy. Později Abdelmoity et al. podali zprávu o souboru 1654 po sobě jdoucích dětských pacientů, kteří se projevovali řadou neurologických poruch, a zjistili, že 21 %, tj. 1,27 % pacientů neslo deleci 15q11.2 BP1-BP2. Zjistili, že 87,5 % pacientů s touto delecí mělo opožděný vývoj nebo mentální postižení. Nedávno Cafferkey a kol. prezentovali údaje od 14 605 pacientů (převážně dětských) odeslaných ke genetickému vyšetření pomocí analýzy mikročipů a zjistili, že 83 (0,57 %) pacientů mělo mikrodeleci 15q11.2 BP1-BP2. U většiny jejich pacientů se vyskytla nějaká forma poruchy chování nebo vývojového/motorického opoždění, jak shrnuli Burnside et al. . Oblast mezi BP1 a BP2 má velikost přibližně 500 kb a zahrnuje geny NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 a CYFIP1 a je náchylná k mikrodelecím i mikroduplikacím. V tomto přehledu shrnujeme informace týkající se mikrodelece 15q11.2 BP1-BP2. Přehled informací týkajících se mikroduplikací je nad rámec této zprávy.

Chai et al. ukázali, že tyto čtyři geny jsou vysoce konzervované a bialelicky exprimované. Gen NIPA1 neboli neimprintovaný u Prader-Willi/Angelmanova syndromu 1 je nejlépe prozkoumaným genem v této oblasti a je spojen s autozomálně dominantní dědičnou spastickou paraplegií . Dosud nebyl zaznamenán žádný případ, kdy by haploinsuficience genu NIPA1 v důsledku delece vedla k hereditární spastické paraplegii. NIPA1 rovněž zprostředkovává transport Mg2+ a je vysoce exprimován v neuronální tkáni . Gen NIPA2 neboli neimprintovaný u Prader-Williho/Angelmanova syndromu 2 se uplatňuje při transportu Mg2+ ledvinami . Jiang a spol. zkoumali pacienty s dětskou epilepsií s absencí a zjistili mutace v genu NIPA2 s neznámým funkčním účinkem. Gen TUBGCP5 neboli tubulin gamma complex associated protein 5 se podílí na neurobehaviorálních poruchách včetně ADHD a OCD . Posledním genem v této oblasti je CYFIP1 neboli cytoplazmatický protein 1 interagující s křehkou mentální retardací X (FMR1). Produkt tohoto genu interaguje s FMRP v ribonukleoproteinovém komplexu. FMRP je produktem genu FMR1, který je spojen se syndromem křehkého X, nejčastější příčinou familiárního mentálního postižení, které postihuje především muže . Oba tyto genové produkty hrají důležitou roli v regulaci mozkových mRNA . Bozdagi et al. ukázali, že haploinsuficience CYFIP1 se podobá důležitým aspektům zjištěným u knockoutovaných myší FMR1 .

Ne všichni jedinci s defekty v pásmu 15q11.2 (tj. mikrodelecemi nebo mikroduplikacemi) sdílejí klinický fenotyp nebo jsou klinicky postiženi. Proto tato oblast obsahuje genetický materiál vykazující neúplnou penetranci nebo nízkou penetranci patogenity spolu s variabilní expresivitou. Například přehled dosud shrnutých hlášených údajů z kontrolních kohort (n = 66 462 subjektů) ukazuje, že přibližně u 0,25 % kontrol se vyskytuje mikrodelece 15q11.2 BP1-BP2 . Penetrance mikrodelece 15q11.2 BP1-BP2 byla rovněž odhadnuta na 10,4 % nebo přibližně dvojnásobné zvýšení oproti obecnému populačnímu riziku, což však může být způsobeno nedostatečnými údaji o dědičnosti. Jiné odhady byly nižší, ale výsledky konzistentně ukazují, že tato oblast hraje roli v autismu . Penetrance u mikrodelece 15q11.2 je nízká ve srovnání s jinými mikrodelečními syndromy, jako je delece 16p11.2 s penetrancí odhadovanou na 62,4 % . Vyšší penetrance je často pozorována u variant s vyšším počtem kopií (CNV), které mají vyšší frekvence de novo, zatímco nízké odhady penetrance mohou odrážet subklinickou prezentaci nebo projevy rysů, které jsou rozpoznány jako součásti poruch, jako jsou neuropsychiatrické poruchy u rodičů postižených jedinců (např. autismus u delece 15q11.2 BP1-BP2) nebo v kontrolních kohortách. K docenění variability projevů a úrovně penetrance jsou zapotřebí nejen studie mikročipů na dalších členech rodiny (a rodičích) osob s delecí 15q11.2 BP1-BP2, ale také neuropsychiatrické a behaviorální testy. Přehled literatury ze šesti publikovaných zpráv, které shrnuli Cafferkey et al. a které se týkají informací o dědičnosti mikrodelece 15q11.2 BP1-BP2, uvádí, že 22/43 (51 %) jedinců s touto mikrodelecí, u nichž byly k dispozici údaje o rodičích, zdědilo deleci po zjevně zdravém rodiči, zatímco 10/29 (35 %) jedinců zdědilo deleci po abnormálním rodiči . U všech rodičů, u nichž byla zjištěna delece, nebyly fenotypové informace k dispozici nebo byly neúplné. Uváděná četnost de novo delecí se pohybovala od 1/21 (5 %) do 2/9 (22 %) u jedinců, které přezkoumali Cafferkey et al . Bylo by důležité provést analýzu sekvenování DNA v genomické oblasti 15q11.2 BP1-BP2, aby bylo možné identifikovat jemné delece nebo mutace nedeleční alely a určit genetický status této „normální alely“. Roli mohou hrát i další modifikující geny mimo tuto chromozomovou oblast, což bude vyžadovat další zkoumání.

Nedávno byli hlášeni jedinci s mikrodelecí 15q11.2 BP1-BP2 a dalšími neurologickými klinickými nálezy. Tyto nálezy zahrnovaly vrozenou kataraktu , proximální atrézii jícnu a distální tracheoezofageální píštěl (typ C) a vrozenou artrogrypózu. Tyto klinické zprávy podporují další fenotypové rozšíření této oblasti náchylnosti ovlivněné mikrodelecí 15q11.2 BP1-BP2. Naše zpráva se zaměří na přehled klinických příznaků, které jsou nyní u tohoto mikrodelečního syndromu rozpoznány.