Propionyl-CoA

Oxidace mastných kyselin s lichým řetězcem za vzniku propionyl-CoA a následný metabolismus propionyl-CoA karboxylázou

Metabolický (katabolický osud) propionyl-CoA závisí na tom, v jakém prostředí je syntetizován. Proto může mít propionyl-CoA v anaerobním prostředí jiný osud než v aerobním organismu. Více cest, buď katabolismus propionyl-CoA karboxylázou, nebo methylcitrát syntázou, závisí také na přítomnosti různých genů.

Reakce s propionyl-CoA karboxylázouEdit

V rámci cyklu kyseliny citronové u člověka může být propionyl-CoA, který interaguje s oxaloacetátem za vzniku methylcitrátu, také katalyzován na methylmalonyl-CoA prostřednictvím karboxylace propionyl-CoA karboxylázou (PCC). Methylmalonyl-CoA se později přeměňuje na sukcinyl-CoA, který se dále využívá v cyklu trikarboxylových kyselin. PCC katalyzuje nejen karboxylaci propionyl-CoA na methylmalonyl-CoA, ale působí také na několik různých acyl-CoA. Nicméně nejvyšší afinitu má k propionyl-CoA. Dále bylo prokázáno, že přeměna propionyl-CoA je inhibována nepřítomností několika markerů TCA, jako je glutamát. Mechanismus je znázorněn na obrázku vlevo.

MechanismusEdit

U savců se propionyl-CoA přeměňuje na (S)-methylmalonyl-CoA pomocí propionyl-CoA karboxylázy, enzymu závislého na biotinu, který rovněž vyžaduje bikarbonát a ATP.

Tento produkt se přeměňuje na (R)-methylmalonyl-CoA pomocí methylmalonyl-CoA racemázy.

(R)-methylmalonyl-CoA se přeměňuje na sukcinyl-CoA, meziprodukt v cyklu trikarboxylových kyselin, pomocí methylmalonyl-CoA mutázy, enzymem vyžadujícím

Chimérická struktura propionyl-CoA karboxylázy

kobalamin ke katalýze migrace vazby uhlík-uhlík.

Methylmalonyl-CoA mutázový mechanismus začíná štěpením vazby mezi 5′ CH
2- 5′-deoxyadenosylu a kobaltem, který je v oxidačním stavu 3+ (III), čímž vzniká 5′-deoxyadenosylový radikál a kobalamin v redukovaném oxidačním stavu Co(II).

Dále tento radikál abstrahuje atom vodíku z methylové skupiny methylmalonyl-CoA, čímž vzniká radikál methylmalonyl-CoA. Předpokládá se, že tento radikál vytvoří s koenzymem uhlíko-kobaltovou vazbu, po níž následuje přeskupení uhlíkového skeletu substrátu, čímž vzniká radikál sukcinyl-CoA. Tento radikál pak dále abstrahuje vodík z dříve vzniklého 5′-deoxyadenosinu, čímž opět vzniká deoxyadenosylový radikál, který napadá koenzym a reformuje původní komplex.

Defekt enzymu methylmalonyl-CoA mutázy vede k methylmalonové acidurii, nebezpečné poruše, která způsobuje snížení pH krve.

Dráha metylcitrátového cyklu, znázorňující přeměnu propionátu na propionyl-CoA na různé meziprodukty v metylcitrátovém cyklu, při níž se uvolňují 4 čisté vodíky. (Enzymy v kroužcích, meziprodukty ve čtvercích)

Metylcitrátový cyklusEdit

Hromadění propionyl-CoA se může ukázat jako toxické pro různé organismy. Vzhledem k tomu, že byly navrženy různé cykly týkající se způsobu přeměny propionyl-CoA na pyruvát, je jedním ze studovaných mechanismů methylcitrátový cyklus. počáteční reakcí je beta-oxidace za vzniku propionyl-CoA, který se dále v cyklu rozkládá. Tato dráha zahrnuje enzymy související jak s metylcitrátovým cyklem, tak s cyklem kyseliny citronové. Ty všechny přispívají k celkové reakci k detoxikaci bakterií od škodlivého propionyl-CoA. Je také připisována jako výsledná dráha v důsledku katabolismu mastných kyselin u mykobakterií. Aby mohl probíhat, gen prpC kóduje metylcitrát syntázu, a pokud není přítomen, metylcitrátový cyklus neproběhne. Místo toho probíhá katabolismus prostřednictvím propionyl-CoA karboxylázy. Tento mechanismus je uveden níže vlevo spolu se zúčastněnými reaktanty, produkty, meziprodukty a enzymy.

Bakteriální metabolismusEdit

Metabolismus Mycobacterium tuberculosisEdit

Oxidace propionyl-CoA za vzniku pyruvátu je u Mycobacterium tuberculosis ovlivněna jeho nezbytností. Hromadění propionyl-CoA může vést k toxickým účinkům. U Mycobacterium tuberculosis se předpokládá, že metabolismus propionyl-CoA se podílí na biogenezi buněčné stěny. Nedostatek tohoto katabolismu by proto zvyšoval citlivost buňky vůči různým toxinům, zejména vůči antimikrobiálním mechanismům makrofágů. Další hypotéza týkající se osudu propionyl-CoA u M. tuberculosisis je, že vzhledem k tomu, že propionyl-CoA vzniká katabolismem beta odd řetězce mastných kyselin, je následně aktivován metylcitrátový cyklus, který neguje případnou toxicitu a funguje jako pufrovací mechanismus.

Možná sekvestrace u R. sphaeroidesEdit

Propionyl-CoA může mít mnoho nepříznivých a toxických účinků na různé druhy, včetně bakterií. Například inhibice pyruvátdehydrogenázy nahromaděním propionyl-CoA u Rhodobacter sphaeroides se může ukázat jako smrtelná. Stejně jako u E. coli může mít i u myobakterií příliv propionyl-CoA za následek toxicitu, pokud není okamžitě řešen. Tato toxicita je způsobena cestou zahrnující lipidy, které tvoří bakteriální buněčnou stěnu. Pomocí esterifikace mastných kyselin s dlouhým řetězcem může být přebytečný propionyl-CoA sekvestrován a uložen v lipidu triacylglycerolu (TAG), což vede k regulaci zvýšené hladiny propionyl-CoA. Takový proces methylového větvení mastných kyselin způsobuje, že tyto kyseliny fungují jako zásobníky pro hromadící se propion

Metabolismus Escherichia coliEdit

Ve výzkumu, který provedli Luo a kol., byly použity kmeny Escherichia coli, aby se zjistilo, jak by metabolismus propionyl-CoA mohl potenciálně vést k produkci kyseliny 3-hydroxypropionové (3-HP). Ukázalo se, že mutace v klíčovém genu zapojeném do této dráhy, sukcinát CoA-transferáze, vedla k významnému zvýšení 3-HP. Tato oblast se však stále rozvíjí a informace na toto téma jsou omezené.

Struktura kyseliny 3-hydroxypropionové, produktu bakteriálního metabolismu v E. coli.

Metabolismus rostlinEdit

Metabolismus aminokyselin v rostlinách je považován za kontroverzní téma vzhledem k nedostatku konkrétních důkazů pro nějakou konkrétní cestu. Předpokládá se však, že se na ní podílejí enzymy související s produkcí a využitím propionyl-CoA. S tím souvisí metabolismus isobutyryl-CoA. Tyto dvě molekuly jsou považovány za meziprodukty v metabolismu valinu. Jelikož se propionát skládá z propionyl-CoA, bylo zjištěno, že se propionyl-CoA přeměňuje na β-hydroxypropionát prostřednictvím peroxisomální enzymatické β-oxidační cesty. Nicméně v rostlině Arabidopsis nebyly klíčové enzymy při přeměně valinu na propionyl-CoA pozorovány. Prostřednictvím různých experimentů provedených Lucasem a spol. bylo naznačeno, že v rostlinách se prostřednictvím peroxizomálních enzymů propionyl-CoA (a isobutyryl-CoA) podílí na metabolismu mnoha různých substrátů (v současné době se vyhodnocuje jejich identita), a nejen valinu.

Aspergillus nidulans v houbovém prostředí. Tato houba byla použita k analýze metabolismu propionyl-CoA a syntézy polyketidů.

Metabolismus hubEdit

Tvorba propionyl-CoA prostřednictvím katabolismu mastných kyselin je také spojena s thioesterifikací. Ve studii týkající se Aspergillus nidulans bylo zjištěno, že při inhibici genu methylcitrát syntázy, mcsA, výše popsané dráhy, byla inhibována i produkce odlišných polyketidů. Využití propionyl-CoA prostřednictvím methylcitrátového cyklu tedy snižuje jeho koncentraci a následně zvyšuje koncentraci polyketidů. Polyketid je struktura běžně se vyskytující u hub, která je tvořena acetyl- a malonyl-CoA a poskytuje produkt se střídajícími se karbonylovými a methylenovými skupinami. Polyketidy a jejich deriváty jsou často strukturně velmi složité a některé z nich jsou vysoce toxické. To vedlo k výzkumu omezení toxicity polyketidů pro plodiny v zemědělství prostřednictvím fytopatogenních hub.

Propionilace proteinůRedakce

Propionyl-CoA je také substrátem pro posttranslační modifikaci proteinů reakcí s lysinovými zbytky na proteinech, což je reakce nazývaná propionilace proteinů. Vzhledem ke strukturní podobnosti Acetyl-CoA a Propionyl-CoA se předpokládá, že propionilační reakce využívá mnoho stejných enzymů, které se používají pro acetylaci proteinů. Ačkoli funkční důsledky propionilace proteinů a v současné době nejsou zcela pochopeny, in vitro propionilace enzymu Propionyl-CoA Synthetase řídí jeho aktivitu.