Servier – Phlebolymphology

Stáhnout toto číslo Zpět na přehled

SUMMARY

Lymfatický systém byl po léta považován za „doplňkový“ systém a byl opomíjen ve srovnání s cévním systémem, který se jevil jako mnohem zásadnější. V posledním desetiletí se vědci začali zajímat o funkci lymfatického systému, protože se zdá, že mnoho nemocí s ním interaguje (rakovina, zánět, infekce, autoimunita). Lymfatický systém je obtížnější studovat než jeho cévní protějšek, protože jeho cévy jsou špatně definované, téměř neviditelné. Pouze intravitální mikroskopie tyto struktury správně vizualizuje, čímž osvětluje jejich funkci a kvantifikuje jejich pohyby. Tento článek se zaměřuje na anatomii a fyziologii lymfy, shrnuje trendy výzkumu a zabývá se onemocněními lymfy a nejnovějšími způsoby léčby, zejména nádorových onemocnění.

ÚVOD

Oběh krve i lymfy se podílí na kardiovaskulární funkci. Krevní oběh je uzavřený okruh, ale na venulární a kapilární úrovni dochází k mnoha výměnám mezi krevní tkání a perfundovanými orgány. Tekutiny a bílkoviny mohou přecházet z jednoho kompartmentu do druhého. Lymfatický oběh vrací ztracenou tekutinu do celkového oběhu.

U lymfatických onemocnění lze rozlišit dvě etiologie: nadbytek tekutiny v intersticiu v důsledku změn propustnosti a zhoršený odtok tekutiny lymfatikou.

Lymfedém je výsledkem hromadění tekutiny v intersticiálním kompartmentu extravaskulárního prostoru.1 Ačkoli se s ním v lékařské praxi setkáváme často, jeho prevalence není dobře známa, protože nám chybí přesná definice, léčba se liší a postižené populace jsou špatně definovány.2 Uvádí se, že prevalence lymfedému u žen léčených pro karcinom prsu je 11 %3 a 25 %.4 Lymfedém není dobře pochopen, protože mechanismy odpovědné za normální tok lymfy jsou stále nejasné. Navzdory významu lymfatického systému pro výměnu tekutin a makromolekul naše znalosti o něm značně zaostávají za znalostmi cévního systému, částečně proto, že je obtížné studovat tak malé a tenké cévy.

Lymfatické cévy se nacházejí ve všech tkáních s výjimkou těch s nízkou úrovní výměny, jako jsou kosti a chrupavky a zvláštní případ centrálního nervového systému. Lymfatický systém hraje důležitou roli při vstřebávání lipidů, stejně jako ve střevním traktu, kde je obzvláště vyvinut. Podílí se také na imunitních reakcích. Lymfatické cévy přenášejí imunitní faktory a buňky (lymfocyty) do tkání a lymfatických uzlin a fungují jako filtry a zásobárny bílých krvinek a nádorových buněk.5 Nejdůležitější funkcí lymfatických cév je však udržování rovnováhy tekutin a makromolekul a onkotického tlaku. Plazma se do intersticiálního prostoru filtruje z krve prostřednictvím kapilár. Velká část je reabsorbována tkáňovými buňkami nebo krví, ale ne všechna kvůli osmotickým silám vznikajícím při extravazaci bílkovin. Lymfatické cévy odvádějí tuto přebytečnou tekutinu do žilní krve, aby nedocházelo k otokům. Bílkoviny, které unikly z kapilár do intersticiálního prostoru, se propustnými lymfatickými cévami vracejí do krve, čímž je zajištěna homeostáza. V opačném případě, pokud dojde k poklesu osmotického tlaku krve, nastane nerovnováha tekutin a její důsledky. Vzhledem k úloze lymfatických cév je lymfedém často spojen s žilním onemocněním a rakovinou. Hromadění tekutiny ve tkáních také způsobuje fibrózu, chronický zánět a tkáňové změny.

Lymfatický systém lze považovat za samostatný orgán, protože nedávné výzkumné práce prokázaly lymfangiogenní faktory, specifické lymfatické markery a lymfatické endotelové buňky (které se liší od cévních endotelových buněk). Myšlenku specifického orgánu potvrzuje skutečnost, že lymfatické váčky jsou přítomny již u 6-7týdenních lidských embryí a vyrůstají z embryonálních žil.6

FYZIOLOGIE LYMFATICKÉHO SYSTÉMU

Funkční anatomie
Lymfatický systém se skládá z kapilár, sběrných cév, lymfatických uzlin, kmenů a kanálků, přičemž každá část má specifickou anatomii a úlohu. Lymfatické cévy lze anatomicky rozdělit na 2 části, počáteční lymfatiky a sběrné lymfatiky. Počáteční lymfatiky se nacházejí ve tkáních v blízkosti krevních mikroves. Ani intravitální mikroskopie, která odhalí mikrovesely a červené krvinky, nedokáže rozlišit iniciální lymfatiky, jejichž velikost (10 µm až 60 µm v průměru) ztěžuje vyšetřování. Injekcí mikrosfér do arteriol v kombinaci s histologickými technikami Schmid-Schönbein7 nedávno zjistil, že iniciální lymfatiky mají stěnu z volných, zploštělých, překrývajících se endotelových buněk, které jsou ochuzeny o adhezní molekuly jako VE-kateriny. Kotvící filamenta pevně poutají endotelové buňky k okolním tkáním. Diskontinuita bazální lamely umožňuje makromolekulám a buňkám pronikat do lymfy.8 Schmid- Schönbein navrhl, že iniciální lymfatiky obsahují endotelové mikrozávory (obr. 1),9 které umožňují tekutině vstupovat do intersticia, ale ne jej opouštět.7 Iniciální lymfatiky nejsou kontraktilní, ale tvorba lymfy v nich vyžaduje periodické rozpínání a stlačování okolních tkání.

Obrázek 1. Dvouchlopňový systém v lymfatikách: primární chlopeň v počátečním lymfatiku a sekundární chlopeň ve sběrném lymfatiku.

Během expanze může intersticiální tekutina vstupovat do lymfatik přes endoteliální mikrozávory, protože intralymfatický tlak je nižší než tlak intersticiální tekutiny. Komprese okolních tkání vytlačuje lymfu směrem ke sběrným lymfatikům, jejichž hladká svalovina se může spontánně stahovat. Část lymfatické cévy obsahující chlopeň a přilehlá část cévy před další chlopní tvoří funkční jednotku zvanou lymfangion, která se může smršťovat nebo rozpínat. Lymfangiony jsou jasně patrné při intravitální mikroskopii cirkulace v mezenteriu potkana, v blízkosti mikrovaskulárního systému a kolem lipidových buněk (obrázek 2). Vykazují spontánní kontrakce a jejich chlopně jsou dobře patrné na obrázku 3.

Obrázek 2. Lymfangion mezenterických lymfatik potkana zobrazený intravitální mikroskopií.

Obrázek 3. Ventil (otevřený a uzavřený) mezenterických lymfatik potkana viděný intravitální icroscopy.

Sběrné lymfatiky odvádějí počáteční lymfatiky směrem k uzlinám. Lze rozlišit prenodální a postnodální lymfatiky. Lymfatické uzliny protékané sběrnými lymfatikami jsou uspořádány do shluků a hrají důležitou roli ve výměně mezi lymfou a krví. V lymfatických uzlinách se mohou množit bílé krvinky, ale také nádorové buňky, které se dostávají do krve a orgánů. Bílé krvinky v uzlinách fagocytují bílkoviny a poté je z lymfy odstraňují.

Sběrné lymfatiky se rozšiřují do kmenů, které ústí do hrudních kanálků, odkud se lymfa vrací do krevního oběhu. Pravé lymfatické kanálky přijímají lymfu z pravého horního kvadrantu a odvádějí ji do pravé podklíčkové žíly. Kromě toho veškerá lymfa odtéká do hrudního kanálu, který ústí do levé vnitřní krční žíly. Výjimkou jsou střevní, jaterní a bederní lymfatiky, které odtékají do cisterna chyli v dutině břišní.

Jelikož lymfatické cévy nejsou naplněny tekutinou, jsou na rozdíl od žil chráněny před hydrostatickými problémy při gravitačním namáhání. Lymfatický systém zahrnuje lymfu (cirkulující tekutinu), cévy (paralelní s žilami), uzliny podél sběrných cév a izolované uzliny ve střevní stěně a specializovaných orgánech (jako mandle, brzlík a slezina). Na rozdíl od cévního systému není lymfatický systém uzavřeným okruhem.

Čerpací činnost
Lymfatický systém má všechny anatomické komponenty potřebné pro aktivní čerpání intersticiální tekutiny. Po léta byl lymfatický systém považován za pasivní pumpu a vzbuzoval jen omezený zájem. V posledních desetiletích studie prokázaly čerpací aktivitu lymfatického systému. Aby pumpa mohla pracovat, potřebuje rozdíl tlaku a objemu, který může být generován kontraktilitou cév nebo změnami vnějšího tlaku. Původní lymfatiky mají dva ventilové systémy: endoteliální mikroventily a klasické intralymfatické ventily. Tento systém dvou ventilů zajišťuje mechanismus jednosměrného toku během stlačování a rozpínání počátečních lymfatik. Tyto kompresní a expanzní pohyby závisí na svalové kontrakci, dýchacích pohybech (zejména vdechu), arteriálních pulzacích, posturálních změnách a napětí kůže.10 Lymfa proudí rychlostí přibližně 125 ml/h a tato rychlost se může během cvičení zvýšit 10krát.

Lymfangiony mohou fungovat jako pumpa, když aktivně transportují lymfu proti tlakovému gradientu, nebo jako kanál, když pasivně transportují lymfu po tlakovém gradientu, jak popsali Quick11 a Gashev.12 Tito autoři přirovnávají lymfangion ke komoře. Transmurální tlak je důležitým hydrodynamickým faktorem pro kontraktilitu lymfangionů. Moduluje sílu a frekvenci kontrakcí. Zhang a spol.13 popsali šíření pohybové vlny z jednoho lymfangionu do druhého v důsledku pacemakerového místa na vstupní straně v chlopni v každém lymfangionu. Proudění souvisí se změnami tlaku mezi dvěma lymfangiony a stimuluje novou kontrakci. Quick a Gashev předpokládají, že reakce endotelu na napětí stěny a smykové napětí v blízkosti vstupního místa chlopně by mohla být jedním z mechanismů zodpovědných za pohyb lymfy.

Vodivé lymfatiky obsahují hladkou svalovinu, která se stahuje rychlostí 1 až 15 cyklů za minutu,14 a to ve fázové opozici: jeden lymfangion se stahuje, když se další rozšiřuje, takže jeden je prázdný, když je další plný.

Lymfatiky mají nízký vnitřní tlak (několik mm Hg), ale jsou velmi citlivé na tlakový gradient, což má vliv například při edému. Do činnosti pumpy mohou zasahovat i další faktory. Například pumpa je aktivní pouze při nízkém napětí kyslíku (25-40 mmHg). Naopak vysoká hladina kyslíku inhibuje frekvenci a amplitudu kontrakcí.

Lymfatický systém je aktivní, ale někteří autoři se domnívají, že to, zda je aktivní nebo pasivní, závisí na prostředí. Při některých onemocněních, kdy je nutný značný odvod tekutin, se lymfatiky rozšiřují a ztrácejí svou kontrakční aktivitu. Quick a spol.11 pomocí matematických modelů prokázali tlakový gradient podél lymfatik s přetlakem v okolních tkáních. V tomto případě je drenáž lepší, pokud jsou cévy spíše dilatovány než spontánně kontrahovány.

Lymfatický systém je vysoce přizpůsobivý a citlivý na malé rozdíly vnitřního nebo vnějšího tlaku. Embryologicky lze lymfatické endotelové buňky odlišit od cévních endotelových buněk a mají specifické receptory, což naznačuje, že mají také specifickou farmakologickou úlohu.

FARMAKOLOGIE LYMFATICKÉHO SYSTÉMU

Když byl lymfatický systém srovnáván s cévním systémem, byly na lymfaticích testovány vazoaktivní léky, ale víme, že receptory na lymfatických endotelových buňkách se liší od receptorů na cévních endotelových buňkách. Některé vazoaktivní látky mohou regulovat činnost lymfatik. Některé látky, zejména kardiovaskulární léky, byly testovány in vitro (hovězí izolované lymfatiky) a u zvířat (ovce, potkan). Ukázalo se, že lymfangiony jsou citlivé na vazoaktivní látky jako donory oxidu dusnatého (NO),15,16 prostaglandiny a tromboxan.17 Vazodilatátory jako NO mají tendenci snižovat sílu a frekvenci lymfatického čerpání. Vazokonstriktory jako tromboxan mají zřejmě opačný účinek.

Pomocí intravitální mikroskopie na mezenterických lymfatikách potkanů byly testovány adrenergní léky na lymfatickou aktivitu. Antagonisté receptorů alfa 1 (prazosin) a alfa 2 (yohimbin) nemění průměr ani kontraktilní aktivitu lymfatik, což naznačuje, že v lymfatikách není adrenergní tonus. Norepinefrin a fenylefrin zvyšují frekvenci kontrakcí a snižují průměr. Tyto experimenty naznačují, že funkci lymfatik lze zvýšit prostřednictvím adrenoreceptorů alfa- 1, ale nikoli alfa-2.18

Bradykinin zvyšuje frekvenci, sílu a trvání kontrakcí iniciálních lymfatik.19,20 Jeho účinek na mezenterické lymfatické cévy potkana lze vizualizovat pomocí intravitální mikroskopie (obr. 4).

Obr. 4. Lymfatika. Vliv bradykininu na lymfatické kontrakce.

Na pozadí nedávného zájmu o lymfatiku a prokázání, že lymfatický systém je samostatný a od cévního systému odlišný systém se specifickými lymfatickými endotelovými buňkami, Ohhashi21 podal přehled nového farmakologického výzkumu lymfatiky. Bylo například prokázáno, že v regulaci lymfatického transportu hraje roli tvorba endogenního NO a reaktivních kyslíkových radikálů (ROR) z lymfatických endoteliálních buněk a aktivace ATP-senzitivních draslíkových kanálů (KATP). NO uvolňovaný z těchto endoteliálních buněk (prostřednictvím konstitutivní NO syntázy) inhibuje rytmus a amplitudu aktivity pumpy. ATP vyvolává dilataci a rovněž inhibuje aktivitu lymfatické pumpy. Acetylcholin vyvolává relaxaci lymfatických cév prostřednictvím uvolňování NO a má negativní chronotropní a inotropní účinky na pumpu. Endotelin zvyšuje lymfatickou vazomotoriku za účasti vápníku.

Vzhledem k úloze lymfatik v nádorových metastázách zmiňuje Ohhashi také látky uvolňované nádorovými buňkami, jako je NO a jeho deriváty, které snižují aktivitu pumpy. Exulcerované makrofágy přítomné v lymfatických cévách nebo uzlinách, pokud jsou aktivovány bakteriálními lipopolysacharidy, uvolňují NO a vazodilatační prostaglandiny, čímž snižují aktivitu pumpy. Jedním z důsledků nízké aktivity pumpy jsou otoky.

LYMFATICKÝ SYSTÉM V CHOROBĚ

Poškození lymfatického systému může způsobit lymfedém. Primární lymfedém je dědičný stav, který se může objevit v různých částech těla a v různém věku. Častější je sekundární lymfedém, který může být způsoben zánětem, invazí bakterií nebo parazitů, uzávěrem po operaci nebo ozařováním nádorů. Jedná se o klinický projev nerovnováhy sil na stěně kapilár. Edém je nadměrné nahromadění tekutiny v intersticiálním prostoru, která nebyla reabsorbována kapilárami nebo pohlcena lymfatikami. Může k němu dojít v důsledku obstrukce, lymfatické insuficience, zvýšené propustnosti bílkovin, zánětu a snížení plazmatických bílkovin. U lidí se k léčbě vysokoproteinových otoků používají benzopyrony (kumarin, oxerutiny a diosmin), flavonoidy a extrakt z ruscusu. Snižují otoky a bolest a zlepšují hojení a okysličování. Benzopyrony zvyšují počet makrofágů, které lyzují nadbytečné bílkoviny, a zlepšují čerpání sběrnou lymfou.22

Lymfatický systém má významnou úlohu v imunitní obraně.23 Lymfatické cévy a uzliny transportují protilátky, lymfocyty, ale také bakterie. Lymfatický systém hraje hlavní roli u všech onemocnění zahrnujících zánětlivý proces (revmatoidní artritida, lupus, sklerodermie). U AIDS se může lymfatickými cévami šířit virus HIV, který by mohl být cílem antivirových léků. Lymfatický systém také spolupracuje s trávením, pomáhá při zpětném vstřebávání tuků a jeho dysfunkce může vést k podvýživě, ascitu a obezitě.

Jak je vidět výše, lymfatický systém má význam při mnoha onemocněních různých orgánů (játra, srdce, ledviny, žaludek, krev) a různých příčin (viry, bakterie, krvácivý šok, transplantace orgánů, autoimunita). Ve většině případů je klinickým příznakem otok.

ÚLOHA LYMFATICKÉHO SYSTÉMU V ŠÍŘENÍ RAKOVINY

Lymfatický systém hraje zásadní roli v šíření solidních nádorů, zejména prsu, plic, tlustého střeva a prostaty.5 Nádorové buňky jsou transportovány lymfatickými cévami do lymfatických uzlin a následně se šíří do dalších uzlin a orgánů. Nádorové buňky samy indukují lymfangiogenezi vylučováním látek, které spouštějí proliferaci lymfatických cév. Samotný lymfatický systém může být také místem vzniku rakoviny, například lymfomu, který je způsoben transformací lymfocytů.

ZÁVĚR

Po letech, kdy byl lymfatický systém opomíjen, nové práce ukázaly, že hraje ústřední roli nebo se podílí na zánětech, rakovině, astmatu, odmítnutí transplantátu a lymfedému. Tento obnovený zájem o výzkum již vedl k pokrokům v prevenci a léčbě, jako je protilátka anti-VEGFR-3, která brání regeneraci lymfatického systému, a genová terapie nebo terapie lymfedému genovými produkty.24