Rozsáhlý výzkum popsal jednotlivé příznaky deprese; význam jednotlivých příznaků však dosud nebyl systematicky přezkoumán. Zde popisujeme, jak pozornost věnovaná specifickým příznakům vedla k poznatkům ve výzkumu biomarkerů, účinnosti antidepresiv, rizikových faktorů deprese, zhoršeného psychického fungování a kauzálních účinků mezi jednotlivými příznaky deprese.
Specifičnost příznaků ve výzkumu biomarkerů
Přes mimořádné výdaje na výzkum a rozsáhlé celogenomové asociační studie nebyly identifikovány žádné patognomonické biologické markery deprese. To bylo velkým zklamáním. V roce 1980 preambule DSM-III předpovídala, že biomarkery spojené s většinou diagnóz budou identifikovány do doby, než se objeví DSM-IV; o 35 let a dvě verze DSM později a s výjimkou některých neurologických poruch nebyl pro zařazení do souborů kritérií pro DSM-5 připraven ani jeden biologický test duševních poruch a ani jednu psychiatrickou diagnózu nelze ověřit pomocí laboratorních nebo zobrazovacích biomarkerů .
V případě výzkumu deprese jsou výsledky konkrétně zklamáním. V nedávné rozsáhlé celogenomové asociační studii s 34 549 subjekty nedosáhl žádný lokus celogenomové významnosti . To je v souladu s mnoha dalšími velkými genetickými studiemi, které neidentifikovaly žádné potvrzené asociace pro MDD . Studie předpovídající odpověď na antidepresiva podle běžných genetických variant vedly k podobně neuspokojivým výsledkům .
Analýza specifických symptomů nabízí možnosti zkoumání biologických faktorů, které mohou souviset se specifickými syndromy. Jang et al. ukázali, že 14 symptomů deprese se od sebe liší stupněm dědičnosti (rozmezí h2 0-35 %). Somatické příznaky, jako je ztráta chuti k jídlu a ztráta libida, stejně jako kognice, jako je pocit viny nebo beznaděje (pravděpodobně odrážející dědičné osobnostní rysy), vykazovaly vyšší koeficienty dědičnosti než jiné příznaky, jako je negativní afekt nebo plačtivost. Jiná studie odhalila rozdílné asociace symptomů se specifickými genetickými polymorfismy; například symptom „střední nespavost“ hodnocený pomocí HRSD koreloval s haplotypem GGCCGGGC v prvním bloku haplotypů TPH1. Kromě toho nedávná zpráva o 7 500 dvojčatech identifikovala tři genetické faktory, které vykazovaly výrazné diferenciální asociace se specifickými symptomy MDD ; autoři dospěli k závěru, že „syndrom MD podle DSM-IV neodráží jediný rozměr genetické odpovědnosti“ (s. 599). Guintivano a Brown analyzovali několik nezávislých vzorků posmrtných mozků a krevních vzorků žijících osob a doložili, že 80 % variability jednoho z nejvýznamnějších specifických symptomů, sebevražedného chování, lze vysvětlit tím, jak polymorfismy genu SKA2 interagují s úzkostí a stresem.
Přesuneme-li se od genů a genové exprese k hormonům, byla v posledních letech věnována značná pozornost hypotéze, že deprese může být způsobena zánětem . Důkazy však ukazují, že méně než polovina osob s diagnostikovanou depresí vykazuje zvýšené zánětlivé markery , a zvýšené hladiny cytokinů nejsou pro MDD ani vysoce senzitivní, ani specifické . Kromě toho se zdá, že somatické příznaky, jako jsou problémy se spánkem, nechutenství a přibývání na váze, jsou v souvislosti se zánětem zvýšené , což naznačuje specifičnost příznaků. Nedávný přehled uznává vnitroskupinovou variabilitu MDD jako hlavní omezení výzkumu zánětu a deprese , a navrhuje, že budoucí analýzy odlišných endofenotypů mohou posunout tuto oblast kupředu.
Shrnuto, jednotlivé příznaky deprese se liší svými biologickými koreláty. To podtrhuje heterogenní povahu deprese, což může následně vysvětlovat nedostatečný pokrok při ověřování diagnózy deprese pomocí biomarkerů. Analýza asociací mezi sumárními skóre symptomů a genetickými markery může zachytit pouze sdílenou genetickou variabilitu všech symptomů, která může být nízká. Přístup založený na symptomech nabízí možnosti pro budoucí výzkum, který by mohl poskytnout potenciální částečné vysvětlení „záhady chybějící dědičnosti“ – hádanky, že specifické genetické markery vysvětlují pouze malou část rozptylu i u duševních poruch, které jsou vysoce dědičné. Specifické markery mohou lépe korelovat se specifickými symptomy nezávisle na diagnostických kategoriích – geny nečtou DSM . Studie asociací mezi symptomy a polymorfismy namísto asociací mezi syndromy a polymorfismy, podobné těm, které provedli Myung et al. , se mohou ukázat jako prozíravé.
Vliv antidepresiv na specifické symptomy
Několik velkých metaanalýz klinických studií prokázalo, že antidepresiva překonávají placebo v méně než polovině studií a že klinicky relevantní zlepšení lze doložit pouze u menšiny pacientů s těžkou depresí . Část potíží může spočívat v tom, že měření účinnosti antidepresiv prostřednictvím souhrnných výsledků zakrývá důležité účinky na specifické příznaky . V porovnání s množstvím literatury o specifických nežádoucích účincích bylo provedeno málo výzkumů o účincích antidepresiv na jednotlivé příznaky deprese .
Významné nežádoucí účinky jak tricyklických antidepresiv, tak selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu mají v klinických studiích prevalenci až 27 % , přičemž mezi běžné nežádoucí účinky patří nespavost, hypersomnie, nervozita, úzkost, agitovanost, třes, neklid, únava, somnolence, přírůstek nebo úbytek hmotnosti, zvýšená nebo snížená chuť k jídlu, hypertenze, sexuální dysfunkce, sucho v ústech, zácpa, rozmazané vidění a pocení (tabulka 1). Nežádoucí účinky se u jednotlivých léků liší a některé mají v určitých oblastech mírnější účinky. Například některá atypická antidepresiva mají lepší profil sexuálních nežádoucích účinků , a jedinci léčení bupropionem a nortriptylinem vykazují sníženou míru přibývání na váze .
Zajímavé je, že některé z běžných nežádoucích účinků uváděných pacienty jsou právě ty příznaky, které se používají k měření deprese (tabulka 1). To znamená, že snížení součtových skóre díky snížení deprese je skryto zvýšením součtových skóre způsobeným vedlejšími účinky léků. Kromě toho je nástrojem nejčastěji používaným v klinických studiích HRSD, který ve srovnání s jinými škálami deprese, jako je BDI, oplývá somatickými příznaky, které se podobají profilu vedlejších účinků způsobených antidepresivní léčbou .
Přítomnost určitých příznaků byla použita k předpovědi odpovědi na léčbu. Například problémy se spánkem snižují účinnost léčby deprese ; u pacientů s přetrvávající nespavostí je více než dvakrát vyšší pravděpodobnost, že zůstanou v depresi , a nespavost se může stát chronickou i přes úspěšné řešení depresivních příznaků . Účinnost léčby mírní i další příznaky: příznaky úzkosti snižují míru remise deprese, úspěšná léčba úzkosti prodlužuje remisi deprese , a ztráta zájmu, snížená aktivita a neschopnost rozhodovat se předpovídají horší odpověď na antidepresiva .
Překrývání vedlejších účinků antidepresiv a příznaků deprese poskytuje pádný důvod pro analýzu příznaků, jako jsou problémy s hmotností, problémy se spánkem nebo sexuální dysfunkce, odděleně od sumárních výsledků. Podrobná analýza toho, jak různá antidepresiva ovlivňují konkrétní příznaky, může zlepšit naši schopnost určit účinnost antidepresiv.
Heterogenita rizikových faktorů
Rizikové faktory identifikované pro depresi zahrnují předchozí epizody deprese , demografické proměnné, jako je věk a pohlaví , a osobnostní rysy, jako je neuroticismus . Statistické modely využívají tyto a další rizikové faktory k předpovědi přítomnosti nebo nepřítomnosti deprese.
Rizikové faktory se však u různých symptomů liší, jak poprvé prokázali Lux a Kendler , kteří analyzovali souvislosti 25 rizikových faktorů na 9 různých symptomů v průřezové studii 1 015 osob. Vliv rizikových faktorů se u různých symptomů podstatně lišil, což autoři považovali za obtížně slučitelné s obecnou praxí sčítání symptomů. V jiné rozsáhlé prospektivní studii vykázaly rizikové faktory deprese u lékařských rezidentů silný diferencovaný vliv na změny symptomů deprese v čase . Omezení analýz na souhrnné skóre naznačilo, že ženy jsou více ohroženy rozvojem deprese během rezidentury, ale analýza jednotlivých příznaků odhalila, že u mužů rezidentů se častěji objevovala zvýšená míra sebevražedných myšlenek při stresu, zatímco u žen účastnic studie se častěji objevovaly zvýšené problémy se spánkem, chutí k jídlu a soustředěním a také únava.
Nepříznivé životní události jsou dobře známými rizikovými faktory deprese , a zdá se, že příznaky deprese, které jedinci pociťují po životní události, závisí na povaze události. V jedné experimentální studii, stejně jako v různých průřezových a longitudinálních šetřeních vysokoškolských studentů a vzorků dospělých , byly specifické typy životních událostí spojeny s odlišnými vzorci depresivních příznaků. Například po romantickém rozchodu se u jedinců vyskytovala především depresivní nálada a pocity viny, zatímco chronický stres byl spojen s únavou a hypersomnií .
Obecně se rizikové faktory pro různé depresivní příznaky podstatně liší a součtová skóre tyto poznatky zastírají. Studium etiologie konkrétních příznaků deprese může umožnit vývoj individualizované prevence, která se zaměří na konkrétní problémy a příznaky dříve, než přejdou v plnohodnotnou depresivní epizodu.
Příznaky MDD mají rozdílný dopad na fungování
Většina depresivních jedinců trpí závažným funkčním postižením v různých oblastech života, jako je domácí život, pracoviště nebo rodina . Jejich postižení je často dlouhodobé a rovná se postižení způsobenému jinými chronickými onemocněními, jako je diabetes nebo městnavé srdeční selhání . Otázka, zda jednotlivé příznaky deprese diferencovaně zhoršují psychosociální fungování, má proto velký význam.
Ve studii 3 703 ambulantních pacientů s depresí se příznaky podle kritérií DSM-5 ve svých asociacích se zhoršením podstatně lišily . Smutná nálada vysvětlila 20,9 % vysvětleného rozptylu zhoršeného fungování, ale hypersomnie přispěla pouze 0,9 %. Příznaky se také lišily ve svých dopadech napříč subdoménami postižení. Například ztráta zájmu měla vysoký dopad na sociální aktivity, zatímco únava měla nejzávažnější dopad na vedení domácnosti. Celková zjištění jsou v souladu s dřívější studií dokumentující rozdílný dopad kriteriálních příznaků deprese podle DSM-III na fungování .
Ačkoli tyto výsledky vyžadují replikaci na jiných vzorcích, nabízejí další důkaz o hodnotě samostatného posuzování příznaků deprese. Ne všechny symptomy přispívají k hodnocení závažnosti stejnou měrou a dva jedinci s podobným součtem skóre mohou trpět dramaticky odlišnou úrovní postižení.
Kausální asociace mezi symptomy
Měření závažnosti deprese podle součtu skóre symptomů ignoruje množství informací týkajících se intraindividuálního vývoje deprese, včetně schopnosti jednotlivých symptomů vyvolávat další symptomy.
Například nespavost vede k psychomotorickým poruchám , kognitivním poruchám , únavě , špatné náladě a sebevražedným myšlenkám nebo skutečné sebevraždě – příznakům, které se velmi podobají symptomatickým kritériím DSM pro depresi (psychomotorické problémy; únava; snížená schopnost myslet nebo se soustředit nebo nerozhodnost; sebevražedné myšlenky). Metaanalýza laboratorních studií o ztrátě spánku dokumentovala sílu těchto účinků: osoby s nedostatkem spánku dosahovaly v psychomotorických úkolech o 0,87 standardní odchylky (SD) nižších výsledků než kontrolní skupina, v kognitivních úkolech o 1,55 SD nižších výsledků a vykazovaly o 3,16 SD nižší náladu než kontrolní skupina. V souhrnu za všechna tři měření byl výkon spánkově deprivovaných subjektů na 50. percentilu v jejich skupině ekvivalentní subjektům na 9. percentilu v kontrolní skupině . Jiná nedávná metaanalýza odhalila, že psychiatričtí pacienti s poruchami spánku přibližně dvakrát častěji uvádějí sebevražedné chování ve srovnání s pacienty bez problémů se spánkem, přičemž toto zjištění se zobecnilo napříč různými stavy včetně MDD, posttraumatické stresové poruchy (PTSD) a schizofrenie .
Beznaděj popisuje negativní očekávání ohledně budoucnosti . Ačkoli není součástí kritérií DSM-5 pro MDD, hraje hlavní roli v kognitivní triádě původně popsané Beckem , při rozlišování depresivních jedinců od zdravých vystupuje silněji než některé symptomy DSM a je hodnocena v různých škálách. Četné studie potvrdily prediktivní roli beznaděje pro sebevražedné myšlenky a sebevraždy . Účinky jsou dlouhodobé: beznaděj předpovídala sebevražedné myšlenky, pokusy a skutečnou sebevraždu až 13 let do budoucnosti na velkém vzorku komunity a byla identifikována jako prediktor sebevraždy u psychiatrických pacientů sledovaných po dobu až 20 let . Souvislost beznaděje a sebevraždy se zobecňuje z depresivních jedinců na pacienty s jinými psychiatrickými stavy , což opět podtrhuje specifičnost symptomů bez ohledu na danou diagnózu. Beznaděj předpovídá sebevraždu lépe než souhrnné skóre z inventáře hodnotícího více depresivních příznaků , a zprostředkovává vliv prožívání na sebevražedné myšlenky a další depresivní příznaky u dětí a vysokoškoláků . U adolescentů předpovídá ruminace rozvoj následných příznaků deprese, bulimie a zneužívání návykových látek, zatímco příznaky deprese a bulimie zase předpovídají nárůst ruminace . Příznaky jsou spojeny ve složitých dynamických sítích, které mohou vytvářet bludné kruhy, jež přesahují jakoukoli konkrétní diagnózu, což je představa, kterou podporují i nedávno vyvinuté metody sebehodnocení prokazující komplexní interakce mezi příznaky .
Na rozdíl od longitudinálních studií, které zahrnují měsíce nebo roky, metody výběru zkušeností, které umožňují analýzu velkého počtu časových bodů v relativně krátkém časovém období, důsledně odhalují krátkodobé asociace mezi příznaky deprese (přehled viz ). Například kvalita spánku předpovídala afekt během následujícího dne u vzorku 621 žen, zatímco denní afekt nesouvisel s následnou kvalitou nočního spánku , což znamená jasný směr příčinné souvislosti. Doplnění takových analýz na úrovni skupin o longitudinální idiografické studie pravděpodobně přispěje k získání důležitých informací. Bringmann et al. dokumentovali rozdíly mezi pacienty s depresí ve způsobu, jakým se jejich emoce ovlivňovaly v čase; například zjistili, že autoregresní koeficient prožívání se u jednotlivých účastníků výrazně lišil – prožívání v daném časovém bodě silně předpovídalo prožívání v následujícím časovém bodě u některých jedinců, ale ne u jiných. Jiná studie zjistila heterogenitu ve směru příčinné souvislosti mezi příznaky deprese a fyzickou aktivitou . Celkově se stále častěji ozývají hlasy obhajující studium interindividuálních rozdílů, které mohou otevřít cestu k vývoji personalizovanějších léčebných přístupů. Heterogenita může také pomoci vyřešit kontroverze ohledně toho, jak některé příznaky způsobují jiné. Například spánková deprivace má u některých pacientů s depresí rychlé účinky na zlepšení nálady , ale jiné zprávy naznačují, že potíže se spánkem způsobují špatnou náladu .
Představa, že symptomy vyvolávají, ovlivňují nebo udržují jiné symptomy, je v klinické praxi široce uznávána. Hlavním cílem kognitivní terapie je snaha o přerušení příčinných souvislostí mezi různými příznaky MDD a přístupy, jako je kognitivní terapie založená na všímavosti, naznačují, že zastavení ruminace zabraňuje tomu, aby způsobovala další příznaky deprese . Kim a Ahn prokázali, že kauzálně centrální příznaky deprese (příznaky, které vyvolávají mnoho dalších příznaků) jsou klinickými lékaři hodnoceny jako typičtější příznaky deprese, jsou vybavovány s větší přesností než periferní příznaky a s větší pravděpodobností vedou k diagnóze MDD. Autoři dospěli k závěru, že kliničtí lékaři uvažují o kauzálních sítích symptomů mnohem sofistikovanějším způsobem než ateoretický přístup DSM spočívající v počítání symptomů.
Psychometrické důkazy
Psychometrické techniky, jako je faktorová analýza (seskupování symptomů) a analýza latentních tříd (seskupování osob), se běžně používají k řešení heterogenity MDD. V podrobnější diskusi o těchto metodách vyvozujeme dva obecné závěry, které oba podporují studium jednotlivých symptomů .
První je, že rozsáhlé snahy o identifikaci specifických forem léčby účinných pro konkrétní podtypy deprese byly zklamáním. Bylo dosaženo jen malé shody ohledně počtu a povahy podtypů deprese , a omezeného úspěchu při identifikaci externích validátorů pro podtypy . Nedávný systematický přehled, který porovnával výsledky 34 faktorových analýz a analýz latentních tříd, dospěl k závěru, že neposkytují důkazy pro platné podtypy MDD , což naznačuje analýzu jednotlivých symptomů.
Druhé, většina hodnotících škál pro depresi je multifaktorová a neměří jeden základní faktor . Jednotlivé příznaky jsou však často alespoň mírně vzájemně korelované , a první faktor – často faktor obecné nálady nebo faktor vyššího řádu – vysvětluje podstatně větší rozptyl než faktory následující . To znamená, že součtové skóre jistě nese informaci o celkové psychopatologické zátěži konkrétního člověka, ale že aproximace může být poměrně hrubá a že součtování symptomů může ignorovat důležité informace (například proto, že symptomy MDD jsou různě oslabující a že součtové skóre nezohledňuje vzájemné interakce symptomů ).
Použití psychometrických nástrojů, jako je teorie odpovědi na položku (IRT) a modelování strukturálních rovnic (SEM), může přinést důležité poznatky na úrovni jednotlivých symptomů, protože umožňují zkoumat přesné vztahy mezi symptomy a základními dimenzemi. Jednou z příkladových technik, která pomáhá pochopit takové vztahy, je diferenciální fungování položek; předchozí studie, která toto testovala, odhalila, že různé rizikové faktory MDD, jako je neuroticismus nebo nepříznivé životní události, mají vliv na konkrétní příznaky deprese, což znamená, že příznaky jsou „vychýlené“ směrem k určitým rizikovým faktorům . Druhým praktickým využitím je výzkum reziduálních závislostí. Hlavním předpokladem modelů IRT a SEM je, že základní latentní proměnné plně vysvětlují korelaci manifestních ukazatelů. To platí jen zřídka , a zejména je to nepravděpodobné v kontextu MDD, když vidíme, že symptomy se navzájem přímo ovlivňují . Ignorování takových reziduálních závislostí, které nejsou vysvětleny latentními proměnnými, však může podstatně zkreslit závěry .
.