Terapie vysokými dávkami 131I pro léčbu hypertyreózy způsobené Gravesovou chorobou

Radioaktivní jód (131I) se stal ve Spojených státech nejrozšířenější léčbou pacientů s hypertyreózou způsobenou Gravesovou chorobou. Přetrvává však značná variabilita mezi dávkovacími režimy 131I a je zřejmé, že u většiny pacientů se po léčbě nakonec vyvine hypotyreóza. Abychom se vyhnuli přetrvávající hypertyreóze, přijali jsme protokol léčby vysokou dávkou 131I založený na měření 24hodinového vychytávání 123I ve štítné žláze, jehož cílem je dodat do štítné žlázy 8 mCi (296 MBq) 24 hodin po podání 131I. Abychom zhodnotili účinnost tohoto protokolu, přezkoumali jsme naše klinické zkušenosti za období 7 let.

V letech 1993-1999 jsme léčili 261 pacientů (219 žen a 42 mužů) s hypertyreózou způsobenou Gravesovou chorobou pomocí 131I. Před léčbou dostávalo 207 (79 %) pacientů antityreoidální lék (109 propylthiouracil a 98 methimazol). Stanovili jsme jejich stav štítné žlázy 1 rok po léčbě v závislosti na věku, předléčení antityreoidálním lékem, velikosti štítné žlázy před léčbou a dávce 131I zachované ve štítné žláze 24 hodin po léčbě.

Z 261 pacientů bylo 225 (86 %) 1 rok po léčbě eutyreózních nebo hypotyreózních a 36 pacientů (14 %) mělo přetrvávající hypertyreózu a vyžadovalo druhou léčbu. Pacienti, u kterých přetrvávala hypertyreóza, byli mladší (P < 0,01), měli větší štítnou žlázu (P < 0,01), vyšší hodnoty vychytávání 123I ve štítné žláze před léčbou (P < 0,01) a vyšší sérové koncentrace T4 (P < 0,01) a častěji užívali antityreoidální léky před podáním 131I (P = 0,01). U pěti z těchto pacientů se vyvinula přechodná hypotyreóza, po které následovala tyreotoxikóza. Byl zjištěn asymptotický, inverzní vztah mezi zadrženou dávkou 131I po 24 hodinách a přetrvávající hypertyreózou, který odhalil 5-10% míru selhání navzdory podání až 400 μCi (14,8 MBq)/g.

Dávka 131I, která vede ke kumulaci 8 mCi (296 MBq) ve štítné žláze 24 hodin po podání, je účinnou léčbou pro většinu pacientů s Gravesovou hypertyreózou. U mladých pacientů s většími štítnými žlázami, vyššími sérovými koncentracemi T4 a vyššími hodnotami vychytávání 123I ve štítné žláze po 24 hodinách a u pacientů předléčených antityreoidálními léky po dobu delší než 4 měsíce je riziko selhání léčby vyšší. U těchto pacientů lze doporučit vyšší dávku 131I.

RADIOAKTIVNÍ JOD (131I) se stal ve Spojených státech nejpoužívanější léčbou pacientů s hypertyreózou v důsledku Gravesovy choroby (1). Byla navržena řada dávkovacích schémat, od těch založených na vysoce přesné dozimetrii a stanovení objemu pomocí ultrazvuku až po velké fixní dávky 131I, které mají záhy po léčbě vyvolat hypotyreózu (2-7). Bez ohledu na protokol je nyní jasné, že u většiny pacientů se po léčbě 131I nakonec vyvine hypotyreóza (8). Podávání relativně nízkých dávek 131I, jejichž cílem je obnovit eutyreózu, ale nezpůsobit hypotyreózu, může tento proces pouze oddálit nebo nevyléčit hypertyreózu, což si vyžádá další léčbu (9-11). Navíc, pokud se neudržuje program každoročních kontaktů se skupinou pacientů s eutyreózou, může se po letech objevit nediagnostikovaná hypotyreóza.

Od roku 1993 léčíme pacienty s Gravesovou hypertyreózou dávkou 131I dostatečnou k tomu, aby u většiny pacientů způsobila hypotyreózu za 6-12 měsíců, abychom minimalizovali, ne-li vyloučili, pravděpodobnost přetrvávající hypertyreózy. Za tímto účelem jsme přijali zjednodušený dávkovací protokol založený na 24hodinových hodnotách vychytávání 123I ve štítné žláze s cílem dodat 8 mCi (296 MBq) 131I do štítné žlázy 24 hodin po podání 131I. Vzhledem k obtížnosti přesného posouzení velikosti štítné žlázy fyzikálním vyšetřením nebyl odhad velikosti zahrnut do výpočtu dávky. Pro zhodnocení užitečnosti tohoto protokolu jsme retrospektivně přezkoumali výsledky 1 rok po podání 131I u 261 pacientů léčených v letech 1993-1999.

Předměty a metody

Předměty

Vyhodnoceni byli všichni pacienti, kteří v letech 1993-1999 podstoupili úvodní léčbu 131I pro Gravesovu chorobu v Centru pro léčbu štítné žlázy v nemocnici Brigham and Women’s Hospital. Všichni pacienti měli zvýšený index volného T4 (FTI), suprimované koncentrace TSH a zvýšené 24hodinové vychytávání 123I. U všech pacientů byla diagnostikována Gravesova choroba na základě klinických nálezů, včetně přítomnosti hypertyreózy a difuzní strumy bez uzlů, s izotopovým vyšetřením nebo bez něj. Údaje byly shromážděny na základě prohlídky karet, archivovaných laboratorních údajů a v případě potřeby na základě diskuse se současným primárním lékařem nebo endokrinologem pacienta. Souhlas s laboratorní a klinickou revizí byl získán od institucionální revizní komise Brigham and Women’s Hospital.

Klinické údaje před léčbou 131I

Získané základní charakteristiky zahrnují věk v době diagnózy, pohlaví a velikost štítné žlázy vzhledem k normálu (20 g) podle odhadu endokrinologa (12, 13). Pacienti byli rozděleni do kategorií, zda před léčbou 131I dostávali propylthiouracil (PTU), methimazol (MMI) nebo žádnou léčbu. Zaznamenávala se délka užívání i doba přerušení léčby před podáním 131I. Byla zaznamenána koncentrace T4 v séru nejbližší době první diagnózy. Přítomnost či nepřítomnost Gravesovy oftalmopatie byla hodnocena klinicky.

Léčebný režim

Každý pacient obdržel 24hodinový odběr radiojódu s přibližně 150 μCi 123I 1 d před léčbou 131I. Dávka 131I byla vypočtena takto: dávka 131I = (8 mCi × 100)/(% vychytání za 24 h). Tato dávka byla podána všem pacientům bez ohledu na předchozí léčbu antityreoidálními léky (přerušena ∼5 d před podáním traceru), velikost žlázy nebo věk pacienta. Všechny dávky určovali a podávali dva endokrinologové. Retrospektivně jsme vypočítali dávku zachovanou po 24 h/g tkáně štítné žlázy pomocí odhadované hmotnosti štítné žlázy, podané dávky (mikro-Curies) 131I a procenta vychytávání po 24 h. U některých pacientů byla antityreoidální léčba (PTU, MMI) znovu zahájena nejméně 7 d po léčbě 131I. Zřídka (<10 % pacientů) byl k rychlé léčbě nebo prevenci hypertyreózy podáván nasycený roztok jodu draselného (5 kapek, dvakrát denně). Pokud byl podán, byl zahájen nejméně 48 hodin po terapii 131I. Žádný pacient neměl citlivost štítné žlázy nebo výskyt či zhoršení Gravesovy oftalmopatie během prvních 6 měsíců po léčbě.

Poslední sledování po léčbě 131I

Primárním výsledkem byl stav štítné žlázy každého pacienta během 1 roku po léčbě 131I. Pacienti s hypotyreózou měli během 12 měsíců po terapii přetrvávající nízkou koncentraci FTI (T4 × THBR) (<5; norma, 5-11) a zvýšené TSH (>15 μU/ml) a byla u nich zahájena substituce levotyroxinem (k normalizaci hladiny TSH). Euthyreóza byla definována jako normální sérové koncentrace T4 a TSH bez léčby levothyroxinem po 1 roce. Diagnóza hypertyreózy byla stanovena, pokud FTI zůstal zvýšený a TSH potlačený nebo pokud pacient nadále vyžadoval antityreoidální medikaci.

U pěti pacientů se vyskytla přechodná hypotyreóza, po které následovala opakovaná hypertyreóza. Tito pacienti jsou zařazeni do skupiny perzistující hypertyreózy. Pacienti v této skupině zahrnovali pacienty s nízkou sérovou koncentrací T4 a zvýšenou sérovou koncentrací TSH 2-6 měsíců po léčbě 131I v nepřítomnosti antityreoidálního léku nebo anorganického jodidu, u kterých poté došlo ke spontánní rekurentní tyreotoxikóze (T4, >10 μg/dl; TSH, <0.03 μU/ml) během následujících 1-4 měsíců a vyžadovaly druhou léčbu.

Statistická analýza

Údaje jsou prezentovány jako průměr ± sd. Míra selhání je prezentována jako procento z celkového počtu v rámci každé zkoumané kategorie. Pro porovnání spojitých proměnných byly použity nepárové t testy a pro porovnání diskrétních proměnných mezi skupinami χ2 testy. Všechny statistické testy byly oboustranné. Významnost byla přijata při P < 0,05.

Výsledky

V letech 1993-1999 jsme léčili 288 pacientů s Gravesovou hypertyreózou. Podařilo se nám získat údaje o sledování 261 pacientů; jejich základní charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1. Průměrný věk pacientů byl 42 let a poměr žen a mužů byl 5,2:1. Velikost štítné žlázy byla v průměru přibližně 50 g (2,5násobek normy) a průměrná 24hodinová absorpce 123I byla 58 %. Před léčbou dostávalo 109 pacientů (43 %) PTU a 98 (39 %) dostávalo methimazol. Klinická Gravesova oftalmopatie byla zaznamenána u 23 % pacientů; u naprosté většiny byla zaznamenána jako mírná, spočívající v exoftalmu a/nebo podráždění spojivek. Všichni pacienti před léčbou 131I ukončili léčbu antityreoidálními léky (ATD) a většina pacientů (83 %) před léčbou 131I vysadila ATD na 5-7 dní. Všichni ostatní pacienti byli bez ATD déle než 7 d. Průměrná dávka 131I byla 14,6 mCi (540 MBq), což vedlo k odhadované zadržené dávce 8,1 mCi (300 MBq) 131I ve štítné žláze po 24 hodinách. Průměrná dávka 131I zadržená ve štítné žláze na odhadovaný g tkáně po 24 h byla 173 μCi/g .

Po 1 roce bylo 225 pacientů (86 %) úspěšně léčeno (hypotyreóza nebo eutyreóza) a 36 (14 %) zůstalo hypertyreózních. Z první skupiny mělo 217 pacientů přetrvávající hypotyreózu (83 %) a 8 (3 %) bylo eutyreózních. Z hypotyreózní skupiny mělo 31 pacientů (12 %) přetrvávající hypertyreózu a 5 (2 %) hypotyreózu, po které následovala recidivující hypertyreóza. Z těch, kteří byli úspěšně léčeni, více než 90 % reagovalo na léčbu 131I během prvních 6 měsíců, což se posuzovalo podle biochemické analýzy, zlepšení symptomů a/nebo snížení požadavků na antityreoidální léky; zbytek reagoval během prvního roku.

Byla zjištěna významná korelace mezi odhadovanou hmotností štítné žlázy a 24hodinovým vychytáváním 123I (P < 0,01; údaje nejsou uvedeny). Jak se očekávalo, protože odhadovaná hmotnost štítné žlázy nebyla zahrnuta do výpočtu dávky, existovala inverzní korelace mezi velikostí štítné žlázy a dávkou 131I přítomnou za 24 h/g tkáně štítné žlázy (P < 0,01).

Úspěšnost léčby přímo souvisela s dávkou 131I zadrženou na odhadovaný g tkáně štítné žlázy, ale tento vztah nebyl lineární (obr. 1). Žádný pacient se nestal hypotyreózním, pokud byla odhadovaná 24hodinová dávka nižší než 80 μCi (3,0 MBq)/g. Míra neúspěšnosti se postupně snižovala a při dávce 128-155 μCi (4,7-5,7 MBq)/g dosáhla přibližně 10 %. Pod tuto hodnotu se výrazně nesnížila navzdory dávkám až 400 μCi (14,8 MBq)/g štítné žlázy po 24 h (obr. 1).

Charakteristika pacientů s perzistující hypertyreózou

V porovnání s pacienty úspěšně léčenými jednorázovou dávkou byli pacienti s perzistující hypertyreózou mladší a měli větší štítnou žlázu, vyšší sérové koncentrace T4 v době diagnózy, vyšší 24hodinový záchyt 123I ve štítné žláze a vyšší výskyt oftalmopatie (tabulka 1). Odhadovaná retence 131I po 24 h byla v obou skupinách stejná, ale dávka 131I na odhadovaný g tkáně štítné žlázy byla u těchto pacientů významně nižší než u těch, kteří byli úspěšně léčeni.

Všichni pacienti bez expozice ATD před léčbou 131I byli úspěšně léčeni ve srovnání s pouze 79 % těch, kteří byli před léčbou ATD (P = 0,01). Předchozí studie naznačily, že předléčení PTU (ale ne MMI) může snížit účinnost následné léčby radiojódem (14-17). Proto jsme odděleně analyzovali míru selhání pacientů předléčených MMI a PTU po různou dobu (obr. 2). Pouze u 1 z 55 pacientů léčených antityreoidálním lékem (PTU) po dobu kratší než 4 měsíce léčba selhala. Naproti tomu významná část pacientů předléčených PTU nebo MMI po dobu 4 měsíců nebo déle vyžadovala druhou léčbu. Mezi pacienty léčenými PTU a MMI nebyl rozdíl v charakteristikách pacientů ani v průměrné dodané dávce 131I na g štítné žlázy (PTU, 167 μCi/g; MMI, 176 μCi/g), což naznačuje, že oba léky mají stejný účinek.

Přechodná hypotyreóza s rekurentní tyreotoxikózou

Pět pacientů mělo přechodnou hypotyreózu s následnou rekurentní hypertyreózou. Ve srovnání s pacienty s trvalou hypotyreózou (tabulka 2) byli mladší, měli větší strumy a před léčbou radiojodem dostávali PTU. Žádný pacient se nestal eutyreózním a poté neměl recidivující hypertyreózu.

Diskuse

Přes široké používání léčby 131I u pacientů s Gravesovou hypertyreózou přetrvává neshoda ohledně výpočtu optimální dávky. To je způsobeno několika faktory, včetně rozdílných cílů léčby (hypotyreóza vs. eutyreóza) a nedostatku komplexních studií vztahujících se k účinnosti různých léčebných protokolů a výsledkům (4). Vzhledem k potřebě zabránit přetrvávající hypertyreóze a vysoké pravděpodobnosti případné hypotyreózy po jakémkoli protokolu léčby 131I (18, 19) jsme dospěli k závěru, že cílem léčby by mělo být vyvolání hypotyreózy během 1 roku léčby jednou dávkou 131I. Náš léčebný protokol počítal s dodáním 150-175 μCi (5,5-6,5 MBq) 131I/g tkáně štítné žlázy po 24 h. Za předpokladu průměrné hmotnosti strumy přibližně 50 g by ve štítné žláze musela být po 24 h přítomna dávka přibližně 8 mCi (296 MBq) 131I. Toho bylo dosaženo úpravou podané dávky pro 24hodinový záchyt. Naše výsledky podporují účinnost tohoto režimu, neboť 86 % pacientů bylo po 1 roce od léčby eutyreózních nebo hypotyreózních.

Výsledky dalších studií provedených za účelem hodnocení účinnosti ablativní radioterapie vysokými dávkami při léčbě Gravesovy choroby ukázaly podobné výsledky (6, 7, 9, 20-23). Dvě z nich jsou co do rozsahu srovnatelné s touto studií. Kendall-Taylor a spol. (7) vyšetřili 225 pacientů s Gravesovou hypertyreózou léčených standardní dávkou 15 mCi (555 MBq) 131I a zjistili, že 64 % pacientů je hypotyreózních a 30 % eutyreózních o 1 rok později. Následný výskyt hypotyreózy ve skupině eutyreózních pacientů nebyl dokumentován. Podobně Nordyke et al. (9) zkoumali účinnost různých dávek 131I u 605 pacientů a zjistili, že 87 % pacientů, kterým bylo podáno 10 mCi (370 MBq) 131I, bylo o 1 rok později eutyreózních nebo hypotyreózních. Úspěšnost léčby byla nepřímo úměrná hmotnosti štítné žlázy a přímo úměrná množství 131I na 1 g tkáně štítné žlázy, ačkoli nebyly zjištěny žádné další prediktory úspěšnosti léčby, včetně 24hodinového vychytávání. Vliv předléčby ATD nebyl do analýzy zahrnut.

Zjistili jsme, že pacienti s přetrvávající hypertyreózou byli mladší; měli větší štítnou žlázu, vyšší sérovou koncentraci T4, vyšší hodnotu 24hodinového vychytávání a více známek oftalmopatie; a častěji užívali antityreoidální léky před léčbou 131I ve srovnání s těmi, kteří se stali hypotyreózou nebo eutyreózou. Ačkoli dávka 131I dodaná na g štítné žlázy byla nižší u pacientů vyžadujících druhou dávku 131I ve srovnání s pacienty úspěšně léčenými jednou dávkou, byla stejná nebo vyšší než většina současných dávkovacích doporučení v literatuře (24, 25). Navíc, jak ukazuje přetrvávající míra selhání (5-10 %) navzdory odhadovaným dávkám ve tkáni po 24 hodinách až 400 μCi (14,8 MBq)/g, je pravděpodobné, že samotná dávka 131I nevysvětluje rozdíl ve výsledcích mezi oběma skupinami.

Naše údaje naznačují potenciální radioprotektivní účinek ATD, protože žádný pacient, který je nedostal, neuspěl při počáteční léčbě. Předchozí studie upozorňovaly na tuto možnost v případě PTU. Imseis et al (14) zaznamenali 24% míru vyléčení 6-8 měsíců po léčbě 131I u pacientů předléčených PTU ve srovnání s přibližně 60 %, pokud byla předléčena MMI nebo pacienti nedostali žádnou léčbu. Podobně Tuttle et al. (15) zaznamenali 34% míru selhání u pacientů předléčených PTU ve srovnání se 4% u pacientů, kteří nedostávali ATD. Naše studie tato zjištění podporuje, i když naše zkušenosti naznačují, že radioprotektivní účinky krátkodobého užívání PTU (<4 měsíce) jsou překonány vyššími dávkami 131I.

Naopak studie zkoumající účinky předléčení MMI naznačují zanedbatelné radioprotektivní účinky (14, 16, 17). Andrade a kol (17) neprokázali žádný vliv MMI (medián 12týdenní léčby) na výsledek léčby radiojódem ve srovnání s léčbou bez předléčení MMI. Podobně Marcocci et al (16) zkoumali 274 pacientů léčených radiojodem a nezjistili žádný účinek předléčby MMI, ačkoli délka předléčby nebyla specifikována. Naše výsledky nejsou v souladu s těmito nálezy, protože naznačují radioprotektivní účinek MMI při podávání po dobu 4 měsíců nebo déle. Předpokládáme, že takový účinek nemusel být v předchozích studiích zaznamenán kvůli relativně krátké době předléčení MMI (16, 17). Nicméně účinky MMI se v naší sérii kvalitativně neliší od účinků PTU, i když PTU může mít poněkud větší účinek.

Pět pacientů mělo přechodnou hypotyreózu, po které následovala opakovaná hypertyreóza. Předchozí studie uváděly podobné nálezy u 1-6 % pacientů léčených radioaktivním jódem, ačkoli se málo zmiňovaly o charakteristikách pacientů (26-28). Naše studie naznačuje, že pacienti ohrožení tímto vzorcem jsou podobní těm, u nichž léčba selhala, aniž by se u nich hypotyreóza kdy objevila. Jsou mladší, mají větší strumy a před léčbou 131I užívali PTU. Jak se dalo očekávat z našeho dávkovacího protokolu, průměrná dávka 131I dodaná na g tkáně za 24 h byla v této skupině významně nižší. Ačkoli je tato hodnota srovnatelná s dávkami doporučovanými některými výzkumníky (29), nízká dávka 131I na g tkáně pravděpodobně přispívá k neúčinnosti léčby. Pravděpodobnou patofyziologií této události je přechodná radiační tyreoiditida superponovaná na štítnou žlázu ochuzenou o hormony štítné žlázy léčbou PTU. U pacientů se zvýšeným TSH by se nemělo předpokládat, že jsou trvale hypotyreózní, dokud neuplynou alespoň 4 měsíce bez recidivy, ačkoli by během tohoto období měli dostávat náhradní levotyroxin.

Shrnem lze říci, že léčba vysokými dávkami 131I založená na 24hodinovém vychytávání radiojodu je účinnou léčbou pacientů s Gravesovou hypertyreózou. Tento přístup je bezpečný, jednoduchý a umožňuje vyhnout se nutnosti nepřetržitého dlouhodobého sledování pozdější hypotyreózy u pacientů léčených nižšími dávkami. Domníváme se však, že u vybraných pacientů je opodstatněná vyšší dávka 131I, a nyní se snažíme podávat 11 mCi (402 MBq) 131I do štítné žlázy po 24 hodinách u pacientů s rysy naznačujícími závažnější hypertyreózu, což naznačuje velikost žlázy více než čtyřnásobek normy, věk nižší než 20 let nebo hodnoty vychytávání po 24 hodinách 70 % nebo vyšší, zejména pokud tito pacienti dostávali před léčbou ATD po dobu delší než 4 měsíce. Navzdory těmto úpravám se zdá, že při jednorázové léčbě se nelze vyhnout selhání mezi 5-10 % a pacienti a jejich lékaři by o tom měli být náležitě informováni.

Poděkování

Jsme zavázáni Dr. Robertu Utigerovi za užitečné připomínky a pomoc při recenzování tohoto rukopisu.

Tato práce byla podpořena granty NIH Training Grants DK-07529 a HL-07609, výzkumným grantem nadace Endocrine Fellows Foundation a grantem Thyroid Center of Excellence společnosti Knoll Pharmaceuticals.

• ATD,

  antithyroidální lék;

• FTI,

  index volného T4;

• MMI,

  methimazol;

• PTU,

  propylthiouracil.