Mastné kyseliny a dietní intervence
Lorenzův olej (LO) je směs glyceryltrioleátu (GTO) a glyceryltrierukátu v poměru 4:1, ve které je glycerol esterifikován kyselinou olejovou (18:1 n-9), resp. kyselinou erukovou (22:1). 22:1 je ve velkém množství přítomna v olejích ze semen Cruciferae, jako je řepka, hořčice atd. Použití LO v terapii X-ALD je založeno na pozorování, že LO snižuje hladiny nasycených VLCFA v plazmě a fibroblastech pacientů.
V minulosti omezený příjem nasycených VLCFA ve stravě nedokázal snížit hladiny nasycených VLCFA u pacientů s X-ALD (Brown et al., 1982), zatímco suplementace GTO snížila plazmatické hladiny nasycených VLCFA snížením jejich syntézy (Rizzo et al., 1986, 1987). Glyceryltrierukát přidali do GTO Augusto a Michaela Odoneovi, rodiče Lorenza Odoneho (od něhož je odvozen název LO), pacienta postiženého X-ALD. LO je při snižování plazmatických hladin nasycených VLCFA u pacientů s X-ALD účinnější než samotný GTO. Nasycené FA jsou prodlužovány stejným enzymem a zdá se, že 22:1 snižuje nasycené VLCFA negativní zpětnou vazbou, kompetitivní inhibicí (Bourre et al., 1976).
Používání 22:1 bylo zpočátku kontroverzní kvůli možným vedlejším účinkům na srdce. Oleje s vysokým obsahem kyseliny erukové vyvolávají srdeční lipidózu u hlodavců, ale ne u primátů, a negativní účinky na srdce nebyly po léčbě LO u lidí zjištěny. Jediným nežádoucím účinkem je mírně snížený počet krevních destiček u 30-40 % pacientů, a proto je nutné monitorovat jejich počet.
Několik studií potvrdilo, že LO snižuje koncentraci nasycených VLCFA v plazmě pacientů s X-ALD a toto snížení negativně koreluje s plazmatickou koncentrací 22:1 (Moser et al., 2005). LO se obvykle podává jako 20 % celkových kalorií; pokud jeho množství přesáhne 30-35 % celkových kalorií, jeho účinek se snižuje nebo ruší.
LO má také vliv na plazmatické hladiny dalších FA. Po podání snižuje PUFA s velmi dlouhým řetězcem, zejména DHA, což lze neutralizovat suplementací DHA u pacientů (Moser et al., 1999). Naproti tomu LO zvyšuje obsah MUFA s velmi dlouhým řetězcem, jako jsou 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 a 32:1. Naopak, LO zvyšuje obsah MUFA s velmi dlouhým řetězcem. Účinky tohoto zvýšení nebyly dobře prozkoumány, ale protože podávání LO normalizuje viskozitu RBC, nevede k narušení struktury buněčné membrány, jako naopak 26:0.
Předchozí pozorování týkající se LO a hladin FA byla provedena v plazmě pacientů s X-ALD a o léčbě LO a hladinách FA v mozkové tkáni jsou k dispozici pouze omezené informace. Několik postmortálních studií prokázalo, že 22:1 se po léčbě pacientů s X-ALD hromadil v různých tkáních (játra, tuková tkáň), zatímco jeho hladiny v mozku byly u léčených a neléčených pacientů podobné, což vedlo k hypotéze, že 22:1 neprochází hematoencefalickou bariérou (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Golovko a Murphy (2006) však pomocí 14C 22:1 ve srovnání s 14C AA prokázali, že 22:1 je schopen procházet hematoencefalickou bariérou, i když pomaleji než AA, a v mozku je rychle metabolizován, především prostřednictvím β-oxidace. Nepřímým důkazem toho je normalizace hladin 26:0 v mozku po léčbě LO, pozorovaná ve dvou citovaných postmortálních studiích.
Co se týče vlivu LO na klinické příznaky a průběh leukodystrofie, dvě různé studie prokázaly přínos: preventivní účinek u asymptomatických chlapců s normální MRI mozku a zpomalení progrese onemocnění u „čistých“ pacientů s AMN. V první studii byla zjištěna významná negativní korelace mezi snížením nasycených VLCFA a rozvojem MRI a neurologických abnormalit; snížení hladiny 26:0 vedlo ke snížení rizika rozvoje dětské mozkové formy se zachováním normálních kognitivních funkcí a fyzického růstu. Ve druhé studii podávání LO pacientům s AMN normalizovalo hladiny nasycených VLCFA, přičemž nedošlo k progresi onemocnění nebo k pomalejší progresi. Cappa et al. publikovali (2012) předběžné údaje o pěti pacientkách s X-ALD léčených LO+CLA po dobu 2 měsíců. CLA se zabudovává do mozkové tkáně (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010) a po léčbě se její hladina zvyšuje v mozkomíšním moku (CSF). Synergii s LO lze vysvětlit takto: CLA je stejně jako ostatní FA (PUFA) ligandem PPARα a bylo prokázáno, že zvyšuje regulaci ACOX (Reddy a Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), čímž zvyšuje peroxizomální β-oxidaci. CLA by také měla zvýšit katabolismus prozánětlivých molekul. Po podávání LO+CLA se hladina IL-6 snížila u tří z pěti pacientů, u zbylých dvou zůstala nezměněna. Neurofyziologickým nálezem po léčbě je zlepšení somatosenzorických evokovaných potenciálů (SEP), což je známkou neurologického zlepšení.
Jak již bylo dříve uvedeno, LO snižuje plazmatické hladiny DHA, což lze eliminovat suplementací DHA u pacientů. V jedné kazuistice byl pacient muž s typickým fenotypem AMN léčen LO po dobu 7 měsíců a poté DHA po dobu 8 měsíců. Suplementace DHA (600 mg/den) sestávala ze směsi triglyceridů (FA se střední délkou řetězce), rybího oleje (40 % DHA a 5 % EPA) a vitaminu E jako antioxidantu. Po suplementaci se zvýšily hladiny DHA a také EPA v plazmě a RBC, což pravděpodobně vedlo k protizánětlivému účinku. Ačkoli nebylo zjištěno žádné neurologické zlepšení, nedošlo k progresi demyelinizace, což naznačuje, že DHA může zabránit progresi onemocnění (Terre’Blanche et al., 2011).
Léčba samotnou DHA byla použita u jiných generalizovaných peroxizomálních onemocnění, jako je Zellwegerův syndrom, u kterého se uvádí skutečný nedostatek DHA (na rozdíl od X-ALD), s odlišnými klinickými účinky (Petroni et al., 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
Suplementace DHA byla rovněž spojena s imunomodulačními strategiemi, tj. léčbou interferonem β nebo imunoglobuliny. Bohužel v obou případech došlo u pacientů k progresi neurologických a MRI příznaků (Eichler a Van Haren, 2007).
.