Abstract and Introduction
Kontekst: Det er en karakteristisk hudtilstand, der ses ved tilstedeværelse af et pancreatisk glukagonom. Tilstedeværelsen af NME i fravær af en pancreatisk tumor er blevet kaldt pseudoglukagonomsyndromet. I sådanne tilfælde er NME almindeligvis forbundet med tilstande som leversygdom, inflammatorisk tarmsygdom, pancreatitis, malabsorptionsforstyrrelser (dvs. celiac sprue) og andre maligniteter. Der er mange teorier om patogenese af NME, som omfatter glukagons direkte virkning ved induktion af hudnekrolyse, hypoaminoacidæmi-inducerende epidermal proteinmangel og nekrolyse, ernæringsmæssig eller metabolisk mangel på zink eller essentielle fedtsyrer, leversygdom, glukagoninduktion af inflammatoriske mediatorer, et stof udskilt fra pancreas- og andre viscerale tumorer, der er forbundet med NME, og generaliseret malabsorption.
Målsætning: Formålet er at præsentere en gennemgang af litteraturen om den kliniske præsentation, ætiologi, patogenese og behandling af NME.
Design: Gennemgang af litteraturen om NME, der forekommer hos patienter både med og uden et pancreatisk glukagonom.
Metoder: Vi foretog en PubMed-gennemgang af litteraturen om ætiologi og patogenese af NME for at identificere case reports og anmeldelser offentliggjort i både internmedicinsk og dermatologisk litteratur.
Resultater: Vores litteraturgennemgang omfattede 17 primære caserapporter og litteraturoversigter offentliggjort i den dermatologiske og internmedicinske litteratur om NME hos patienter både med og uden et pancreatisk glukagonom. Selv om vi ikke fandt nogen klar konsensus blandt investigatorerne om en universelt accepteret patogenese for NME, identificerede vi 4 hovedkategorier af ætiologiske/patogenetiske mekanismer for NME (glucagonoverskud, ernæringsmæssige mangler, inflammatoriske mediatorer og leversygdom), som blev diskuteret af mange af investigatorerne og valideret af både klinisk og videnskabelig evidens.
Konklusion: Den nøjagtige patogenese og behandling af NME er fortsat dårligt defineret på trods af de mange caserapporter og undersøgelser om NME i litteraturen. De mange systemiske sygdomme og ernæringsmangler, der har vist sig at være forbundet med NME, tyder på en multifaktoriel model for sygdommens patogenese. Den mest omfattende, postulerede mekanisme for NME involverer en kombination af zink-, aminosyre- og fedtsyremangel (som skyldes en lang række forskellige årsager, f.eks. ernæringsmæssig insufficiens, malabsorptionssyndromer, leversygdomme, forhøjede glukagonniveauer og stofskiftesygdomme), som bidrager til øget inflammation i epidermis som reaktion på traumer og til den nekrolyse, der observeres ved NME. Vigtigheden af at opnå en forståelse af ætiologien og patogenesen for NME ligger i det faktum, at der ikke findes nogen universelt accepteret patogenesemekanisme for NME, og at den eneste behandling, der rapporteres at kunne afhjælpe udslættet hos disse patienter, er at identificere og behandle den underliggende systemiske tilstand eller ernæringsmangel på passende vis.
Necrolytic migratory erythema (NME) blev første gang beskrevet af Becker og kolleger i 1942 hos en kvinde med en alfacelletumor i pancreas med forhøjet serumglukagon og betydelig hypoaminoacidæmi. Senere, i 1966, blev neoplasmens hyperglykæmiske potentiale identificeret, og glucagon blev fundet i høje niveauer i neoplasmen. I 1979 opfandt Mallinson og medarbejdere udtrykket glucagonomasyndrom til at beskrive denne alfacelletumor i bugspytkirtlen med det karakteristiske udslæt, NME, der er forbundet hermed. Dette karakteristiske udslæt diagnosticeres både klinisk som en smertefuld skællende erythematøs plet og histologisk ved parakeratose med tab af det granulære lag, nekrose og adskillelse af den øverste epidermis med vacuolisering af keratinocytterne, dyskeratotiske keratinocytter, og neutrofiler i den øvre epidermis (se figur 1) Oprindeligt blev de kliniske og histologiske træk ved NME kun beskrevet i forbindelse med glukagonomer, men de er også blevet set uden pancreastumor, hvilket er blevet beskrevet som pseudoglukagonomsyndromet. Pseudoglucagonomi ses typisk i forbindelse med tarmmalabsorptionsforstyrrelser (dvs. celiac sprue), cirrose, inflammatorisk tarmsygdom, pancreatitis. og maligniteter (andre end pancreatiske). Af interesse er det også almindeligt, at glukagonniveauet hos disse patienter er forhøjet. I en undersøgelse blev det rapporteret, at 48 % af patienterne med pseudoglukagonsyndrom havde forhøjede serumglukagonniveauer, der varierede fra 247 til 1300 pg/mL, hvor normale serumglukagonniveauer varierer fra 50 til 150 pg/mL. Glukagonniveauerne ved pseudoglukagonsyndrom er dog typisk ikke forhøjet i samme omfang som ved glukagonomer. Udslættet ved NME ved pseudoglukagonomasyndrom er klinisk og histologisk identisk med udslættet hos patienter med glukagonomer. Pseudoglucagonomasyndrom ses ofte hos patienter med ernæringsmangel og/eller leversygdom. I en undersøgelse af 21 patienter med pseudoglucagonomasyndrom var serumzinkniveauet lavt hos 37 %, og leverfunktionstestene var forhøjede hos 38 % af patienterne. Der kan således være en lignende patogen oprindelse til hudlæsioner i både pseudoglucagonoma- og glucagonomasyndromer i form af forhøjede glucagonniveauer og/eller en ernæringsmangel/malabsorptionsforstyrrelse.
Histologi af nekrolytisk migrerende erytem (NME) afslører parakeratose, tab af det granulære lag, nekrose og adskillelse af den øvre epidermis med vacuolisering af keratinocytterne, dyskeratotiske keratinocytter og neutrofiler i den øvre epidermis. Genoptrykt med tilladelse fra Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6. udgave. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A og B.
De kliniske træk ved NME omfatter bølger af uregelmæssigt erythem, hvor der udvikles en central bulla, som efterfølgende eroderer og bliver skorpedannende. Læsionerne vokser og aftager typisk i ca. 10 dage, begyndende med en erythematøs plet, der blærer centralt, eroderer, og derefter skorper og heler med hyperpigmentering. Læsionerne er typisk meget pruritiske med smertefulde ringformede plakater, der viser sammenfald, og der er en forkærlighed for områder, der er udsat for større tryk og friktion, dvs. perineum, balder, lysken, underlivet og de nedre ekstremiteter (se figur 2 og 3). Læsioner følger også almindeligvis en periorificiel fordeling. Angulær cheilitis, glossitis og stomatitis er også almindeligt forekommende i NME.
NME med ringformede erythematøse plaques, vesikler og erosioner, der omfatter hele det perineale område. Genoptrykt med tilladelse fra Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6. udgave. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A og B.
Nærbillede af en ringformet plak, der viser NME. Genoptrykt med tilladelse fra Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6. udgave. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A og B.
Siden 1942 er der på verdensplan rapporteret mindre end 200 tilfælde af NME i litteraturen siden 1942. Prævalensen er lige stor hos kvinder og mænd, og den hyppigste aldersgruppe er 50-59 år. Hos patienter med associerede glukagonomer er mindst 50 % af tumorerne metastatiske på diagnosetidspunktet. En undersøgelse af 21 patienter med glukagonomsyndrom rapporterede tumorrelateret død hos 9 ud af 21 patienter, i gennemsnit 4,9 år efter diagnosen. De tilknyttede kliniske træk ved glukagonomsyndrom omfatter en alfacelletumor i bugspytkirtlen, hyperglukagonæmi, glukoseintolerance, normokrom/normocytær anæmi, diarré, utilpashed, vægttab, venøs trombose og neuropsykiatriske træk.
Der er mange teorier om patogenese af NME, der forklarer forbindelserne med glukagonomer såvel som med de sygdomme, der almindeligvis forbindes med pseudoglukagonomsyndromet, såsom forskellige ernæringsmangler, malabsorptionssyndromer, autoimmune tilstande og leversygdomme. Nogle af disse hypoteser omfatter glukagons direkte virkning ved induktion af hudnekrolyse, hypoaminoacidæmi, der inducerer epidermal proteinmangel og nekrolyse, ernæringsmæssig eller metabolisk mangel på zink eller essentielle fedtsyrer, leversygdom, glukagoninduktion af inflammatoriske mediatorer (som er derivater af arachidonsyre), et stof, der udskilles fra pancreas- og andre viscerale tumorer, der er forbundet med NME (ud over glukagon), og generaliseret malabsorption.