34.2.1.1 DDT
Det østrogene potentiale af nogle DDT-analoger, især 2,2′-bis-(p-hydroxyphenyl)-1,1,1,1-trichlorethan), blev beskrevet i den ovariectomerede rotte for næsten 50 år siden af Fisher et al. (1952) og senere bekræftet af Bitman et al. (1968) for o, p′-DDT-isomeren. Talrige efterfølgende publikationer har vist, at o, p′-isomeren af DDT, som udgør ca. 20 % af det tekniske produkt, er den aktive østrogene del. (Som det fremgår af afsnit 34.2.2.3, er den persistente p, p′-DDE-metabolit (1,1-dichlor-2,2-bis(4-chlorphenyl)ethylen) imidlertid også hormonelt aktiv, men i dette tilfælde er det en antiandrogen aktivitet). Bindingsaffiniteten af flere DDT-isomerer (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dichloro-2,2-bis(4-chlorphenyl)ethan), og p, p′-TDE) i forhold til 17β-estradiol for ERα- (ER = østrogenreceptor) og ERβ-receptorerne er ens (generelt < 0.01 i forhold til østradiol; Kuiper et al, 1998). Den udviklende organismes særlige modtagelighed over for hormonelt aktive forbindelser fremgik klart af Heinrichs et al. (1971) og Clement og Okey (1974). I disse undersøgelser resulterede enten direkte injektioner af o, p′-DDT til nyfødte rotter eller indgift via foderet til ynglende rottepar i vedvarende østrus, polycystiske æggestokke og infertilitet, da afkommet blev voksent. Injektioner af neonatale rotteunger med doser af o, p′-DDT på så lavt et niveau som 0,1 mg pr. unge på postnatal dag 2-4 var effektive til at fremkalde vedvarende vaginal østrus og anovulation i voksenalderen. Livmoderepithelet hos voksne hunner, der fik højere (0,5 eller 1 mg) injektioner som nyfødte, bestod af stratificeret pladeepithel. Efter ovariektomi viste hunner, der fik 0,1 mg og derover, ikke kompenserende stigninger i luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH). Tilsammen tyder disse virkninger på, at den hypothalamisk-hypofyseakse blev androgeniseret. Neonatale hanrotter, der blev behandlet på samme måde, havde normal vægt af forplantningsorganer og bevægelige sædceller (Gellert et al., 1974). Med undtagelse af in vitro-undersøgelser, der undersøger ligand-receptor-interaktion og overvågningsundersøgelser af miljøforurenende stoffer, har der i de sidste 10-15 år været relativt lidt forskning i selve DDT’s sundhedsvirkninger. Dette gælder dog ikke for undersøgelser af p, p′-DDT-metabolitten (se afsnit 34.2.2.2.3).
Cumulativ livslang eksponering for østrogen er en velkendt risikofaktor for brystkræft hos kvinder. Den østrogene virkning af o,p′-DDT, den lange miljømæssige persistens af nogle metabolitter af DDT (især p,p′-DDT) og sammenhængen mellem eksponering for nogle organiske klorforbindelser og forekomsten af brystkræft førte til hypotesen om en årsag-virknings-sammenhæng (Davis et al., 1993). I en efterfølgende undersøgelse, der omfattede en større undersøgelseskohorte og mulighed for at måle polychlorerede biphenyler (PCB) og DDE i blodprøver, der blev taget mange år før brystkræftdiagnosen, blev der imidlertid ikke fundet nogen sammenhæng mellem eksponering og forekomst (Krieger et al., 1994). To udtømmende undersøgelser konkluderede også, at den eksisterende dokumentation ikke støtter en årsagssammenhæng mellem eksponering for organiske klorforbindelser og enten brystkræft, livmoderkræft eller endometriose, men at den heller ikke giver tilstrækkelig grund til at afvise en sådan hypotese (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). En nyere 17-årig prospektiv undersøgelse af brystkræft fandt ingen sammenhæng mellem DDT i alt og brystkræft, men der blev fundet en dobbelt så stor risiko for brystkræft ved udsættelse for dieldrin (Hoyer et al, 1998).
I betragtning af den tidlige identifikation af DDT som en østrogenforbindelse og det dramatiske eksempel på udtynding af fugleægskaller ved organiske klorstoffer, herunder o, p-DDT og dets stabile metabolit, p, p-DDE, der først blev påvist i 1960’erne, er det interessant at bemærke, at udtynding af ægskaller fortsat er et dårligt forstået fænomen på biokemisk niveau (Feyk og Giesy, 1998). Dette skyldes til dels, at nogle af de mere almindeligt anvendte laboratoriearter (tamkylling og bobwhite-vagtel) ikke udviser udtynding af æggeskallen efter eksponering. Desuden kan virkningsmekanismen variere fra art til art. Interessant nok er de potentielle mekanismer, som omfatter for tidlig afslutning af skalledannelsen, for tidlig æglægning, virkninger på proteinmatrixen i skallen, virkninger på de steder, hvor skalledannelsen indledes, og forstærkning af hæmmerne af skallens vækst, på forskellige måder relateret til ændringer i Ca+2-homeostase og ikke til østrogenicitet. I denne henseende er det vigtigt at huske, at EPA’s forbud mod DDT i 1972 i vid udstrækning var baseret på persistens i miljøet og bekymring for status for vildtbestande (se kapitlet om DDT).
Biokemiske mekanismer til udtynding af æggeskallen, som er blevet undersøgt med begrænset succes, omfatter hæmning af kulsyreanhydraseaktivitet, hæmning af en calciumafhængig ATPase, hæmning af en Ca+2-Mg+2-aktiveret ATPase, hæmning af progesteronbinding og hæmning af prostaglandinsyntesen. Fortolkningen af resultaterne har været begrænset af den manglende in vivo-bekræftelse af in vitro-resultaterne og af den manglende evne til nøjagtigt at afspejle kendte struktur-aktivitetsforhold i potensen til at forårsage en udtynding af æggeskallen. De(n) mekanisme(r), der er ansvarlig(e) for udtynding af æggeskallen, er således fortsat uklar på grund af de potentielt mange forskellige virkninger, som i det mindste delvist kan være artsspecifikke. Dette tidlige eksempel på vanskelighederne med at fastslå virkningsmåder for en klart påviselig virkning på befolkningsniveau foregriber en stor del af den nuværende debat om den rolle, som hormonforstyrrelser spiller i forbindelse med andre sundhedsskadelige virkninger.