Genetik og parodontose
Den parodontale sygdomstilstand beskrives ofte som en lokal inflammatorisk sygdom med mulige underliggende systemiske faktorer. Denne sygdom er så udbredt i menneskelige befolkninger og har så vidt forskellige klinisk-histopatologiske træk, at det synes sikkert, at flere sygdomme med flere årsager bliver slået sammen som en enkelt enhed. Parodontologer mener, at der er beviser for, at der findes flere forskellige varianter af parodontose, som generelt er underklassificeret efter alder ved debut, knogletabets sværhedsgrad, mundhygiejnestatus og tilstedeværelsen eller fraværet af lokale faktorer. Man kan forestille sig et kontinuum af sygdomsudtryk, der spænder fra lokaliseret gingivitis til generaliseret parodontitis med alvorligt knogle- og tandtab. En så kompleks sygdom viser både inflammatoriske og degenerative patologiske træk.
Det er let at forstå, hvorfor genetiske undersøgelser af dette almindelige problem er blevet negligeret. Som det er tilfældet med caries, er parodontose almindelig; den forekommer med et kontinuum af ekspressivitet; og den påvirkes i høj grad af miljøforhold, såsom kost, okklusion og mundhygiejnevaner. Alle disse træk passer til beskrivelsen af en kompleks sygdomstype eller i det mindste til sygdomsfølsomhed.
De fleste genetiske undersøgelser af et træk gør brug af familier med flere berørte individer eller tvillinger. En omhyggeligt tilrettelagt undersøgelse af tvillinger med parodontose blev rapporteret af Ciancio og kolleger i 1969.49 Ved hjælp af Ramfjord-indekset, som vurderer tandkødsbetændelse, kalkdannelse, tandmobilitet og tandtab i alle fire kvadranter af munden, undersøgte forfatterne syv enæggede og 12 toæggede par af teenage-tvillinger. De konkluderede, at der hos disse tvillinger ikke var tegn på signifikant arvelighed for nogen af disse tandparametre.
Alternativt offentliggjorde Michalowicz og kolleger en stor undersøgelse (63 monozygote og 33 dizygote par) af voksne tvillinger (gennemsnitsalder 40 år).50 Ved hjælp af elementer af Ramfjord-indekset som kriterier for diagnose beregnede de arvelighedsestimater. Forfatterne anfører, at fra 38 % til 82 % af den parodontose, der blev identificeret hos disse tvillinger, kunne tilskrives genetiske faktorer.
En undersøgelse foretaget af Kornman og kolleger af sammenhængen mellem forskellige polymorfismer af inflammationsmedierende gener og parodontose hos voksne ikke-rygere viste, at interleukin 1α og 1β (IL-1α og IL-1β) genotyper kan være en risikofaktor.51 IL-1β-polymorfismen var IL-1β + 3953 og IL-1α-polymorfismen var IL-1α -889. Det blev observeret, at ikke-rygere i alderen 40-60 år, der bærer “2”-allelen (i enten homozygot eller heterozygot tilstand) på begge loci, havde næsten 19 gange større risiko for at udvikle alvorlig parodontitis end dem, der var homozygote for “1”-allelen på en af disse loci eller begge loci. Denne sammenhæng er imidlertid set i andre,53 men ikke i alle populationer.52-55 Greenstein og Hart bemærkede, at forholdet mellem specifikke IL-1 genotyper og niveauet af IL-1β i creviculær væske ikke er klart, og at evnen af den genetiske modtagelighedstest for alvorlig kronisk parodontitis, baseret på Kornman og kollegers resultater, til at forudsige, hvilke patienter der vil udvikle øget blødning ved sondering, parodontitis, tab af tænder eller behov for tandimplantater, er tvetydig.56 Dette illustrerer kompleksiteten af genetiske associationsundersøgelser, og genetisk rådgivning er baseret på en markør, der kun tegner sig for en del af de fænotypiske variationer.
En genom-dækkende scanning for kronisk parodontitis fandt suggestiv evidens for association for seks gener, herunder NIN, NPY og WNT5A for svær kronisk parodontitis og NCR2, EMR1 og kromosomplacering 10p15 for moderat kronisk parodontitis. Inddragelse af data om rygning sammen med den genetiske analyse øgede den arvelige varians for svær kronisk parodontitis fra 18 % til 52 %, hvilket bekræfter rygning som en miljømæssig forårsagende faktor, der kan virke ud over arvelige modtagelighedsgener.57
Parodontitis med tidlig debut har været genstand for de fleste familiestudier. Da flere former for tidligt indsættende parodontitis (f.eks. lokaliseret præpubertær parodontitis, lokaliseret juvenil parodontitis og generaliseret JP) kan findes i den samme familie, synes udtrykket af den underliggende genetiske ætiologi at have potentiale til at blive påvirket af andre genetiske faktorer.58
Der er sket fremskridt i studiet af sjældne genetiske tilstande eller syndromer, der kan prædisponere for parodontose eller har parodontose som en relativt konsekvent komponent i deres plejotrope effekt. For eksempel er leukocytadhæsionsmangel (LAD), type I og type II, AR-forstyrrelser i leukocytadhæsionskaskaden.59 LAD type I har abnormiteter i leukocytternes integrinreceptorer som følge af mutationer i β2-integrinkæden (ITGβ2)-genet, hvilket fører til nedsat adhæsion og kemotaxi, hvilket resulterer i øget modtagelighed for alvorlige infektioner og tidligt indsættende (præpubertær) parodontitis.60,61 LAD type II er også en AR-sygdom, der er sekundær til mutation i SLC35C1-genet, der koder for en GDP-fucose transmembrantransportør (FucT1), der er placeret i Golgi-apparatet. De infektiøse episoder og sværhedsgraden er meget mildere end dem, der er observeret ved LAD type I, og det eneste vedvarende kliniske symptom er kronisk svær parodontitis. Den nøjagtige defekt i systemet er fravær af sialyl Lewis x (SleX)-strukturantigenerne, som er vigtige ligander for selectin på leukocytten, hvilket fører til en dybtgående defekt i leukocytternes rulning, det første trin i adhæsionskaskaden. Dette medfører et markant fald i kemotaxis, ledsaget af udtalt neutrofili. Ud over leukocytdefekten lider disse patienter af alvorlig vækst- og mental retardering og udviser den sjældne Bombay-blodgruppetype.59
Ehlers-Danlos syndrom (EDS) er en samling af 10 typer, der adskilles på grundlag af kliniske symptomer og arvelighedsmønstre. Ud over konsekvent tidligt indsættende parodontose har patienter med EDS type VIII variabel hyperextensibilitet af huden, ecchymotiske prætibiale læsioner, minimale blå mærker, minimal til moderat ledhypermobilitet af fingrene og ar af “cigaretpapir”. Arvelighed er AD. Tidligt indsættende parodontose kan også findes hos patienter med EDS type IV. Disse personer er normalt karakteriseret ved type III kollagen abnormiteter med hyperextensibilitet i huden, ecchymotiske prætibiale læsioner, let blåliggørelse, cigaretpapirar, ledhypermobilitet i fingrene, pes planus og, hvad der giver størst anledning til bekymring, arterielle og intestinale brud. Personer med type IV har ligesom personer med type VIII også AD-arvelighed.62 Tilstedeværelsen eller fraværet af type III kollagenafvigelser er blevet anset for at være en differentierende faktor mellem de to typer, idet EDS type IV viser abnormt type III kollagen. Den betydelige overlapning i fænotype af disse to typer berettiger omhyggelig familiemæssig og klinisk vurdering og biokemiske undersøgelser af kollagen, når en patient med træk af EDS og parodontose vurderes.63
Chédiak-Higashis syndrom er ofte blevet forbundet med svær parodontitis. Denne sjældne AR-sygdom er karakteriseret ved oculokutan hypopigmentering, alvorlig immunologisk mangel med neutropeni og mangel på naturlige dræberceller, blødningstendens og neurologiske abnormiteter. Den skyldes mutationer i CHS1/LYST-genet.64
Papillon-Lefèvre-syndromet og Haim-Munk-syndromet er to af de mange forskellige typer af palmoplantar keratoderma, der adskiller sig fra de andre ved forekomsten af alvorlig tidligt indsættende parodontitis med tidligt tab af det primære og permanente gebis. Desuden er Haim-Munk syndromet karakteriseret ved arachnodactyly, acroosteolyse og onychogryphosis.65 Hart og kolleger66 har vist, at begge disse AR-syndromer skyldes forskellige mutationer i cathepsin C (CTSC)-genet. En mulig rolle for en mutation i dette gen er også blevet rapporteret hos patienter med generaliseret ikke-syndromisk aggressiv parodontitis.67
Aggressiv (tidligt indsættende) parodontitis
Aggressiv (tidligt indsættende) parodontitis kan forekomme i det primære gebis (præpubertær parodontitis), kan udvikle sig i puberteten (JP) eller kan være karakteriseret ved overordentligt hurtigt tab af alveolarknogle (hurtigt progressiv parodontitis). Sammen med hypofosfatasi synes præpubertær parodontitis at være den hyppigst forekommende årsag til for tidlig afskalning af de primære tænder, især hos piger (fig. 5-10).62
JP har følgende karakteristika:
En tidlig begyndelse af nedbrydning af parodontal knogle. Dette knogletab er af to typer: kronisk parodontitis i en generaliseret form, der påvirker ethvert tandområde, og en lokaliseret form, hvor knoglens molare eller incisorområder er hårdest ramt.
Knogledestruktion, der er hurtig og vertikal, med specifikke mikroorganismer, der er associeret med den parodontale læsion.
Familiær aggregation, især i molare og incisorområder. Det forekommer sandsynligt, at de generaliserede og lokaliserede typer repræsenterer to forskellige aspekter af den samme lidelse; i denne diskussion betragtes de som en kompleks enhed kaldet familiær JP.
Evaluering af de samme IL-1α- og IL-1β-polymorfismer, som Kornman og kolleger51 fandt forbundet med parodontitis hos voksne ikke-rygere, blev udført af Diehl og kolleger i sorte og hvide familier med to eller flere medlemmer, der var ramt af tidligt indsættende parodontitis.68 Interessant nok fandt de, at de IL-1-alleler, der var forbundet med høj risiko for tidligt indsættende parodontitis, var de samme som dem, der tidligere er foreslået som værende korreleret med lav risiko for alvorlig voksenparodontitis. De konkluderede, at tidligt indsættende parodontitis er en kompleks, oligogen lidelse (dvs. med involvering af et lille antal gener), hvor IL-1 genetisk variation har en vigtig, men ikke udelukkende indflydelse på sygdomsrisikoen. Aggressiv parodontitis-1 skyldes en mutation i CTSC-genet, som også er involveret i Papillon-Lefèvre-syndromet og Haim-Munk-syndromet, mens aggressiv parodontitis-2 er blevet kortlagt til en anden kromosomal placering (1q25).69-71