Akut lungeemboli: Del I

Denne New Frontiers-artikel gennemgår epidemiologi, patofysiologi, diagnose, behandling og forebyggelse af lungeemboli (PE) i 2 dele. I denne første del opsummerer vi mekanismerne for højre ventrikulær dysfunktion, arteriel hypoxæmi og andre abnormiteter i gasudvekslingen. Med hensyn til diagnosen strømliner og fremskynder vi arbejdsgangen. I anden del giver vi en moderne tilgang til risikostratificering for at afgøre, hvilke patienter der kan berettige til intervention ud over brug af heparin og warfarin alene. Vi afslutter med en oversigt over nutidige koncepter for optimering af profylakse.

PE er en almindelig kardiovaskulær og kardiopulmonal sygdom med en incidens i USA, der overstiger 1 pr. 1000 og en dødelighed >15% i de første 3 måneder efter diagnosen.1 Dette gør PE muligvis til en lige så dødelig sygdom som akut myokardieinfarkt. Ikke desto mindre er lægfolket ikke blevet godt informeret om PE. Følgelig er tidlig opsporing og hurtig præsentation til medicinsk vurdering langt bagefter den offentlige bevidsthed om akutte koronarsyndromer og slagtilfælde. Selv om diskussionen om ætiologien af PE klassisk har fokuseret på erhvervede og arvelige årsager til hyperkoagulabilitet, er der også en sammenhæng mellem aterosklerotisk sygdom og spontan venetrombose.2

Den mest almindelige reversible risikofaktor for PE er fedme, som er en stigende pandemi i vores samfund. Andre almindelige reversible risikofaktorer omfatter cigaretrygning og hypertension. Ikke desto mindre har offentlighedens fascination af PE været centreret om langdistanceflyrejser, som er en sjælden årsag til venøs tromboemboli.3 PE forekommer også i forbindelse med sygdom, der kan tilskrives kirurgi, traumer, immobilisering, kræft,4 orale præventionsmidler,5 graviditet og postmenopausal hormonerstatningsterapi,6 samt medicinske tilstande som lungebetændelse og kongestiv hjertesvigt. Genetisk prædisponering for venøs trombose anerkendes i stigende grad7 , og tvillingestudier har vist det vigtige bidrag fra en arvelig protrombotisk tilstand.8 Forhøjede niveauer af koagulationsfaktorer og aktiveringspeptider bidrager til risikoen for PE. Mangel på antikoagulerende faktorer øger også tromboserisikoen.9

Patofysiologi

Hæmodynamik

Den hæmodynamiske reaktion på PE afhænger af emboliens størrelse, sameksisterende kardiopulmonal sygdom og neurohumorale virkninger.10 Hæmodynamisk dekompensation opstår ikke kun på grund af fysisk obstruktion af blodgennemstrømningen, men også på grund af frigivelse af humorale faktorer, såsom serotonin fra trombocytter, thrombin fra plasma og histamin fra væv.

Akut PE øger den pulmonale vaskulære modstand, hvilket til dels kan tilskrives hypoxisk vasokonstriktion. Hos patienter uden forudgående kardiopulmonal sygdom kan det gennemsnitlige pulmonalarterietryk fordobles til ca. 40 mm Hg. En yderligere fordobling af pulmonalarterietrykket kan forekomme hos patienter med tidligere pulmonal hypertension. Under ekstreme omstændigheder hos patienter med kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension kan det pulmonale arterietryk overstige det systemiske arterietryk.

En øget højre ventrikulær efterlast kan forårsage højre ventrikeldilatation, hypokinesi, trikuspidal regurgitation med ringformet dilatation af trikuspidalklappen og i sidste ende højre ventrikelsvigt. Mens denne patologiske proces udvikler sig, opretholder de fleste patienter et normalt systemisk arterielt tryk i 12 til 48 timer og kan give indtryk af at være hæmodynamisk stabile. Derefter kan der ofte pludseligt opstå en pressorresistent systemisk arteriel hypotension og hjertestop.

Den højre ventrikels udvidelse, der kan tilskrives trykoverbelastning, forårsager en forskydning af septum interventricularis mod venstre, hvilket er en manifestation af interventrikulær afhængighed. Højre ventrikelkontraktion fortsætter, selv efter at venstre ventrikel begynder at slappe af i slut-systolen. Det interventrikulære septum flader ud under systolen og buler derefter ud mod venstre ventrikel med en paradoksal septalbevægelse, der forvrænger det normalt cirkulære venstre ventrikelhulrum. Der er diastolisk venstre ventrikel nedsat funktion, hvilket skyldes septalforskydning, nedsat venstre ventrikeludvidelse og nedsat venstre ventrikelfyldning under diastolen. Venstre atrial kontraktion har et større end normalt bidrag til venstre ventrikels fyldning, hvilket resulterer i en fremtrædende A-bølge på Doppler, der er meget højere end E-bølgen.10

Da højre ventrikels vægstress stiger, kan der udvikles hjerteiskæmi, fordi det øgede højre ventrikulære tryk komprimerer den højre koronararterie, mindsker den subendokardiale perfusion og begrænser myokardiets iltforsyning.11 Højre ventrikulær mikroinfarkt fører til forhøjelser af troponin,12 og højre ventrikulær overbelastning forårsager forhøjelser af både pro-B-type natriuretisk peptid13 og B-type natriuretisk peptid.14,15

Gasudveksling

Akut PE forringer den effektive overførsel af ilt og kuldioxid gennem lungerne (tabel 1 og 2). Nedsat arteriel Po2 (hypoxæmi) og en stigning i den alveolære-arterielle iltspændingsgradient er de mest almindelige gasudvekslingsanormaliteter. Det samlede døde rum øges. Ventilation og perfusion bliver uoverensstemmende, idet blodstrømmen fra obstruerede pulmonalarterier omdirigeres til andre gasudvekslingsenheder. Der kan forekomme shunt af venøst blod til det systemiske kredsløb.

Normalt tidalvolumen omfatter både indåndingsgas, der kommer ind i gasudvekslingsenhederne (respiratoriske bronchioler, alveolære kanaler og alveolære sække), og anatomisk dødrum. I normale lunger er ventilation og perfusion godt afstemt, og forholdet mellem ventilation til gasudvekslingsstrukturerne og blodgennemstrømning til de pulmonale kapillærer er ca. 1,0. Overførslen af ilt forringes, når den alveolære ventilation til lungekapillærerne er reduceret i forhold til blodgennemstrømningen (lave V̇/-enheder); forholdet mellem ventilation og perfusion falder til <1,0. Højre-venstre shunting opstår, når der ikke er ventilation til perfunderede lungeenheder, eller når venøst blod omgår lungerne og kommer ind i det systemiske kredsløb.

Overførslen af ilt er en kaskade med gas, der strømmer fra en højtrykskilde (atmosfæren) til et bestemmelsessted med lavere tryk (mitokondrierne). Iltets partialtryk falder, når gassen bevæger sig fra atmosfæren til alveolerne til det arterielle blod og til sidst til vævene. Det første fald i ilttrykket sker, når luften kommer ind i de fugtige øvre luftveje, hvor vanddampmolekyler reducerer iltens partialtryk. Diffusionen af kuldioxid fra kapillærer ind i gasudvekslingsenhederne reducerer desuden det alveolære ilttryk. Den alveolære til arterielle iltspændingsgradient repræsenterer den ineffektive iltoverførsel på tværs af lungerne, ofte som følge af et nedsat forhold mellem ventilation i forhold til perfusion i lungernes gasudvekslingsenheder.

Hypoxæmi

Flere mekanismer forklarer tilstedeværelsen af arteriel hypoxæmi i forbindelse med akut PE. Mismatching af ventilation og perfusion er den mest almindelige årsag til nedsat pulmonal iltoverførsel.16 I modsætning til normale lunger, hvor ventilationen er godt tilpasset blodgennemstrømningen, forårsager PE en omfordeling af blodgennemstrømningen, således at nogle lungegasudvekslingsenheder har et lavt forhold mellem ventilation og perfusion, mens andre lungeenheder har et overdrevent højt forhold mellem ventilation og perfusion. Arteriel hypoxæmi opstår, når venøst blod strømmer gennem lungegasudvekslingsenheder, hvor forholdet mellem ventilation og kapillær blodgennemstrømning er lavt. Atelektase, forårsaget af tab af surfaktant og alveolær blødning, bidrager også til nedsat forhold mellem ventilation og perfusion og arteriel hypoxæmi.

Der er tale om en shunt, når venøst blod kommer ind i det systemiske arterielle system uden at passere gennem ventilerede gasudvekslingsenheder i lungerne. Den manglende evne til at korrigere den arterielle hypoxæmi, der ledsager akut PE, ved hjælp af supplerende ilt, afspejler ofte, at der findes en højre til venstre shunt af venøst blod gennem hjertet, lungerne eller begge dele. Ved akut PE forekommer intrakardiel shunting normalt gennem et patent foramen ovale; højre atrialtryk er højere end venstre atrialtryk, selv om begge tryk er normale. Anvendelse af positivt end-ekspiratorisk tryk eller kontinuerligt positivt luftvejstryk kan forværre den intrakardiale shuntning, fordi positivt luftvejstryk desuden øger den pulmonale vaskulære modstand ved at øge det alveolære tryk og komprimere lungekarrene. Det resulterende øgede højre atrialtryk forværrer den intrakardiale shunt fra højre til venstre.

Et lavt ilttryk i det venøse blod kan også bidrage til arteriel hypoxæmi, når PE forårsager højre ventrikelsvigt. Lavt hjertevolumen fører til øget ekstraktion af ilt i vævene, hvorved iltpartialtrykket i det venøse blod falder til under det normale niveau. Venøst blod med et unormalt lavt Po2 forstærker virkningen af et lavt ventilations/perfusionsforhold, når det passerer gennem syge lungegasudvekslingsenheder til det systemiske kredsløb. I modsætning hertil påvirkes det arterielle iltindhold ikke af lavt venøst Po2, når lungerne er normale, og forholdet mellem ventilation og blodgennemstrømning i lungernes gasudvekslingsenheder er ca. 1,0.

Andre gasudvekslingsanomalier

I patienter med akut PE øges det samlede døde rum, fordi lungeenhederne fortsat ventileres på trods af nedsat eller manglende perfusion. Komplet obstruktion af en pulmonalarterie af en embolus medfører en forøgelse af det anatomiske døde rum. Derimod øger ufuldstændig obstruktion af en pulmonalarterie det fysiologiske dødrum, dvs. at forholdet mellem ventilation og perfusion øges. Øget dødrum hæmmer den effektive udskillelse af kuldioxid. De medullære kemoreceptorer registrerer imidlertid enhver stigning i arteriel Pco2, og de vil øge den samlede minutventilation og derved sænke den arterielle Pco2 til det normale og ofte til under det normale niveau. De fleste patienter med PE har således et lavere end normalt arterielt Pco2 og respiratorisk alkalose på grund af en øget total minutventilation. Begrænsede data tyder på, at den øgede samlede minutventilation opstår på grund af refleksstimulering af irritations- og juxtakapillære sensorer i lungerne.

I forbindelse med akut PE afspejler hyperkapni en massiv emboli ledsaget af markante stigninger i både anatomisk og fysiologisk dødrum. Det alveolære volumen for hvert tidevandsåndedrag er stærkt reduceret, og de respiratoriske muskler er ude af stand til at opretholde den markante stigning i minutventilation, der er nødvendig for at opretholde normal arteriel Paco2. Behandling med overtryksventilation og paralyse giver mulighed for at reducere kuldioxidproduktionen og hvile de respiratoriske muskler, indtil endelig behandling afhjælper den tromboemboliske obstruktion og øger det alveolære volumen af hvert tidevandsåndedrag.

Kulmonoxiddiffusionskapaciteten (Dlco) i et enkelt åndedrag er en velstandardiseret og følsom teknik, der screener for unormal pulmonal gasudveksling ved at måle hastigheden af kulmonoxidoptagelse.17 Selv om Dlco ofte er nedsat hos patienter med PE, forårsager mange andre lungesygdomme også unormale nedsættelser af Dlco.

Diagnostik

For at diagnosticere PE skal man tænke på PE som en diagnostisk mulighed. Den kliniske situation kombineret med en fokuseret anamnese og fysisk undersøgelse giver ofte nyttige hints. EKG og røntgen af thorax kan hurtigt identificere alternative diagnoser, især henholdsvis myokardieinfarkt og pneumoni. Arterielle blodgasmålinger har vist sig at være skuffende. Normale værdier af den alveolære-arterielle iltgradient udelukker ikke akut PE18; hypoxæmi skelner dårligt mellem dem, der har og ikke har akut PE.19

En hurtig og præcis diagnose af PE lettes af en klinisk vurdering, der vurderer sandsynligheden for PE og gør passende brug af plasma d-dimer ELISA og CT-scanning af brystkassen (figur).20 Wells et al21 har udviklet en simpel klinisk model til at forudsige sandsynligheden for PE. Deres pointsystem har et maksimum på 12,5 point baseret på 7 variabler: 3 point hver for kliniske tegn på dyb venetrombose og en alternativ diagnose, der er mindre sandsynlig end PE, 1,5 point hver for hjertefrekvens >100 pr. minut, immobilisering/kirurgi inden for 4 uger og tidligere dyb venetrombose/PE og 1 point hver for hæmoptysis eller cancer. En score på <2 point giver lav sandsynlighed for PE (2 % sandsynlighed), og en score på >6 point giver høj sandsynlighed for PE (50 % sandsynlighed). I en sammenhængende kohorte af patienter, der var mistænkt for PE, havde næsten halvdelen en lav sandsynlighedsscore.

D-dimeren er forhøjet hos næsten alle patienter med PE på grund af endogen omend ineffektiv fibrinolyse, som får plasmin til at fordøje noget af fibrinproppen og frigive d-dimere i den systemiske cirkulation. Blandt patienter, der præsenterer sig på skadestuen på Brigham and Women’s Hospital, har normale d-dimer ELISA-niveauer en høj negativ prædiktiv værdi for PE uanset den kliniske sandsynlighed.22 Af 1109 på hinanden følgende d-dimer-analyser blandt patienter mistænkt for PE var 547 normale. Kun 2 ud af 547 havde PE på trods af et normalt d-dimer. I denne kohorte var følsomheden af d-dimer for akut PE 96,4 %, og den negative prædiktive værdi var 99,6 %. Ved at indarbejde d-dimer ELISA i den diagnostiske algoritme vil der være behov for færre CT-scanninger af brystkassen, hvilket vil resultere i forbedret diagnostisk effektivitet og omkostningsreduktion. Disse resultater gælder dog ikke for indlagte patienter, der mistænkes for PE.

I akut PE falder fibrinogenniveauet, sandsynligvis på grund af aktivering af endogen fibrinolyse. I takt med at fibrinogenniveauet falder, stiger d-dimerniveauet. I fremtiden kan et højt forhold mellem d-dimer og fibrinogen være med til at udelukke akut PE.23

CT-scanning af brystkassen er blevet den foretrukne billeddannelsesmodalitet.20,24 I fravær af PE kan CT-scanning af brystkassen give en hidtil uset årsag til symptomer, der efterligner PE, såsom pneumoni eller interstitiel fibrose, som ikke var synlige på røntgenbilledet af brystkassen. Lungeskanning anvendes mindre hyppigt, fordi resultaterne ofte er tvetydige. Lungeskanning er ikke desto mindre fortsat førstevalg til billeddannelsesundersøgelse hos patienter med anafylaksi over for kontraststof, nyresvigt eller graviditet samt hos patienter med tidligere PE diagnosticeret ved lungeskanning.

Det er afgørende for fortolkningen af resultaterne af billeddannelsesundersøgelsen, at man ved, hvilken generation af CT-skanner til thorax, der anvendes. Scannere af første generation har en opløsning på 5 mm og kan undlade at opdage en tredjedel af PE’erne, især i de subsegmentale lungearterier.25 Skannere af tredje generation giver imidlertid en opløsning på 1 mm med et enkelt åndedrætsstop. For institutioner uden tredjegenerationsscannere er en nyttig alternativ strategi venøs ultralydsundersøgelse af benene, når CT-scanningen af brystet ikke viser tegn på PE.26

Fodnoter