Arcapta Neohaler

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Indacaterol er en langtidsvirkende beta2-adrenergicagonist.

Indacaterol virker ved inhalation lokalt i lungerne som en bronkodilator. Selv om beta2-receptorer er de dominerende adrenerge receptorer i bronkial glat muskulatur og beta1-receptorer er de dominerende receptorer i hjertet, findes der også beta2-adrenerge receptorer i det menneskelige hjerte, som udgør 10-50% af de samlede adrenerge receptorer. Den præcise funktion af disse receptorer kendes ikke, men deres tilstedeværelse giver mulighed for, at selv meget selektive beta2-adrenergikagonister kan have hjertevirkninger.

De farmakologiske virkninger afbeta2-adrenoceptoragonister, herunder indacaterol, kan i det mindste delvist tilskrives stimulering af intracellulær adenylcyklase, det enzym, der katalyserer omdannelsen af adenosintrifosfat (ATP) til cyklisk-3′,5′-adenosinmonofosfat (cyklisk monofosfat). Øgede niveauer af cyklisk AMP forårsager afslapning af den glatte bronkialmuskulatur. In vitro-undersøgelser har vist, at indacaterol har mere end 24 gange større agonistaktivitet ved beta2-receptorer sammenlignet med beta1-receptorer og 20 gange større agonistaktivitet sammenlignet med beta3-receptorer. Denne selektivitetsprofil svarer til formoterols. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt.

Farmakodynamik

Systemisk sikkerhed

De vigtigste bivirkninger af inhaleredebeta2-adrenerge agonister opstår som følge af overdreven aktivering af systemiskebetaadrenerge receptorer. De hyppigste bivirkninger hos voksne omfatter skeletmuskeltrækninger og kramper, søvnløshed, takykardi, fald i serumkalium og stigninger i plasmaglukose.

Ændringer i serumkalium og plasmaglukose blev evalueret hos COPD-patienter i dobbeltblindede fase III-studier. I de samlede data var der ved den anbefalede dosis på 75 mcg, 1 time efter dosis i uge 12, ingen ændring sammenlignet med placebo i serumkalium, og ændringen i gennemsnitlig plasmaglukose var 0,07 mmol/L.

Elektrofysiologi

Arcapta NEOHALERs virkning på QT-intervallet blev evalueret i et dobbeltblindet, placebo- og aktivt(moxifloxacin)-kontrolleret studie efter flere doser indacaterol 150 mcg, 300 mcg eller 600 mcg en gang dagligt i 2 uger hos 404 raske frivillige.Fridericias metode til korrektion af hjertefrekvensen blev anvendt til at udlede detkorrigerede QT-interval (QTcF). Den maksimale gennemsnitlige forlængelse af QTcF-intervallerne var < 5 ms, og den øvre grænse af 90 % konfidensintervallet var under 10 ms for alle tidsmatchede sammenligninger i forhold til placebo. I løbet af disse undersøgelser var der ingen klinisk betydningsfulde forlængelser af QT-intervallet. Der var ingen tegn på en klinisk relevant koncentration-delta QTc-sammenhæng i de evaluerede doser.

Effekten af 150 mcg og 300 mcgonc dagligt af ARCAPTA NEOHALER på hjertefrekvens og rytme blev vurderet ved hjælp af kontinuerlig 24-timers EKG-optagelse (Holter-monitorering) hos en delmængde af 605 patienter med KOL fra et 26-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase II-studie. Holter-monitorering fandt sted én gang ved baseline og op til 3 gange i løbet af den 26 ugers behandlingsperiode (i ugerne 2, 12 og 26). En sammenligning af den gennemsnitlige hjertefrekvens over 24 timer viste ingen stigning i forhold til baseline. Analysen af hjertefrekvensen pr. time var tilsvarende sammenlignet med placebo. Mønstret for døgnvariation over 24 timer blev opretholdt og var lig med placebo. Der blev ikke set nogen forskel i forhold til placebo i hastighederne for atrieflimmer, den tid, der blev tilbragt i atrieflimmer, og heller ikke den maksimale ventrikulære hastighed for atrieflimmer. Der blev ikke set nogen klare mønstre i antallet af enkelt ektopiske slag, koblinger eller løb på tværs af besøgene.Da de sammenfattende data om antallet af ventrikulære ektopiske slag kan være vanskelige at fortolke, blev der analyseret specifikke pro-arytmiske kriterier. I denne analyse blev baselineforekomsten af ventrikulære ektopiske slag sammenlignet med ændringen fra baseline, idet der blev fastsat visse parametre for ændringen for at beskrive den pro-arytmiske reaktion. Antallet af patienter med et dokumenteret proarytmisk respons var meget ens i forhold til placebo. Samlet set var der ingen klinisk relevant forskel i udviklingen af arytmiske hændelser hos patienter, der modtog behandling med indacaterol, i forhold til de patienter, der fik placebo.

Takyfylaksi/tolerance

Tolerance over for virkningerne af inhalerede beta-agonister kan forekomme ved regelmæssigt planlagt, kronisk brug. I to 12-ugers kliniske effektstudier i 323 og 318 voksne patienter med KOL blev ARCAPTA NEOHALER forbedring af lungefunktionen (målt ved det forcerede ekspiratoriske volumen i et sekund, FEV1), der blev observeret i uge 4 med ARCAPTA NEOHALER, konsekvent opretholdt i løbet af den 12 ugers behandlingsperiode i begge studier.

Farmakokinetik

Absorption

Mediantiden for at nå maksimale serumkoncentrationer afindacaterol var ca. 15 minutter efter en enkelt eller gentagne inhalationsdoser. Den systemiske eksponering for indacaterol steg med stigende dosis (150 mcg til 600 mcg) på en dosisproportionel måde og var omtrent dosisproportionel i dosisintervallet fra 75 mcg til 150 mcg. Den absolutte biotilgængelighed af indacaterol efter en inhaleret dosis var i gennemsnit 43-45 %. Systemisk eksponering skyldes en kombination af pulmonal og intestinal absorption.

Indacaterols serumkoncentrationer steg ved gentagen en gang daglig indgift. Steady-state blev opnået inden for 12 til 15 dage. Det tematiske akkumulationsforhold for indacaterol, dvs. AUC over 24-timers doseringsintervallet på dag 14 eller dag 15 sammenlignet med dag 1, var i intervallet 2,9 til 3,8 for inhalationsdoser på mellem 75 mcg og 600 mcg en gang dagligt.

Distribution

Efter intravenøs infusion var distributionsvolumen (Vz)af indacaterol 2,361 L til 2,557 L, hvilket indikerer en omfattende distribution. Den humane serum- og plasmaproteinbinding i vitro var henholdsvis 94,1-95,3 % og 95,1-96,2 %.

Metabolisme

Efter oral indgift af radiomærket indacaterol i den humane ADME-undersøgelse (absorption, distribution, metabolisme, udskillelse) var uændret indacaterol den vigtigste komponent i serum og udgjorde ca. en tredjedel af den samlede lægemiddelrelaterede AUC over 24 timer. Et hydroxyleret derivat var den mest fremtrædende metabolit i serum. Phenoliske oglucuronider af indacaterol og hydroxyleret indacaterol var yderligere fremtrædende metabolitter. En diastereomer af det hydroxylerede derivat, et N-glucuronid af indacaterol og C- og N-dealkylerede produkter var yderligere metabolitter, der blev identificeret.

In vitro-undersøgelser viste, at UGT1A1 var den eneste UGT isoform, der metaboliserede indacaterol til det phenoliske oglucuronid. De oxidative metabolitter blev fundet i inkubationer med rekombinant CYP1A1,CYP2D6 og CYP3A4. CYP3A4 konkluderes at være den fremherskende isoenzymer, der er ansvarlig for hydroxylering af indacaterol.

In vitro-undersøgelser viste, at indacaterol er et lavt affinitetssubstrat for udstrømningspumpen P-gp.

In vitro-undersøgelser viste, at indacaterol har et ubetydeligt potentiale for at forårsage metaboliske interaktioner med lægemidler (ved hæmning eller induktion af cytokrom P450-enzymer eller induktion af UGT1A1) ved de systemiske eksponeringsniveauer, der opnås i klinisk praksis. In vitro-undersøgelser viste endvidere, at indacaterol in vivo sandsynligvis ikke i væsentlig grad hæmmer transportproteiner såsom P-gp, MRP2, BCRP, de kationiske substratetransportere hOCT1 og hOCT2 og de humane multidrug- og toksinekspredningstransportershMATE1 og hMATE2K, og at indacaterol har et ubetydeligt potentiale for induktion af P-gp eller MRP2.

Elimination

I kliniske undersøgelser, der omfattede urinopsamling, var mængden af indacaterol, der blev udskilt uændret via urinen, generelt mindre end 2 % af dosis. Renal clearance af indacaterol var i gennemsnit mellem 0,46 og 1,2 L/h. Sammenlignet med serumclearance af indacaterol på 18,8 L/h til 23,3 L/h er det tydeligt, at renal clearance spiller en mindre rolle (ca. 2 til 6 % af den systemiske clearance) i elimineringen af systemisk tilgængeligt indacaterol.

I en ADME-undersøgelse hos mennesker, hvor indacaterol blev givet oralt, var den fækale udskillelsesvej dominerende i forhold til urinvejen. Indacaterol blev primært udskilt i humane fæces som uændret moderlægemiddel (54 % af dosis) og i mindre grad hydroxylerede indacaterolmetabolitter (23 % af dosis). Massebalancen var fuldstændig med ≥ 90 % af dosis genvundet i udskillelsen.

Indacaterol serumkoncentrationer faldt i en flerfaset metode med en gennemsnitlig terminal halveringstid, der varierede fra 45,5 til 126 timer. Den effektive halveringstid, beregnet ud fra ophobningen af indacaterol efter gentagen dosering med engangsdoser på mellem 75 mcg og 600 mcg dagligt, varierede fra 40 til 56 timer, hvilket er i overensstemmelse med den observerede tid til stabil tilstand på ca. 12-15 dage.

Speciale befolkningsgrupper

Der blev udført en populationsfarmakokinetisk analyse forindacaterol ved hjælp af data fra 3 kontrollerede kliniske forsøg, der inkluderede1.844 patienter med KOL i alderen 40 til 88 år, som modtog behandling medARCAPTA NEOHALER.

Populationsanalysen viste, at der ikke er behov for dosisjustering baseret på virkningen af alder, køn og vægt på den systemiske eksponering hos KOL-patienter efter inhalation af ARCAPTA NEOHALER. Den populationsfarmakokinetiske analyse tydede ikke på nogen forskel mellem etniske undergrupper i denne population.

Hepatisk svækkelse

Patienter med let og moderat hepatisk svækkelse viste ingen relevante ændringer i Cmax eller AUC af indacaterol, og proteinbindingen var heller ikke forskellig mellem let og moderat hepatisk svækkede personer og deres helbredskontrollanter. Undersøgelser hos forsøgspersoner med svær leverinsufficiens blev ikke udført.

Renal svækkelse

På grund af det meget lave bidrag fra urinvejen til kroppens samlede elimination blev der ikke udført en undersøgelse hos nyrehæmmede forsøgspersoner.

Medicinsk interaktion

Der blev udført undersøgelser af lægemiddelinteraktion ved hjælp af potente og specifikke hæmmere af CYP3A4 og P-gp (dvs, ketoconazol, erythromycin,verapamil og ritonavir).

Verapamil: Samadministration af indacaterol 300 mcg (enkeltdosis) med verapamil (80 mg t.i.d. i 4 dage) viste 2-dobbelt stigning iindacaterol AUC0-24 og 1,5-dobbelt stigning i indacaterol Cmax.

Erythromycin: Samtidig indgift af indacaterolinhalationspulver 300 mcg (enkeltdosis) med erythromycin (400 mg q.i.d. i 7 dage) viste en 1,4-dobbelt stigning i indacaterol AUC0-24 og 1,2-dobbelt stigning i indacaterol Cmax

Ketoconazol: Samadministration af indacaterolinhalationspulver 300 mcg (enkeltdosis) med ketoconazol (200 mg b.i.d. i 7 dage) forårsagede en 1,9-dobbelt stigning i indacaterol AUC0-24 og 1,3-dobbelt stigning i indacaterol Cmax

Ritonavir: Samadministration af indacaterol 300 mcg (enkeltdosis) med ritonavir (300 mg b.i.d. i 7,5 dage) resulterede i en 1,7-dobbelt stigning i indacaterol AUC0-24, mens indacaterol Cmax var upåvirket. .

Farmakogenomik

Farmakokinetikken af indacaterol blev prospektivt undersøgt hos forsøgspersoner med UGT1A1 (TA)7/(TA)7-genotypen (lav UGT1A1-ekspression; også benævnt *28) og (TA)6, (TA)6-genotypen.Steady-state AUC og Cmax af indacaterol var 1,2 gange højere i genotypen, hvilket tyder på, at der ikke er nogen relevant effekt af UGT1A1-genotypen på eksponeringen af indacaterol.

Kliniske undersøgelser

Det kliniske udviklingsprogram for ARCAPTA NEOHALER COPD omfattede tre dosisændringsforsøg og seks konfirmationsforsøg (forsøg 3, et 26 ugers sømløst adaptivt designforsøg, der omfattede en indledende 2 ugers dosisændringsfase; forsøg 4, 5 og 6, 12 ugers forsøg; forsøg 7, et 26 ugers forsøg; og forsøg 8, et 52 ugers forsøg).

Dosisændringsforsøg

Dosevalg for ARCAPTA NEOHALER til KOL var baseret på tre dosisændringsforsøg (forsøg 1, et 2-ugers dosisændringsforsøg i en astmapopulation; forsøg 2, et 2-ugers dosisændringsforsøg i en KOL-population; ogforsøg 3, et 26-ugers adaptivt forsøg med sømløst design, der omfattede en indledende 2-ugers dosisændringsfase). Selv om ARCAPTA NEOHALER ikke er indiceret til astma, var dosisvalget primært baseret på resultaterne fra det dosis-varierende forsøg med astmapatienter (forsøg 1), da en astmapopulation er den mest lydhøre over for beta-agonist bronkodilatation og er mest tilbøjelig til at demonstrere et dosisrespons. Dosisændring hos KOL-patienter (forsøg 2 og 3)gav understøttende oplysninger.

Dosisændring ved astma

ARCAPTA NEOHALER er ikke indiceret til astma.

Vurdering 1 var et 2-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret design, som omfattede 511 patienter med vedvarende astma, der var 18 år og ældre. Alle tilmeldte patienter skulle tage inhalationskortikosteroider, havde et forceret ekspiratorisk volumen i et sekund (FEV1) på ≥50 % og ≤ 90 % forudsagt og en FEV1-reversibilitet efter albuterol på mindst 12 % og mindst 200 mL. Forsøg 1 omfattede ARCAPTA NEOHALER-doser på 18,75, 37,5, 75 og 150 mcg en gang dagligt, en aktiv kontrolgruppe med salmeterol ogplacebo. Forsøget viste, at effekten på FEV1 hos patienter behandlet medARCAPTA NEOHALER-doserne 18,75 og 37,5 mcg var lavere sammenlignet med patienter behandlet med andre ARCAPTA NEOHALER-doser, især efter den første dosis.Effekten var ikke klart forskellig mellem 75- og 150 mcg-doserne.

Resultaterne af behandlingsarmene ARCAPTA NEOHALER og placebo er som følger. Efter den første dosis (dag 1) var peak (4 timers) FEV1 2,58L i placebogruppen, med en behandlingsforskel på 0,04L (95% CI -0,01, 0,09)i den 18.75 mcg ARCAPTA NEOHALER-gruppen, 0,04L (-0,01, 0,09) i 37,5 mcg-gruppen, 0,12L (0,07, 0,17) i 75 mcg-gruppen og 0,15L (0,10, 0,20) i 150 mcg-gruppen. FEV1-trugværdien på dag 2 var 2,45L i placebogruppen med en behandlingsforskel på henholdsvis 0,02L (95 % CI -0,05, 0,08), 0,08L (0,01, 0,15), 0,09L (0,03, 0,16) og 0,16L (0,09, 0,22) i ARCAPTA NEOHALER-grupperne. På dag 14 var peak (4 timer) FEV1 2,55L i placebogruppen,med en behandlingsforskel på 0,12L (95% CI 0,05, 0,20) i 18,75 mcgARCAPTA NEOHALER-gruppen, 0,14L (0,06, 0,21) i 37,5 mcg-gruppen, 0,23L (0,15, 0,30) i 75 mcg-gruppen og 0,20L (0,13, 0,27) i 150 mcg-gruppen. FEV1 på dag 15 (primært endepunkt) var 2,42L i placebogruppen med en behandlingsforskel på henholdsvis 0,09L (95 % CI 0,00, 0,17), 0,11L (0,02, 0,19), 0,17L (0,08,0,26) og 0,12L (0,04, 0,21) i ARCAPTA NEOHALER-grupperne.

Dose-ranging in COPD

Sprøve 2 var et 2-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret design, som omfattede 552 patienter med en klinisk diagnose af KOL, som var 40 år eller ældre, havde en rygehistorie på mindst 10 pakkeår, havde en FEV1 efter bronkodilatation på mindre end 80 % og mindst 30 % af den forudsatte normalværdi og et forhold mellem FEV1 og forceret vital kapacitet (FEV1/FVC) efter bronkodilatation på mindre end 70 %. Forsøg 2 omfattede ARCAPTA NEOHALER-doser på 18,75, 37,5, 75 og 150 mcg en gang dagligt, en aktiv kontrolgruppe med salmeterol og placebo. Resultaterne for ARCAPTA NEOHALER- og placeboarmene er vist i figur 1. Forsøget viste, at effekten på FEV1 hos patienter, der blev behandlet medARCAPTA NEOHALER 18,75 mcg dosis, var lavere sammenlignet med patienter, der blev behandlet med andre ARCAPTA NEOHALER doser. Selv om der blev observeret en dosis-respons-sammenhæng på dag 1, var der ikke nogen klar forskel på effekten mellem 37,5, 75 og 150 mcg-doserne på dag 15.

Figur 1: LS Middel FEV1-tidsprofilkurve over 24 timer efter ARCAPTA NEOHALER dag 1 og uge 2 i forsøg 2 (KOL-dosisinterval)

Den 2-ugers dosisintervalfase i forsøg3 omfattede ARCAPTA NEOHALER-doser på 75, 150, 300 og 600 mcg en gang dagligt,placebo og to aktive komparatorer. Selv om der blev observeret en dosis-respons-sammenhæng i uge 2, var der ikke nogen klar forskel på effekten mellem ARCAPTANEOHALER-doserne.

Bekræftede forsøg

Arcapta NEOHALER COPD-udviklingsprogrammet omfattede seks bekræftende forsøg, der var randomiserede, dobbeltblindede placebo- og aktivt-kontrollerede i designet (forsøg 3, et 26-ugers forsøg med sømløst adaptivt design, der omfattede en indledende 2 ugers dosisændringsfase; forsøg 4, 5 og 6, 12-ugers forsøg; forsøg 7, et 26-ugers forsøg; og forsøg 8, et 52-ugers forsøg). Efter den indledende 2-ugers dosisændringsdel af forsøgsdesignet blev forsøg 3 gennemført med ARCAPTA NEOHALER-doser på 150 mcg og 300 mcg en gang dagligt, placebo og en aktiv komparator. Forsøg 4 og 5 blev gennemført med en ARCAPTA NEOHALER-dosis på 75 mcg en gang dagligt og placebo. Forsøg 6 blev gennemført med ARCAPTA NEOHALER dosis på 150 mcg en gang dagligt og placebo. forsøg 7 blev gennemført med ARCAPTA NEOHALER dosis på 150 mcg en gang dagligt, en aktiv komparator og placebo. Forsøg 8 blev gennemført med ARCAPTA NEOHALER-doser på 300 mcg og 600 mcg en gang dagligt, en aktiv komparator og placebo.

Da forsøg 3, 6, 7 og 8 blev gennemført med doser af ARCAPTA NEOHALER højere end 75 mcg, er resultaterne af forsøg 4 og 5, som omfattede ARCAPTA NEOHALER 75 mcg, fokuseret i dette afsnit.

Disse seks forsøg omfattede 5474 patienter med en klinisk diagnose af KOL, som var 40 år eller ældre, havde en rygehistorie på mindst 10 pakkeår, havde en FEV1 efter bronkodilator på mindre end 80 % og mindst 30 % af den forudsagte normalværdi og et forhold mellem FEV1 og FVC efter bronkodilator på mindre end 70 %.

Bedømmelsen af effekten i disse seks KOL-forsøg var baseret på FEV1. Det primære effektmål var 24-timers FEV1-trug FEV1 efter dosis (defineret som gennemsnittet af to FEV1-målinger foretaget efter 23 timer og 10 minutter og 23 timer og 45 minutter efter den foregående dosis)efter 12 ugers behandling i alle 6 forsøg. Andre effektvariabler omfattede andre FEV1- og FVC-tidspunkter, brug af redningsmedicin, symptomer og sundhedsrelateret livskvalitet målt ved hjælp af St. George’s RespiratoryQuestionnaire (SGRQ).

I alle seks bekræftende KOL-forsøg viste alle testede doser af ARCAPTA NEOHALER (75 mcg, 150 mcg, 300 mcg og 600 mcg) signifikant større 24-timers postdosis trough FEV1 sammenlignet medplacebo efter 12 uger. Resultaterne af forsøg 4 og 5, som sammenlignede ARCAPTA NEOHALER i dosis på 75 mcg en gang dagligt med placebo, er vist i tabel 2.

Tabel 2: LS Gennemsnit for trug FEV1 ved 12 uger

Behandling	Trug FEV1 ved uge 12 (liter)	Behandlingsforskel LS Middelværdi (95 % CI)
Vurdering 4 (N=323)
Indacaterol 75 mcg	1.38	0,12 (0,08, 0,15)
Placebo	1.26
Trial 5 (N=318)
Indacaterol 75 mcg	1,49	0,14 (0,10, 0,18)
Placebo	1.35

Dertil kommer, at serielle FEV1-målinger hos patienter, der blev behandlet med ARCAPTA NEOHALER, viste en bronkodilaterende behandlingseffekt efter den første dosis sammenlignet med placebo 5 minutter efter dosis på 0,09 L (forsøg 4) og 0,10 L (forsøg 5). Den gennemsnitlige maksimale forbedring i forhold til baseline inden for de første 4 timer efter den første dosis (dag 1) var 0,19 L (forsøg 4) og 0,22 L (forsøg 5) og var 0,24 L (forsøg 4) og 0,27 L (forsøg 5) efter 12 uger. Forbedring af lungefunktionen, der blev observeret i uge 4, blev konsekvent opretholdt i løbet af den 12 ugers behandlingsperiode i begge forsøg. I forsøg 5 blev 24-timers spirometri vurderet i en delmængde af 239 patienter. SeFigur 2.

Figur 2 : LS Middel FEV1-tidsprofilkurve over 24 timer i uge 12 i forsøg 5

I begge kliniske KOL-forsøg, herunder dosis på 75 mcg (forsøg 4 og 5), patienter behandlet med ARCAPTANEOHALER brugte mindre daglig redningsalbuterol i løbet af forsøget sammenlignet med patienter, der blev behandlet med placebo.

Den sundhedsrelaterede livskvalitet blev målt ved hjælp af St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) i alle seks konfirmatoriske kliniske KOL-forsøg. SGRQ er et sygdomsspecifikt patientrapporteret instrument, som måler symptomer, aktiviteter og dets indvirkning på dagliglivet.Ved uge 12 viste de samlede data fra disse forsøg en forbedring i forhold til placebo i SGRQ-total score på -3.8 med et 95% CI på (-5,3, -2,3) forARCAPTA NEOHALER 75 mcg-dosis, -4,6 med et 95% CI på (-5,5, -3,6) for 150 mcg og -3,8 med et 95% CI på (-4,9, -2,8) for 300 mcg. Konfidensintervallerne for denne ændring overlapper i vid udstrækning hinanden uden nogen dosisordning. Resultaterne fra de enkelte undersøgelser var varierende, men er generelt i overensstemmelse med resultaterne af de samlede data.