Steven M. Horwitz, MD
CD30-positive perifere T-celle lymfomer (PTCL) er sjældne og svære at behandle, og i en sammenfatning af forskningen, Steven M. Horwitz, MD
Horwitz, MD, på 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference i Maui, Hawaii, at indtil der udvikles bedre muligheder, er den bedste tilgængelige strategi standardbehandling.
“Lige nu gør man bare det, man gør ved andre typer PTCL. I vores center er det CHOEP og en transplantation for patienter, der er berettigede til det. Nogle mennesker giver CHOP, andre konsoliderer ikke,” sagde Horwitz, der er associeret medlem af lymfomafdelingen på Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, New York.
I sin gennemgang diskuterede Horwitz PTCL med opmærksomhed på undertyper med høj CD30-ekspression samt data, der guider brugen af brentuximab vedotin (BV, Adcetris) i anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) og andre typer PTCL i relapsed og upfront settings.
Med hensyn til primær kutan ALCL, ALCL ALK-positiv og ALCL ALK-negativ sygdom giver PLTC den dårligste prognose i tilfælde af CD30-positivitet i >80% af cellerne, bemærkede han og citerede data fra International T-cell Classification Project.1
Med henvisning til en separat undersøgelse bemærkede Horwitz, at den samlede 5-års overlevelse (OS) var 33 % for patienter med ALK-positiv ALCL mod 13 % for ALK-negativ sygdom ifølge International Prognostic Index (IPI). Resultaterne viste, at anthracyklinbaserede regimer som CHOP er standardbehandling af systemisk ALCL i første linje, men at de er ineffektive hos mange patienter med ALK-negativ ALCL, og at konsoliderende autolog stamcelletransplantation ofte følger efter.2
En undersøgelse foretaget af den tyske High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group fandt understøttende data for begivenhedsfri overlevelse for tilføjelse af etoposid til CHOP i PTCL-subtyper,3 hvilket fik Horwitz til at bemærke, at for ALK-positiv sygdom, “Jeg er begyndt at blive mere overbevist om, at tilføjelse af etoposid virkelig hjælper.”
Forfatterne til undersøgelsen bemærkede, at resultaterne af CHOEP for patienter med ALK-positiv ALCL “er fremragende”, selv om patienter med ALK-negativ ALCL, PTCL eller angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) klarer sig forholdsvis godt, hvis IPI’en er lav (≤ 1). Forfatterne anbefalede at anvende CHOP plus etoposid til yngre patienter med T-celle lymfom som første linje terapi for potentielt at reducere tidlig progression eller tilbagefald og bringe flere patienter til transplantation.
I en artikel fra 2014 citeret af Horwitz gennemgik investigatorerne den prognostiske værdi af DUSP22- og TP63-rearrangementer. Undersøgelsen omfattede patienter med ALK-negativ ALCL (n = 73) og ALK-positiv ALCL (n = 32). De vigtigste resultater var, at DUSP22- og TP63-rearrangementer er til stede i ALK-negative ALCL’er i henholdsvis 30 % og 8 % af tilfældene, og at DUSP22-rearrangementer giver gunstige prognoser svarende til dem, der gælder for ALK-positive ALCL’er.4
Brentuximab Vedotin
“Man kan opdele patienter, der er ALK-positive, i et par genetiske undertyper, og det har forvirret en del af vores fortolkning af den ældre litteratur,” sagde Horwitz. Resultaterne viste, at DUSP22-rearrangementet er et gunstigt træk ved ALK-positiv sygdom, selv for patienter, der ikke har gennemgået transplantation, tilføjede han. “Det ville være rigtig rart at se dette bekræftet i en større undersøgelse.” “Når vi tænker på recidivpatienter, er den datastøttede målrettede tilgang meget stærkere,” sagde Horwitz. “De godkendte midler til recidiverende T-celle lymfom er for det meste all comers. De sorterer ikke rigtig efter subtype, med undtagelse af brentuximab vedotin,” som i ALCL har vist høje responsrater og høje komplette responser, sagde han.
En undersøgelse af BV i recidiverende/refraktær systemisk ALCL (sALCL) omfattede 58 patienter, hver med i gennemsnit 2 tidligere linjer af kemoterapi. Den objektive responsrate (ORR) var 86 % (95 % CI, 74,6-93,9), og den komplette responsrate (CR) var 57 % (95 % CI, 43,2-69,8). Medianvarigheden af respons hos patienter med CR var 13,2 måneder.5
“Omkring en fjerdedel af patienterne i denne undersøgelse var ALK-positive, og omkring en fjerdedel havde en hudlæsion ved baseline. De virkelig langtidsrespondere, de mennesker, der havde flere års fordel, var primært de patienter, der havde en CR, uanset om man transplanterede disse patienter eller ej,” sagde Horwitz.
“Patienterne havde en CR og forblev derefter i langvarig remission uden yderligere behandling. Et af spørgsmålene var, om der var nogen af disse kutane patienter? Det ser ud til, at man i det mindste i relapsed setting, når man bruger dette lægemiddel, kan man få langtidsfordel med transplantation, og der er i det mindste en chance med ALK-konsolidering for, at patienterne forbliver i langvarig remission,” sagde han.
En fase II-undersøgelse af brentuximab i r/r PTCL viste en ORR på 54 % blandt 13 patienter med AITL; 33 % af 22 patienter med PTCL/nonspecificeret (NOS); og en CR på 38 % blandt AITL-gruppen og 14 % blandt PTCL/NOS-kohorten. Horwitz, hovedforfatter på undersøgelsen, sagde, at 79% af de enkelte patienter (n = 29) opnåede en tumorreduktion.1
“Dette var virkelig åbent for alle, der kom. For et rimeligt antal patienter kunne vi ikke finde nogen CD30-positivitet, og disse blev klassificeret negative. Resultaterne er anstændige. Hos patienter med selv lave niveauer af CD30-ekspression var den samlede responsrate 41 %.”
Positive resultater kom også fra en fase I-undersøgelse af BV i frontline-behandling af patienter med CD30-positiv PTCL. I undersøgelsen blev der set på BV, der blev givet sekventielt sammen med CHOP eller i kombination med CHOP uden vincristin (CHP). Responders i begge arme fortsatte med enkeltstof BV. Investigatorerne konkluderede, at begge regimer gav sikkerhed og håndterbarhed og leverede betydelig antitumoraktivitet hos nydiagnosticerede patienter med CD30-positiv PTCL.6
ORR var 100 %, og CR-raten var 88 %. En patient med delvist respons konverterede til CR på BV-monoterapi. “De fleste af patienterne fortsatte med at modtage vedligeholdelsesbehandling med brentuximab, og de fleste fik alle 16 doser. Ingen blev konsolideret,” sagde Horwitz. “Toksiciteterne er virkelig det, man ville forvente med kombinationskemoterapi brentuximab – kvalme, perifer neuropati.
Det er værd at vente på resultaterne af ECHELON-2, som afsluttede optagelsen for et år siden og randomiserede over 400 patienter til BV plus CHP versus placebo plus CHOP, sagde Horwitz. Flertallet af patienterne har ALCL, enten ALK-positiv eller ALK-negativ sygdom med høj risiko.
Horwitz sagde afslutningsvis, at ECHELON-2 vil bidrage til at informere debatten om, hvorvidt en CD30-målrettet tilgang vil gøre en forskel i aggressivt T-celle lymfom. “Når vi først har det, kan det virkelig ændre meget af det, vi tænker på som den passende forhåndsbehandling enten for ALCL eller måske endda CD30-positiv PTCL.”
- Horwitz SM. Terapi for CD 30+ PTCL-subtyper. In: Proceedings from the 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference; July 16-20, 2018; Maui, Hawaii.
- Hapgood G, Savage KJ. Biologi og behandling af systemisk anaplastisk storcellet lymfom. Blood. 2015;126(1):17-25. doi: 10.1182/blood-2014-10-567461.
- Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.
- Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negativ anaplastisk storcellet lymfom er en genetisk heterogen sygdom med meget forskellige kliniske resultater. Blood. 2014;124(9):1473-1480. doi: 10.1182/blood-2014-04-571091.
- Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) hos patienter med recidiverende eller refraktær systemisk anaplastisk storcellet lymfom: resultater af en fase II-undersøgelse. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-2196. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402.
- Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin i frontline-behandling af patienter med CD30+ perifere T-celle lymfomer: resultater af en fase I-undersøgelse. J Clin Oncol. 2014;32(28):3137-3143. doi: 10.1200/JCO.2013.54.2456.