Bilastin: Et nyt ikke-sedierende oralt H1-antihistamin til behandling af allergisk rhinokonjunktivitis og urticaria

Abstract

Bilastin er et nyt, veltolereret, ikke-sedierende H1-receptorantihistamin til behandling af allergisk rhinokonjunktivitis og urticaria. I fastende tilstand absorberes bilastin hurtigt, men absorptionen bremses, når det tages med mad eller frugtsaft. Det anbefales derfor, at bilastin tages mindst en time før og tidligst to timer efter et måltid. Kliniske undersøgelser sponsoreret af producenten har vist, at bilastin 20 mg en gang dagligt er lige så effektivt som andre ikke-sedierende antihistaminer ved allergisk rhinokonjunktivitis og kronisk urticaria hos personer fra henholdsvis 12 og 18 år. Bilastin er effektivt mod alle næsesymptomer, herunder obstruktion, og mod øjensymptomer. Observationerne tyder på, at ikke-sedierende antihistaminer, i modsætning til hvad man tidligere har troet, kan være nyttige hos patienter med allergisk rhinitis, hos hvem nasal obstruktion er et stort problem. De nuværende internationale retningslinjer skal revideres i lyset af den seneste dokumentation. Der er behov for forskning i aspekter af farmakokinetik og effektivitet og bivirkningsprofiler for bilastin hos børn under 12 år, ligesom der er behov for dosis-responsvurderinger og undersøgelser, der planlægges stringent med henblik på at vurdere virkningerne på livskvaliteten.

1. Indledning

De nuværende retningslinjer for diagnosticering og behandling af allergisk rhinokonjunktivitis og urticaria anbefaler ikke-sedierende antihistaminer som første linjebehandling . Selv om de er nyttige hos mange patienter med mild sygdom, er de tilgængelige ikke-sedierende antihistaminer muligvis ikke tilstrækkeligt effektive ved moderate til alvorlige tilstande . Derfor tiltrækker lanceringen af et nyligt udviklet ikke-sedierende oralt antihistamin, bilastin, opmærksomhed . Formålet med denne artikel er at gennemgå den aktuelle dokumentation for bilastin i behandlingen af allergisk rhinokonjunktivitis og urticaria.

1.1. Histamin og allergi

Flere mediatorer er involveret i patofysiologien; histamin spiller dog en afgørende rolle i den allergiske umiddelbare reaktion . Når et allergen introduceres til Ig E-sensibiliserede mastceller, udløses en degranulering, som medfører, at histamin frigives. Virkningerne af histaminer formidles gennem flere receptorer, herunder H1-, H2-, H3- og H4-receptorer, der tilhører superfamilien af G-protein-koblede receptorer . De biologiske virkninger af histamin i den allergiske reaktion formidles gennem H1-receptorer, der eksisterer i aktive og inaktive former af G-protein-koblede receptorer, som balancerer hinanden. Histamin virker som en agonist, der skubber balancen over på den aktive side, hvilket fører til virkninger som muskelkontraktion, bronchospasmer, opregulering af endotelpermeabilitet og stimulering af sensoriske nerver og hostreceptorer . H1-antihistaminer virker som inverse agonister, der driver balancen over mod den inaktive side og undertrykker virkningerne af histamin. Da disse virkninger ikke er ægte antagonistiske, men snarere repræsenterer en balanceforskydning mellem aktive og inaktive former af H1-receptorer, anvendes nu betegnelsen H1-antihistamin i stedet for den tidligere “antihistaminantagonist” .

1.2. Kemisk struktur og farmakodynamik

Non-sedierende antihistaminer er en del af en ret heterogen farmakologisk gruppe. Bilastin er ikke strukturelt afledt fra andre antihistaminer. Det tilhører piperidin-klassen af antihistaminer ligesom loratadin, desloratadin og fexofenadin (figur 1).

Lige andre antihistaminer er bilastin en H1-receptorinvers agonist. In vitro-undersøgelser har vist, at bilastin har en høj specifik affinitet for H1-receptoren, men det har ingen eller meget lav affinitet for 30 andre testede receptorer . Affiniteten for H1-receptoren er 3 og 6 gange højere end for henholdsvis cetirizin og fexofenadin. In vivo-undersøgelser på rotter har vist reduktion af histamin-stimuleret glat muskulær kontraktion, bronchospasmer, endothelpermeabilitet og mikrovaskulær ekstravasation . In vivo-undersøgelser på mennesker har vist en hæmning af histamininduceret wheal- og flare-responsaktivitet i huden, som var markant med bilastin 20 mg som med cetirizin 10 mg .

1.3. Farmakokinetik

I sunde voksne er der rapporteret en gennemsnitlig oral systemisk tilgængelighed af bilastin på 61% . I fastende tilstand absorberes bilastin hurtigt, men absorptionen bremses, når det indtages med mad eller frugtsaft. Reduktionen synes at skyldes en nedregulering af celletransportaktiviteten i tarmslimhinden, de såkaldte organiske anion-transporterende polypeptider (OATP1A2) . Det anbefales derfor, at bilastin indgives mindst en time før eller tidligst to timer efter et måltid . Den maksimale plasmakoncentration (220 ng/mL) af bilastin 20 mg blev fundet 1,3 timer efter indgift, halveringstiden var 14,5 timer, og plasmaproteinbindingen var 84-90 % . Bilastin undergår ikke nogen væsentlig metabolisering. Ca. 95% udskilles intakt i fæces (67%) eller i urinen (33%) . Bilastin har ingen indvirkning på leverens P450 (CYP)-enzymsystem, og der er ingen tegn på interaktion med andre lægemidler, bortset fra, at der er en øget optagelse af bilastin, når det tages samtidig med ketoconazol, erythromycin eller diltiazem . Dette er blevet forklaret med sandsynlige interaktioner med intestinale transportører. Vigtige farmakokinetiske parametre for ikke-sedierende antihistaminer og anbefalede doser hos patienter ≥12 år er anført i tabel 1 . Der er kun få beviser for, om nogen, at farmakokinetiske forskelle mellem specifikke lægemidler er vigtige i klinisk brug.

2. Metode

Der blev foretaget en PubMed-litteratursøgning fra 1. januar 2000 til 1. april 2013 for at opspore randomiserede kontrollerede undersøgelser af den kliniske effekt af bilastin. Dette blev suppleret med yderligere artikler om bilastin og abstracts citeret i referencelister, indhentet fra online-kilder eller leveret af Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hillerød, Danmark.

3. Resultater

Litteratursøgningen afslørede 2 effektstudier i allergisk rhinokonjunktivitis , 1 i perennial rhinitis , og 1 i kronisk idiopatisk urticaria . En oversigt over undersøgelserne er vist i tabel 2. Alle undersøgelser blev sponsoreret af opfinderen og producenten af lægemidlet FAES FARMA, S.A., Bilbao, Spanien .

3.1. Allergisk rhinokonjunktivitis

Som det fremgår af tabel 2, er der udført 3 store undersøgelser () af oral bilastin 20 mg på symptomatiske 12-70-årige forsøgspersoner. Undersøgelserne har ensartede randomiserede, dobbeltblindede, dobbelt-dummy, parallelgrupper, placebokontrollerede, komparatorkontrollerede, multicenter- og multinationale undersøgelsesdesigns . To af undersøgelserne blev gennemført i Europa , og en blev gennemført i Europa, Sydamerika og Sydafrika . To af undersøgelserne omfattede forsøgspersoner med sæsonbestemt pollenallergi , og en undersøgelse omfattede forsøgspersoner med støvmideallergi og flerårig rhinokonjunktivitis . Bilastin blev sammenlignet med de aktive lægemidler desloratadin 5 mg og cetirizin 10 mg . I den ene undersøgelse blev det blinde lægemiddel taget i fastende tilstand 1-2 timer før morgenmaden ; i de andre undersøgelser blev det taget en time før eller to timer efter morgenmaden . I de to undersøgelser med sæsonbestemt allergisk rhinokonjunktivitis af to ugers varighed behandling, var compliance ca. 100 % i alle behandlingsgrupper . Compliance var ca. 96 % i alle behandlingsgrupper i undersøgelsen af flerårig rhinitis .

Den primære effektparameter i studierne var arealet under kurven for den samlede score for næsesymptomer (næseobstruktion, rhinoré, nysen og kløe i næsen) og den samlede score for ikke-næsesymptomer, som i alle studierne omfattede scorer for kløende øjne, brændende øjne og rødme i øjnene ; et af studierne omfattede dog også symptomerne fremmedlegemsfornemmelse i øjnene, tåreflåd og kløende ører og/eller gane . Hvert af disse symptomer blev vurderet i løbet af de foregående 12 timer to gange dagligt og bedømt på en sværhedsskala fra 0-3. Sammenlignet med baselineværdierne blev arealet under kurven for den samlede symptomscore efter to ugers behandling med placebo, bilastin eller desloratadin reduceret med 37,4 %, 48,9 % og 49,5 % (ANOVA; ) i én undersøgelse og 47,4 (placebo), 65,2 (bilastin) og 71,5 % (cetirizin) (ANOVA; ) i en anden undersøgelse . I begge undersøgelser viste den symptomlindrende virkning af bilastin 20 mg sig at være statistisk signifikant og sammenlignelig med virkningen af henholdsvis desloratadin 5 mg og cetirizin 10 mg. Forskellige sekundære effektparametre understøttede disse resultater, og nogle af disse er blevet genpubliceret separat til evaluering af nasal obstruktion og øjensymptomer . Sandsynligvis blev der foretaget dobbeltpublikationer for yderligere at fremhæve virkningen af bilastin på disse specifikke symptomer, da beviserne for antihistaminers virkning på nasal obstruktion og øjensymptomer hidtil har været ret svage.

Overraskende nok blev der i den tredje multinationale undersøgelse ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel i virknings parametre under 4 ugers behandling med placebo, bilastin 20 mg eller cetirizin 10 mg . En post hoc-analyse påviste imidlertid statistisk signifikante forskelle i symptomscorerne mellem placebogrupperne, idet forsøgspersoner i Sydafrika scorede signifikant højere end forsøgspersoner i Europa eller Sydamerika. Desuden havde sydafrikanerne højere basisscore end europæere og sydamerikanere; de havde en længere sygehistorie for flerårig rhinitis; de vejede mere og havde et højere body mass index; antallet af kaukasiere blandt sydafrikanerne var statistisk signifikant lavere end blandt europæere og sydamerikanere. Post hoc-effektivitetsanalyser af europæiske og sydamerikanske populationer viste en statistisk signifikant symptomreduktion i de grupper, der modtog aktiv behandling. Vigtigst af alt var måske, at undersøgelsens resultater kastede lys over risikoen for bias i multinationale undersøgelser.

En yderligere undersøgelse blev udført på 74 asymptomatiske 18-55-årige forsøgspersoner med allergisk rhinitis i en randomiseret, dobbeltblindet, dobbeltdummy, placebokontrolleret, crossover-undersøgelse på et enkelt europæisk sted med det formål at estimere tidspunktet for indtræden og virkningsvarigheden af en enkelt dosis bilastin 20 mg . Undersøgelsen blev gennemført i et laboratorium, hvor forsøgspersonerne blev udsat for luftbårne græsallergener efterfulgt af aktiv behandling. Den primære effektparameter var nasal symptomscore, som blev vurderet hvert 15. minut i 6 timer og igen 22-26 timer efter indgift. Den symptomlindrende virkning af bilastin og cetirizin blev observeret inden for en time og kunne stadig påvises 26 timer senere. Effekten af fexofenadin 120 mg var sammenlignelig med bilastin og cetirizin i de første 6 timer, men den var statistisk signifikant lavere efter 22-26 timer.

3.2. Kronisk urticaria

Der findes kun én klinisk undersøgelse af urticaria (tabel 2). Det var en dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret, parallelgrupperet, multinational undersøgelse i 525 18-70-årige forsøgspersoner med kronisk idiopatisk urticaria . Inklusionskriterierne var en dokumenteret historie med kronisk urticaria, der optrådte ≥3 gange/uge i 6 uger, og en individuel urticaria-symptomscore på ≥2 for to urticariasymptomer i ≥3 dage i løbet af 7 dages screeningsperiode og ved randomiseringen. Urticaria-symptom-scoren var baseret på sværhedsgraden af pruritus, antallet af wheals og den maksimale størrelse af wheals, som blev vurderet dagligt om morgenen og om aftenen i løbet af den forudgående 12-timers periode (reflekterende) ved hjælp af 4-punkts skalaer fra 0-3. Den samlede symptomscore blev beregnet som summen af scoren for pruritus, antallet af hvileudbrud og størrelsen af hvileudbrud.

Det primære endepunkt var den gennemsnitlige ændring fra baseline i arealet under kurven i den patientreflekterende samlede urticaria-symptomscore. Der blev fundet lignende sammenlignelige sammenlignelige statistisk signifikante symptomundertrykkende virkninger af bilastin 20 mg (-115,21; konfidensinterval -123,95 til -106,47) og levocetirizin 5 mg (-125,50; konfidensinterval 134,63 til 118,35) dagligt for de 28 dages vurderinger, idet begge behandlinger var statistisk signifikant mere effektive end placebo (-81,50; konfidensinterval -90,19 til 72,81) (ANOVA; ). Sekundære effektmål var investigators symptomscore og investigators globale kliniske indtryk. Bilastin og levocetirizin var lige meget mere effektive end placebo i de sekundære målinger, og der blev ikke set forskelle mellem de to aktive behandlinger.

3.3. Livskvalitet

To undersøgelser af bilastin omfattede sekundære livskvalitetsparametre . I undersøgelsen af sæsonbestemt allergisk rhinokonjunktivitis blev det validerede Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) anvendt og udfyldt af forsøgspersonerne . Syv domæner blev vurderet i spørgeskemaet (aktivitetsbegrænsning, følelsesmæssig funktion, øjensymptomer, næsesymptomer, ikke-næsesymptomer, praktiske problemer og søvnproblemer) på en skala fra 0-6. Den samlede RQLQ-score blev reduceret med 1,3 i placebogruppen og 1,6 i både bilastin- og cetirizin-gruppen. Selv om forskellen var statistisk signifikant, kan der sættes spørgsmålstegn ved, i hvilket omfang forskellen kan være relevant i det virkelige liv. Det kan også gælde for sekundære analyser i undersøgelsen af kronisk idiopatisk urticaria, som fandt bilastin- og levocetirizinforbedringer i de validerede livskvalitetsmålinger af Dermatology Life Quality Index (DLQI) og selvvurderede spørgeskemaer til vurdering af følelse af ubehag og søvnkvalitet .

3.4. Bivirkninger

Kliniske undersøgelser hos forsøgspersoner med allergisk sæsonbestemt rhinokonjunktivitis , flerårig rhinokonjunktivitis og urticaria har konsekvent vist god tolerabilitet med en forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger (15-30 %) på placeboniveau (19-28 %). De mest almindelige bivirkninger var hovedpine, somnolens, svimmelhed og træthed. Alvorlige bivirkninger blev ikke rapporteret. Generelt blev der ikke observeret nogen variationer i bivirkningsprofilerne mellem bilastin og sammenlignelige aktive behandlinger. I en parallelgruppeundersøgelse blev der observeret en statistisk signifikant lavere forekomst af somnolens og træthed i bilastin-gruppen sammenlignet med cetirizin-gruppen, men antallet af patienter, der oplevede disse bivirkninger, var lavt () . Det er ikke muligt at drage nogen konklusioner ud fra disse data, og resultaterne er ikke blevet reproduceret.

Kliniske erfaringer med det ikke-sedierende antihistamin terfenadin identificerede en betydelig risiko for død som følge af inducerede forstyrrelser i hjertets elektriske ledningsevne (forlænget QT-interval). Terfenadin blev trukket tilbage i 1990’erne. Siden da har man været meget opmærksom på risikoen, når der udvikles nye antihistaminer. En dobbeltblindet crossover-undersøgelse på 30 raske forsøgspersoner kunne ikke påvise nogen hjerteeffekter af bilastin 20 eller 100 mg en gang dagligt .

3,5. Alkohol og bilkørsel

Det er velkendt, at beroligende antihistaminer potenserer alkoholens indvirkning på somnolens, bilkørsel og psykomotoriske funktioner . Ikke-sedierende antihistaminer har generelt ikke denne virkning, selv om dette er blevet rapporteret af få patienter . En dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse vurderede indflydelsen af bilastin 20, 40 og 80 mg og det beroligende antihistamin hydroxyzinhydrochlorid 25 mg på psykomotoriske funktioner, når lægemidlerne blev indtaget af raske forsøgspersoner med standardiseret alkoholforbrug . De psykomotoriske funktioner blev målt ved hjælp af objektive test og subjektiv vurdering. Der blev observeret statistisk signifikante objektive og subjektive undertrykkelser for bilastin 80 mg; kun subjektiv undertrykkelse blev observeret for bilastin 40 mg; en dosis på 20 mg havde ingen virkning i forhold til placebo. Dette blev understøttet af en anden dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse, der evaluerede de testdæmpende virkninger af bilastin 20 og 40 mg efter en enkelt dosis og efter dosering én gang dagligt i en uge . Det primære effektmål var “standardafvigelse af lateral position” (SDLP), et objektivt mål for evnen til at køre ligeud . Der blev ikke observeret nogen virkninger for de afprøvede bilastindoser, hverken efter en enkelt dosis eller efter dosering én gang dagligt i en uge.

4. Diskussion

Kliniske undersøgelser sponsoreret af lægemiddelproducenten har vist, at bilastin 20 mg en gang dagligt er lige så effektivt som andre ikke-sedierende antihistaminer til behandling af sæsonbestemt allergisk rhinokonjunktivitis og kronisk idiopatisk urticaria hos børn og voksne fra henholdsvis 12 og 18 år. I betragtning af de seneste observationer, der viser, at kliniske forsøg sponsoreret af producenter oftere end forsøg sponsoreret af ikke-farmaceutiske virksomheder har gunstige resultater med hensyn til effekt, kan det hævdes, at der kan være behov for yderligere evalueringer . Argumentet kan i hvert fald styrkes, når en del af beviserne er baseret på dobbeltpublikationer og post hoc-analyser . Der er behov for yderligere evidensafprøvning hos patienter med flerårig rhinokonjunktivitis, hvor den eneste tilgængelige undersøgelse indtil videre ikke har kunnet påvise nogen effekt på det primære effektmål. Sådanne evalueringer bør foretages både under kortvarig (uger) og mellemlangvarig (6-12 måneder) behandling. Når det er sagt, kan der ikke være nogen grund til at formode, at bilastin ikke ville være lige så effektivt som andre ikke-sedierende antihistaminer ved perennial rhinokonjunktivitis . Det er sandsynligvis grunden til, at bilastin også er blevet registreret til flerårig rhinokonjunktivitis på trods af, at evidensen i denne specifikke patientgruppe har været baseret på sekundære effektmålingsresultater i post hoc-sammenhæng . Endelig understøtter observationen af, at bilastin var effektivt i forbindelse med nasal obstruktion, andre nylige resultater, at orale og intranasale ikke-sedierende anti-H1-antihistaminer, i modsætning til hvad man tidligere troede, faktisk er nyttige hos patienter, hvor nasal obstruktion er et stort problem . Det kan være nødvendigt at revidere de internationale retningslinjer i lyset af denne dokumentation .

I den kliniske behandling af allergisk rhinokonjunktivitis og urticarial har konventionelle doser af ikke-sedierende antihistaminer hos nogle patienter kun ringe effekt, og man kan ofte ende med at vælge en dosisforøgende strategi, som . Selv om en sådan strategi kan støttes af de nuværende retningslinjer, må man sige, at den endnu ikke er dokumenteret særlig godt. I betragtning af at en foreløbigt offentliggjort undersøgelse af voksne patienter med urticaria fandt dosisrelaterede symptomundertrykkende virkninger af bilastin 20, 40 og 80 mg, kunne det være nyttigt med strenge dosis-responsundersøgelser hos patienter med allergisk rhinokonjunktivitis .

I fastende tilstand absorberes bilastin hurtigt, men absorptionen bremses, når det tages med mad eller frugtjuice. Det anbefales derfor, at bilastin tages mindst en time før og tidligst to timer efter et måltid. Ingen andre tilgængelige ikke-sedierende antihistaminer har denne begrænsning, og det vides ikke, om anbefalingen har nogen betydning for virkningen af bilastin på patienter i det virkelige liv. Der bør gennemføres undersøgelser for at klarlægge dette. Desuden er der behov for at vurdere farmakokinetik, effekt og bivirkninger i separate populationer af børn, herunder børn under fire år, hos hvem andre modulationer end tabletter ofte er mere hensigtsmæssige.

I de seneste år har der været stigende fokus på komorbiditet og generelle symptomer såsom træthed og forringelse af livskvaliteten hos patienter med sæsonbestemt og flerårig allergisk rhinokonjunktivitis . Der er behov for velplanlagte kliniske undersøgelser, der har statistisk styrke til at teste bilastins virkninger på livskvaliteten. Det gælder dog også for andre ikke-sedierende antihistaminer.

5. Konklusioner

Bilastin 20 mg en gang dagligt er lige så effektivt som andre ikke-sedierende antihistaminer ved allergisk rhinokonjunktivitis og kronisk urticaria. Bilastin er effektivt mod alle næsesymptomer, herunder obstruktion, og mod øjensymptomer hos patienter med allergisk rhinokonjunktivitis. Bilastin tolereres godt. I fastende tilstand absorberes bilastin hurtigt, men absorptionen bremses, når det tages sammen med mad eller frugtsaft. Det anbefales derfor, at bilastin tages mindst en time før og tidligst to timer efter et måltid. Det er nødvendigt at revidere de internationale retningslinjer i lyset af beviserne for antihistaminers virkning på nasal obstruktion. Der er behov for forskning i farmakokinetik, effektivitet og bivirkningsprofiler for bilastin hos børn under 12 år, ligesom der er behov for dosis-responsvurderinger og undersøgelser, der planlægges stringent med henblik på at vurdere virkningerne på livskvaliteten.