Buprenorphin-implantat (Probuphine) og injicerbar medicin med forlænget frigivelse (Sublocade)

Nummer: 0910

Politik

Aetna anser Probuphine (buprenorphin) implantat til subdermal administration for medicinsk nødvendigt til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed hos personer, der har opnået og opretholdt langvarig klinisk stabilitet på lave til moderate doser af et transmucosalt buprenorphinholdigt produkt (i.e., doser på højst 8 mg pr. dag af Subutex (buprenorphin) eller Suboxone (buprenorphin og naloxon) sublinguale tabletter eller generisk ækvivalent), når Probuphine anvendes som en del af et komplet behandlingsprogram, der omfatter rådgivning og psykosocial støtte.

Aetna betragter buprenorfinimplantat som eksperimentelt og undersøgelsesmæssigt for nye deltagere i behandling og for personer, der ikke har opnået og opretholdt længerevarende klinisk stabilitet, mens de opretholdes på buprenorphin 8 mg pr. dag eller mindre af Subutex eller Suboxone sublinguale tabletter eller generisk ækvivalent.

Aetna anser Sublocade (buprenorphin), injicerbar en gang om måneden, for medicinsk nødvendig til behandling af moderat til svær opioidforstyrrelse (OUD) hos personer, der har indledt behandling med et transmucosalt buprenorphinholdigt produkt og har været i behandling med en stabil dosis buprenorphin i mindst syv dage, når Sublocade anvendes som en del af et komplet behandlingsprogram, der omfatter rådgivning og psykosocial støtte.

Aetna betragter buprenorfinimplantat og en gang om måneden injicerbart som eksperimentelt og undersøgelsesmæssigt for alle andre indikationer.

Baggrund

Probuphin indeholder buprenorphin, en partiel opioidagonist, og er godkendt af U.US Food and Drug Administration (FDA) til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed hos patienter, der har opnået og opretholdt langvarig klinisk stabilitet på lave til moderate doser af et transmucosalt buprenorphinholdigt produkt. Probuphine-implantater fås som ethylenvinylacetat-implantater, der er 26 mm lange og 2,5 mm i diameter. Et probuphin-implantat indeholder 74,2 mg buprenorphin og er indiceret til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed hos patienter, der har opnået og opretholdt langvarig klinisk stabilitet på lave til moderate doser af et transmucosalt buprenorphinholdigt produkt (dvs. doser på højst 8 mg pr. dag af Subutex eller Suboxone sublingual tablet eller generisk ækvivalent). Fire probufinimplantater indsættes i overarmen i et seks måneders behandlingsforløb og fjernes ved udgangen af den sjette måned. Probuphinimplantater er ikke indiceret til nye deltagere i et behandlingsprogram. Probuphine er heller ikke indiceret til patienter, der ikke har opnået langvarig vedvarende klinisk stabilitet, mens de opretholdes på 8 mg om dagen eller mindre af en sublingual tablet Subutex eller Suboxone eller en generisk ækvivalent (Braeburn Pharms, 2016).

Den FDA-godkendelse af probufinimplantatet specificerede følgende advarsler og forholdsregler: alvorlige komplikationer kan forekomme ved indsættelse og fjernelse, buprenorfin kan misbruges på samme måde som andre opioider, åndedrætsdepression og død er forekommet især ved intravenøs administration, neonatal opioidabstinenser forventes sekundært til langvarig brug under graviditet, binyrebarkinsufficiens kan forekomme, utilsigtet pædiatrisk eksponering kan forekomme, hvis implantatet stikker ud eller kommer ud, abstinenssymptomer kan forekomme ved brat ophør, og risiko for hepatitis. Klinisk tilsyn er påkrævet for patienter, der anvender probufinimplantater, herunder undersøgelse af stedet en uge efter indsættelse og derefter mindst en gang om måneden, herunder fortsat rådgivning og psykosocial støtte. Det skal bemærkes, at indsættelse og fjernelse af Probuphine er forbundet med risiko for implantatmigration, fremspring, udstødning og nerveskader som følge af proceduren, og at Probuphine kun er tilgængeligt gennem et begrænset program kaldet Probuphine REMS-programmet. Leverandører skal gennemføre et live træningsprogram, før de kan ordinere Probuphine (Braeburn Pharms, 2016).

White et al (2013) gennemførte en 6 måneders åben undersøgelse på 12 heroinafhængige patienter i tre behandlingscentre i Australien. Målet med denne undersøgelse var at evaluere effektiviteten, sikkerheden og farmakokinetikken af 2 eller 4 doser Probuphine hos patienter, der var blevet skiftet fra daglig sublingual probuphrin-dosering. Doseringen var afhængig af grundlæggende daglig vedligeholdelsesbuprenorphin på 8 eller 16 mg. Ingen forsøgspersoner blev trukket tilbage, men 1 patient blev tabt til opfølgning efter afslutningen af den 6 måneders undersøgelsesperiode. Resultaterne viste, at Probuphine-implantater gav en kontinuerlig steady-state-levering i hele den 6 måneders undersøgelsesperiode. Samlet set var 66 % af selvrapporterne om brug af heroin negative, 28 % angav brug af heroin, og 6 % rapporterede brug af andre opioider. Tre forsøgspersoner i gruppen med 2 implantater og 4 i gruppen med 4 implantater modtog sublingualt buprenorphin som redningsmedicin til abstinenser i gennemsnit 4,8 +/- 5,1 dage ud af i alt 168 +/- 4,6 implantatdage. Der opstod ingen alvorlige uønskede hændelser eller dødsfald i løbet af undersøgelsen. Selv om der var tale om en undersøgelse i lille skala, tilskyndede disse resultater til yderligere forskning i brugen af probuphinimplantater.

Ling et al (2011) bemærkede, at Probuphine afhjælper behovet for daglig dosering og giver pålideligt et vedvarende og konstant blodniveau gennem de seks måneder efter implantationen. De bemærkede en tidligere undersøgelse af Ling et al, som var et placebokontrolleret forsøg med 164 patienter, der viste mindre opioidforbrug hos Probuphrine-patienter end kontroller og bedre retention. De bemærkede også, at selv om fase III-forsøg på daværende tidspunkt var i gang med henblik på FDA’s New Drug Application, var der statistisk signifikante resultater med hensyn til procentdele af urinprøver, der testede negativt for opioidbrug i løbet af den 24 ugers undersøgelsesperiode (p<,0001).

Rosenthal et al (2016) angav, at effektiviteten af buprenorfinbehandling af opioidafhængighed er begrænset af suboptimal overholdelse af medicinering, misbrug og omdirigering. Forfatterne gennemførte en undersøgelse for at afgøre, om 6-måneders buprenorfinimplantater er ikke ringere end daglig sublingual buprenorphin som vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængige patienter med stabil abstinens, som blev designet som en ambulant, randomiseret, aktivt kontrolleret, 24-ugers, dobbeltblind, dobbeltdummy undersøgelse. Deltagerne blev randomiseret til at modtage sublingualt buprenorphin plus 4 placeboimplantater eller sublingualt placebo plus fire 80 mg buprenorphinhydrochloridimplantater (forventet effekt, 24 uger). Ambulante patienter fik ordineret daglig sublingual buprenorphin i 6 måneder eller mere, var abstinente, mens de tog 8 mg/d eller mindre sublingual buprenorphin i 90 dage eller længere, og blev af deres læge vurderet til at være klinisk stabile. Undersøgelsen omfattede 177 deltagere (gennemsnitsalder 39 år; 40,9 % kvinder), hvoraf 90 blev randomiseret til sublingual buprenorphin med placeboimplantater og 87 til buprenorphinimplantater med sublingual placebo. I løbet af undersøgelsens 6 måneders forløb opretholdt 72 ud af 84 (85,7 %), der modtog buprenorphinimplantater, og 64 ud af 89 (71,9 %), der modtog sublingualt buprenorphin, opioidabstinens (hazard ratio, 13,8; 95 % CI, 0,018-0,258; P = .03). Ikke-implantatrelaterede og implantatrelaterede bivirkninger opstod hos henholdsvis 48,3 % og 23 % af buprenorphinimplantatgruppen og hos 52,8 % og 13,5 % af deltagerne i den sublinguale buprenorphingruppe. Investigatorerne konkluderede, at blandt voksne med opioidafhængighed, der opretholder abstinens med en stabil dosis sublingual buprenorphin, resulterede brugen af buprenorphinimplantater sammenlignet med fortsat sublingual buprenorphin ikke i en ringere sandsynlighed for at forblive responder. Undersøgerne bemærkede dog også, at undersøgelsespopulationen havde en usædvanlig høj responsrate i kontrolgruppen, og der er behov for yderligere undersøgelser i bredere populationer for at vurdere effektiviteten i andre sammenhænge.
Sublocade er et kombinationsprodukt af lægemiddel og apparat, der anvender buprenorphin og Atrigel Delivery System i en præ-fyldt sprøjte. Det injiceres af en sundhedsperson subkutant af en sundhedsperson som en opløsning, og leveringssystemet danner et fast depot, eller depot, der indeholder buprenorfin. Efter den indledende dannelse af depotet frigives buprenorfin ved den biologiske nedbrydning af depotet. I kliniske forsøg gav Sublocade vedvarende terapeutiske plasmaniveauer af buprenorphin i løbet af doseringsintervallet på en måned.

Sikkerheden og virkningen af Sublocade blev evalueret i to kliniske undersøgelser (en fase 3-dobbeltblind effekt- og sikkerhedsundersøgelse (13-0001, NCT02357901) og en opioidblokadeundersøgelse (13-0002, NCT02044094) hos voksne med en diagnose af moderat til svær opioidbrugsforstyrrelse (OUD), som påbegyndte behandling med buprenorphin/naloxon sublingual film (absorberes under tungen). Når dosis blev fastlagt stabil, fik patienterne Sublocade ved injektion. Et respons på medicationsassisterede behandlinger blev målt ved hjælp af urinprøver på narkotika og selvrapportering af ulovligt opioidforbrug i løbet af den seks måneder lange behandlingsperiode. Resultaterne viste, at Sublocade-behandlede patienter havde flere uger uden positive urinprøver eller selvrapportering af opioidbrug, og en større andel af patienterne havde ingen tegn på ulovligt opioidbrug i hele behandlingsperioden sammenlignet med placebogruppen.

I undersøgelse 13-0002, NCT02044094, blev opioidblokaden evalueret blokaden af subjektive opioideffekter, PK og sikkerhed af SC-injektioner af SUBLOCADE hos 39 forsøgspersoner med OUD (ikke behandlingssøgende). Den maksimale (Emax) effekt af “Drug Liking” Visual Analog Scale (VAS-måling) efter udfordring med IM. injektioner af 6 mg og 18 mg hydromorphone (HM) var ikke ringere (dvs. viste sig ikke at være væsentligt mere sympatisk) sammenlignet med Emax af “Drug Liking” VAS, målt efter udfordring med placebo (i ugerne 1 til 4 efter den første injektion af 300 mg SUBLOCADE). Noninferioritetsmargenen (NI-margenen), dvs. den største forskel, som 6 eller 18 mg HM VAS må overstige placebo-VAS (den maksimale VAS registreret efter IM-injektion af 0 mg HM), før den betragtes som signifikant, blev fastsat til 20. På grundlag af en sammenligning med det historiske respons på opioidagonister hos ikke-blockerede forsøgspersoner blev en forskel på mindre end 20 point (på en unipolær skala) mellem det gennemsnitlige maksimale respons på hydromorphone og det gennemsnitlige maksimale placebo-respons for den samme udfordring anset for at indikere næsten fuldstændig blokade. Alle 12 uger af behandlingsperioden viste blokade for både 6 mg og 18 mg efter SUBLOCADE-injektioner. Der kan dog ses stor variation i isolerede målinger fra individuelle forsøgspersoner. Til sammenligning gav stabiliseringsdoser af SL-buprenorphin i uge 0 ikke fuld blokade for 18 mg HM til sammenligning. Komplet blokade fortsatte i hele den 8 ugers observation, der fulgte efter den anden SUBLOCADE-injektion.

I undersøgelse 13-0001, NCT02357901, blev effekten af SUBLOCADE til behandling af opioidbrugsforstyrrelse evalueret i et fase 3, 24 ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenterforsøg i 24 uger hos behandlingssøgende patienter, der opfyldte DSM-5-kriterierne for moderat eller svær opioidbrugsforstyrrelse. Patienterne blev randomiseret til et af følgende doseringsregimer: 6 doser 300 mg en gang om måneden, 2 doser 300 mg en gang om måneden efterfulgt af 4 doser 100 mg en gang om måneden eller 6 SC-injektioner med placebo en gang om måneden. Alle doser blev administreret af en læge eller en behørigt kvalificeret udpeget person og var adskilt af 28 ± 2 dage. Ud over studiemedicin modtog alle forsøgspersoner manuelt vejledt psykosocial støtte mindst en gang om ugen (individuel lægemiddelrådgivning = IDC). Før den første dosis blev behandlingen indledt med SUBOXONE® (buprenorphin/naloxon) sublingual film (SUBOXONE SL Film); doserne blev justeret fra 8/2 mg til 24/6 mg pr. dag i løbet af en periode på 7-14 dage. Patienterne blev randomiseret til SUBLOCADE-injektion eller placebo, efter at trang og abstinenssymptomer var klinisk kontrolleret. Efter randomisering var supplerende dosering med SUBOXONE SL Film ikke tilladt i løbet af undersøgelsen. Effektiviteten blev evalueret i løbet af ugerne 5 til 24 baseret på ugentlige urinprøver på stoffer kombineret med selvrapporteret brug af ulovligt opioidforbrug. Der blev anvendt en “grace period” i ugerne 1 til 4 for at give patienterne mulighed for at stabilisere sig i behandlingen. I denne periode blev opioidbrug, hvis det forekom, ikke taget i betragtning i analysen. Manglende urinprøver til narkotikascreening og/eller selvrapportering i ugerne 5-24 blev talt som positive for ulovlige opioider.

I alt 504 patienter blev randomiseret 4:4:1:1:1 . Baseret på den kumulative fordelingsfunktion (CDF) af procentdelen af urinprøver negative for ulovlige opioider kombineret med selvrapportering negative for ulovlig opioidbrug indsamlet fra uge 5 til uge 24, uanset dosis, var SUBLOCADE overlegen i forhold til placebogruppen med statistisk signifikans. Andelen af patienter, der opnåede behandlingssucces (defineret som patienter med ≥80 % opioidfrie uger) var statistisk signifikant højere i begge grupper, der modtog SUBLOCADE, sammenlignet med placebogruppen (28,4 % , 29,1 % , 2 % ).

De mest almindelige bivirkninger ved behandling med Sublocade omfatter forstoppelse, kvalme, opkastning, hovedpine, døsighed, smerter på injektionsstedet, pruritus på injektionsstedet og unormale leverfunktionstest. Sikkerheden og virkningen af Sublocade er ikke blevet fastslået hos børn eller unge under 17 år. Kliniske undersøgelser af Sublocade omfattede ikke deltagere over 65 år. Sublocade har en boksadvarsel, der omfatter risici ved intravenøs selvadministration. Hvis produktet blev administreret intravenøst i stedet for subkutant, kunne den faste masse forårsage okklusion, vævsskader eller embolus, hvilket kan føre til døden. Sublocade skal ordineres og udleveres som led i en REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) for at sikre, at produktet ikke distribueres direkte til patienter. Sublocade vil blive udleveret til sundhedspersonale gennem et begrænset program, som kun administreres af sundhedspersonale i et sundhedsvæsen, og det vil kræve, at sundhedsvæsenet og apoteker, der udleverer Sublocade, udfylder en tilmeldingsblanket, der bekræfter, at de har indført procedurer, der sikrer, at Sublocade kun udleveres til sundhedspersonale og ikke direkte til patienter.

FDA kræver undersøgelser efter markedsføringen for at vurdere, hvilke patienter der ville have gavn af en højere doseringsregime, for at afgøre, om Sublocade sikkert kan iværksættes uden en dosisstabiliseringsperiode med sublingual buprenorphin, at vurdere muligheden for at administrere Sublocade med et længere interval mellem doserne end en gang om måneden og at fastlægge en proces for overgang af patienter med langtidsstabilitet på en transmucosal buprenorfindosis til en månedlig dosis Sublocade uden brug af en højere dosis i de første to måneders behandling (loading dose).

Rosenthal (2019) erklærede, at buprenorfinformuleringer med forlænget frigivelse til behandling af OUD giver betydelige fordele i forhold til de traditionelle sublinguale og bukkale administrationsveje. Sammenlignende fordele for individuel patientbehandling omfatter mere konsistent farmakokinetik og forudsigeligt interval af plasmaniveauer; forlænget eksponering for steady-state-behandling med nedsat tilbagefald og risiko for opioidoverdosis; eliminering af direkte patientkontrol, der reducerer ikke-adhærens; og et bredere interval, over hvilket man sikkert kan overbrygge fortsættelse af behandlingen. Fordelene på befolkningsniveau omfatter en reduktion af risikoen for omdirigering og for utilsigtet eksponering og forgiftning; da buprenorfinbehandling reducerer dødeligheden af alle årsager og overdosis, kan en forbedret varighed af eksponeringen for buprenorfinbehandling også reducere overgangen fra brug af receptpligtig smertestillende medicin til brug af ulovlige opioider.

Chappuy og kolleger (2020) bemærkede, at buprenorphin og metadon er de 2 vigtigste opioidagonistbehandlinger, der er godkendt til OUD. Buprenorphin er en partiel agonist af mu-opioidreceptorerne, som indtil nu kun har været tilgængelig i sublingual form. I praksis er brugen af buprenorphin mere smidig end brugen af metadon, og det medfører en reduceret risiko for overdosering. Sublingual buprenorphin er imidlertid også forbundet med risici (f.eks. abstinenser, misbrug) og begrænsninger (f.eks. daglig indtagelse). Tre nye galeniske formuleringer af buprenorphin med forlænget frigivelse (PRB) er ved at blive markedsført og skulle give mulighed for visse forbedringer i patienternes komfort og sikkerhed. Disse forskere beskrev de vigtigste tekniske egenskaber, sikkerheds- og virkningsdata for disse PRB’er samt patienters og fagfolks forventninger og bekymringer ved hjælp af data fra den videnskabelige litteratur og de lovpligtige tekster. PRB’er består af 1 subkutant implantat og 2 subkutane injektionsdepoter. Sixmo/Probuphine er et implantat med en varighed på 6 måneder, der skal placeres og fjernes kirurgisk, og det er godkendt til personer, der tidligere er blevet behandlet med en maksimal daglig dosis på 8 mg sublingualt buprenorphin, og det kan kun anvendes i 2 på hinanden følgende perioder på 6 måneder, før personen skal skiftes tilbage til sublingual form. Sublocade er en depotformulering med en måneds varighed, der er indiceret ved skift fra sublingual buprenorphin, og som kun foreslår 2 doseringsskemaer, dvs. 100 mg og 300 mg månedligt. Buvidal/Brixadi er en 1-ugers eller 1-måneders depotformulering med flere doser, som kan anvendes ved initiering eller ved skift fra sublinguale formuleringer. Mens opioidbrugere rapporterede om visse bekymringer med hensyn til en risiko for tvangsbrug af langtidsvirkende former for buprenorphin, vurderede både brugere og fagfolk, at disse nye specialiteter kunne være særligt værdsat hos stabiliserede patienter, der er generet af den daglige indtagelse af behandlingerne, eller i specifikke situationer med risiko for behandlingsafbrydelse (f.eks. efter hospitalsudskrivning eller løsladelse fra et fængsel).

Overstående politik er baseret på følgende referencer: