CNS-smertemodulation Definition
Den centrale modulation af smerteopfattelse er resultatet af elektrisk eller farmakologisk stimulering af visse regioner i mellemhjernen. Denne analgetiske virkning skyldes aktivering af nedadgående smerte-modulerende veje, der via medulla projicerer til neuroner i dorsalhornet, som kontrollerer den opadgående information i det nociceptive system. De vigtigste hjernestammeområder, der producerer denne effekt, er placeret i dårligt definerede kerner i den periaqueduktale grå substans og det rostrale medulla.90Purves D et al. The Physiological Basis of Pain Modulation – Neuroscience, 2nd edition. 2001. p1
Gate control theory of pain
I en skelsættende artikel (1965) foreslog Patrick Wall og Ronald Melzack gate control theory of pain (GCT). Siden da har den vist sig at være et effektivt redskab til at lede smerteforskningen. GCT foreslår, at nociceptive og ikke-nociceptive signaler summeres i rygmarven og antyder, at store nerver leder ikke-nociceptive oplysninger, og at mindre fibre leder nociceptive oplysninger. Hvis de nociceptive signaler vejer tungere end de ikke-nociceptive signaler, overføres der et smertesignal. Wall og Melzack foreslog også, at nedadgående afferente fibre kunne modulere smertesignaler i rygmarven.91Kirkpatrick DR et al. Therapeutic Basis of Clinical Pain Modulation. CTS vol 8, issue 6, 11 May 2015, p848.
Implicit i Gate Control-hypotesen er ideen om, at smerte fremkaldes, når hjerneaktiviteten når et bestemt niveau på grund af sensoriske og/eller centrale input. Melzack har udvidet denne idé til neuromatrix-konceptet, som for smerte er et neuralt netværk med somatosensoriske, limbiske og kognitive komponenter. Som i Gate-modellen moduleres neuromatrixens output eller “neurosignatur”, der bestemmer, hvor smertefuldt et sensorisk input er, af det sensoriske input og varierer hos forskellige personer afhængigt af genotype og erfaringsmæssige variabler. Smerteoplevelsen er således ikke unik og kan variere afhængigt af individet såvel som af skaden. En anden forudsigelse i Gate Control-hypotesen var, at en selektiv forbedring af input i store fibre ville lukke gaten ved at reducere aktiviteten i T-cellerne; dette ville mindske enhver igangværende smerte.92Mendell LM. Opbygning og dekonstruktion af Gate-teorien om smerte. Pain. 2014. p6
Descenderende smertemodulation
Hjernestammens moduleringssystemer spiller en vigtig rolle i smertefacilitering.93Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. s319. Inhiberende påvirkninger, der stammer fra hjernen, og som går ned i rygmarven for at modulere rygmarvsreflekser. PAG modtager projektioner fra en række hjerneområder, herunder amygdala, frontal- og insulær cortex og hypothalamus, og fungerer sammen med den rostrale ventromediale medulla (RVM) for at skabe et nedadgående smertemodulationssystem. Ud over de direkte neurale forbindelser frigives de endorfiner, der syntetiseres i hypofysen, i cerebrospinalvæske og blod, hvor de kan udøve en hæmmende virkning på flere centre, herunder PAG. Nedadgående hæmning kan aktiveres af eksterne faktorer såsom stress (stressinduceret analgesi) og noxious input (diffus noxious inhibitorisk kontrol), eller kan induceres af perifer eller centralnervøs stimulering.94Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia (Grundlag for anæstesi). 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. s281.
Anatomiske, elektrofysiologiske og farmakologiske beviser har fastslået, at stimulering af rostroventromedial medulla (RVM) kan hæmme og/eller lette nociceptive og ikke-nociceptive input i nedadgående modulation af nociception, herunder den, der fremkaldes af periaqueduktal grå (PAG)-stimulering.95Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. p319
On- og off-celler i RVM-cellerne reagerer på manipulationer af den periaqueduktale grå PAG for at producere adfærdsmæssig analgesi ved at udøve en netto hæmmende effekt på nociception.96Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Centralnervesystemets mekanismer for smertemodulation. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, P 130.
Opioidreceptorer er fordelt i hele det smertemodulerende kredsløb og udøver en modulerende effekt på det nociceptive input.97 Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia (Grundlag for anæstesi). 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. s281.
Fremsætning af endogene opioidligander på rygmarvssteder kan give en smertestillende virkning. Disse stoffer fungerer til dels ved at reducere transmitterfrigivelsen fra dorsalhornsterminalerne i primære afferente nociceptorer. De styrer også den postsynaptiske hæmning af centrale neuroner, der aktiveres af skadelig stimulering. Både (μ)mu- og (δ)delta-opioidreceptoragonister blokerer for excitatorisk aminosyrefrigivelse fra primære afferenter. Endogene opioider bidrager også til smertemodulation ved at hæmme neuropeptidfrigivelse fra primære afferenter.98Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Centralnervesystemets mekanismer for smertemodulation. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, P 128.
Ascending pain modulation
Primære ascending pain reach from peripheral sites’ fibers to the dorsal horn of the spinal cord to innervate certain nociceptor neurons. Aktivering af opiatreceptorer på rygmarvsniveau medfører hyperpolarisering af neuronerne, hvilket resulterer i hæmning af affyring og frigivelse af substans P, en neurotransmitter, der er involveret i smerteoverførsel, hvorved smerteoverførsel blokeres. Opiatreceptorer på forskellige niveauer i CNS er målesteder for neurotransmittere og endogene opiater som f.eks. endorfiner og enkephaliner. Binding på receptorerne på subkortikale steder fører til en ændring af de elektrofysiologiske egenskaber af disse neuroner og til en modulation af den opstigende smerteinformation.99Dafeny N. Pain Modulation and Mechanisms Section 2, Chapter 8 Neuroscience Online. U of Texas. 1997. p3
Smerte-modulerende kredsløb
Sådanne smerte-modulerende kredsløb giver løfte om rationelt udviklede behandlinger baseret på manipulation af psykologiske variabler, modirritation og nye, mere selektive lægemidler eller lægemiddelkombinationer.100Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Centralnervesystemets mekanismer til smertemodulation. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5. udgave, s125.