Direkte virksomme antivirale lægemidler og forekomst af hepatocellulært karcinom: Uretfærdigt eller undertrykt

Indledning

Hepatitis C-virus (HCV) udgør et stort sundhedsproblem i mange lande; Egypten anses for at have en af de højeste forekomster af HCV, da omkring 14,7% af befolkningen er inficeret.1 Nyere epidemiologiske undersøgelser har imidlertid rapporteret, at HCV-sygdomsestimaterne i Egypten er, at ca. 7,3 % af befolkningen er blevet rapporteret at have HCV-viremi. Dette kan skyldes dødeligheden i de ældre aldersgrupper, som har den højeste prævalens af infektion.2 Senest i 2019 foreslås HCV-sygdomsbyrden i Egypten at være ca. 4,7 % (100 Million Heath president program for Hcv treatment in Egypt).

Omkring 70-80 % af dem, der er smittet med HCV, får kronisk hepatitis, som kan udvikle sig til cirrose hos 20 % af patienterne inden for 2-3 årtier; en fjerdedel af disse patienter vil udvikle komplikationer, såsom hepatocellulært karcinom (HCC), portal hypertension og leverdekompensation, med en gennemsnitlig 5-års overlevelsesrate på 50 %.3

Hepatocellulært karcinom er den femte hyppigste form for kræft på verdensplan, og det er den anden årsag til malignitetsrelateret dødelighed.4,5 Incidens- og dødsraten for HCC er støt stigende i de fleste dele af verden (ca. 2-3 % om året).

Livercirrhose (LC) er den største risikofaktor for HCC hos patienter med HCV, hvor det næsten udelukkende forekommer hos dem med cirrose. Der er også suggestive eksperimentelle beviser for, at HCV-infektion i sig selv kan fremme udviklingen af HCC, hvor mus, der er blevet gjort transgene for HCV-kernegenet, har udviklet adenomer og efterfølgende karcinomer inden for adenomerne.6

I de sidste par år er der sket et stort fremskridt i behandlingen af HCV med indførelsen af alle orale behandlinger. Direkte virale antivirale midler (DAA’er) har opnået høje eradikationsrater med en fremragende sikkerhedsprofil siden revolutioneret behandlingen af HCV-patienter.7

Interferon-æraen lærer os, at efter at cirrose er blevet etableret, er udryddelse af HCV-infektion ikke tilstrækkelig i sig selv til at forhindre HCC-udvikling. Det er ikke overraskende at forvente, at nogle af dem kan udvikle HCC på trods af HCV-eradikation. Det kan skyldes muligheden for at behandle patienter med mere fremskreden leversygdom.8 Dette emne er blevet aktuelt efter den samtidige offentliggørelse af to artikler fra Spanien og Italien, der tyder på en mulig øget forekomst af HCC efter vellykket DAA-behandling.9,10 Siden Spanien og Italien offentliggjorde artiklerne, er der blevet offentliggjort mere end 100 artikler, breve eller meddelelser om problemet, dog uden at der er opnået afgørende resultater. Det meste af debatten skyldes heterogeniteten i de forskellige undersøgte populationer, inklusions- og eksklusionskriterierne, de tidspunkter, der blev anvendt til at analysere incidensen, længden af opfølgningen og endelig de radiologiske metoder, der blev anvendt til diagnosticering af HCC.8

Sigtet med denne undersøgelse er at evaluere effekten af antiviral behandling på de novo-forekomsten af HCC hos patienter med levercirrose, som behandles med DAA’er.

Materialer og metoder

Studie design og udvælgelse af patienter

Denne prospektive kohorteundersøgelse er blevet gennemført fra marts 2016 til marts 2019 i Assiut center for viral hepatitis mangment (et af de nationale etablerede centre i alle egyptiske guvernementer) og Alrajhi University Hospital for Liver på 350 HCV-relaterede levercirrhosepatienter, der søger HCV-behandling med direkte virale antivirale lægemidler og har støtteberettigede kriterier for behandling, efter at have indhentet etisk godkendelse fra universitetshospitalets etiske komité (med Helsinki-erklæringen) og et informeret skriftligt samtykke fra alle inkluderede patienter.

Patienter med HBV-koinfektion, nedsat nyrefunktion, hepatocellulært karcinom er blevet udelukket fra undersøgelsen.

En fuldstændig anamneseoptagelse og omhyggelig klinisk undersøgelse er blevet foretaget for alle patienterne.

Baseline laboratorieundersøgelse

Undersøgelser indledende til antiviral behandling: Komplet blodbillede, lever- og nyrefunktionstest, HBA1c, hvis diabetiker, og serum alfa-fetoprotein (AFP). Child-Pugh (CP) og Model for End_Stage Liver Disease (MELD) scores er blevet beregnet.

Kvantitativ vurdering af HCV-loads i serum ved realtids kvantitativ PCR lige før undersøgelsen.

Abdominal ultralydsundersøgelse (US)

Patienterne er blevet vurderet af en ekspert hånd hepatologoperatør til vurdering af leveren før behandlingsstart.

Triple-Phase CT

Der er blevet foretaget en arteriel fase, en portalvenøs fase og en sen udvaskefase for patienter med forhøjede AFP-niveauer og patienter med hepatiske fokale læsioner på abdominal US.

Behandlingseksponering og resultat

Medicinering

De behandlede patienter har fået sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg plus ribavirin dagligt i 3 måneder eller sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg dagligt i 6 måneder hos patienter, som ikke er berettiget til ribavirin.

Monitorering

Alle patienter har regelmæssige månedlige besøg i de første 3 og 6 måneder, hvor patienterne kommer for at modtage månedligt lægemiddel og evaluering af eventuelle bivirkninger.

Opnåelse af vedvarende virologisk respons (SVR) defineret som ikke påviseligt HCV RNA ved real-time kvantitativ PCR 12 uger efter endt behandling.

Opfølgning af leversyntetisk funktion, Child- og MELD-scorer er blevet foretaget efter 3 måneder ved behandlingens afslutning. Alpha-fetoproteinniveauet er også blevet vurderet 3 måneder efter behandlingens afslutning og er blevet foretaget for patienter, der mistænkes for at have leverfokuserede læsioner ved opfølgning.

Så kommer alle patienter til opfølgning hver 4. måned i 24 måneder. Patienternes evaluering ved hvert besøg omfatter en fuldstændig anamneseoptagelse, klinisk undersøgelse, rutinemæssige laboratorieundersøgelser og abdominal US-undersøgelse af den samme ekspertoperatør.

Triple-phase CT, herunder en arteriel fase, en portalvenøs fase og en sen udvaskefase, er blevet udført for patienter med forhøjede AFP-niveauer og patienter med hepatiske fokale læsioner på abdominal US for at bekræfte diagnosen HCC.

Statistisk analyse

Vores data er kodet og verificeret før dataindtastning. Computerprogrammet Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) er anvendt til analyse af de indsamlede data. Data er udtrykt som gennemsnit ± SD og tal som procent. Student’s t-test anvendes til at bestemme signifikansen af de numeriske variabler. P-værdien betragtes som signifikant, hvis P<0,05 og ikke signifikant, hvis P>0,05.

Resultater

Baselinekarakteristika for patienterne

Vi har analyseret data fra 350 konsekutive patienter med HCV-relateret levercirrose, som er blevet behandlet med direkte virkende antivirale midler mellem marts 2016 til marts 2019, og opfølgningstiden efter påbegyndelse af direkte viral antiviral behandling har været (12-30 måneder). Patienternes alder (58,11 ± 7,48) og 55,4 % af patienterne var mænd. Så højt som 30,3 % havde diabetes mellitus (D.M), og 84,3 % af patienterne er naive. PCR Median og interval er 511,897 (52-815,000,000). I alt 283 (80,9 %) patienter er CP-klasse A, 66 (18,9 %) CP-klasse B og 1 (0,3 %) CP-klasse C ved behandlingens start, og medianen af MELD-score er 9 (6-18). Ved behandlingsstart er det gennemsnitlige bilirubinniveau 1,18 ± 0,64 mg/dL, det gennemsnitlige antal trombocytter 138,54 ± 63,01/mm3 og det gennemsnitlige albuminniveau 3,51 ± 0,56 mg/dL. Ascites er hos 12,3 % af patienterne og hepatisk encephalopati hos 2,6 % af patienterne. Undersøgelsespopulationens baselinekarakteristika er vist i tabel 1 og 2.

Tabel 1 Baselinekarakteristika for de undersøgte patienter

Tabel 2 Kliniske og biokemiske karakteristika for SVR-patienter før og efter behandling

Behandlingsresultater

Trehundrede og tyve-ni ud af 350 patienter (94 %) har opnået SVR, mens 21 (6 %) af patienterne ikke har opnået SVR (tabel 2 og 3). Der kan ikke påvises alvorlige bivirkninger bortset fra hovedpine og træthed hos patienter, der reagerede på paracetamolbehandling. Enkelte patienter, der har modtaget ribavirin, har snarere udviklet moderat anæmi, som senere er blevet forbedret efter nedsættelse af ribavirindosis.

Tabel 3 Kliniske data for SVR- og ikke-SVR-patienter før og efter behandling

Udvikling af leverfunktionen

Signifikant forbedring af leverenzymerne (P-værdi 0.000*), Bilirubin- og Albuminniveauer (P-værdi 0,000*) og Trombocytantal bemærkes (P-værdi 0,000*). Der er også sket en signifikant forbedring i Child Score, hvor Child A-patienten er 88,6 % og Child B er 10,9 % (tabel 2). Kun én patient er ændret fra Child B til Child C uden værdifuld forbedring i MELD Score.

Alfa-fetoprotein er steget efter behandling hos ikke-SVR-patienter sammenlignet med patienter med SVR med (P-værdi 0,014*), men dette resultat kan skyldes et bredt medianområde med høj værdi hos én patient, som har udviklet HCC senere efter behandling med median (5,0 (0,1-5987,0)), mens medianen før behandling er 8.1 (0,1-49,0).

Der er ingen signifikant forskel i både CP- (P-værdi =0,061) og MELD-score (P-værdi=0,688) mellem begge grupper af patienter med SVR og patienter med ikke-SVR.

Hepatocellulært karcinom

22 (6,7 %) patienter med SVR har udviklet HCC, og 5 (23,8 %) patienter med ikke-SVR har udviklet HCC, med signifikant forskel mellem dem. Alt HCC hos patienter med non-SVR er opstået i de første 10 måneder efter behandlingens afslutning, mens ca. 55 % af HCC er opstået hos patienter med SVR i de første 12 måneder, og ca. 45 % af HCC er opstået i det 2. år af opfølgningen. Knudernes størrelse var (1-4 cm), og 2 patienter har udviklet flere leverknuder. Gennemsnit ± SE for udviklingen af HCC er 22,89 ± 0,24 og med (22,42-23,36) 95% CI (tabel 4, figur 1). Karakteristika for HCC-patienterne blev opført i tabel 5. Patienter, der opdages at have HCC, henvises til Hepatoma Board i Alrajhi Liver Hospital, Assiut University, med henblik på yderligere vurdering og passende linje for behandling.

Tabel 4 De-novo forekomst af HCC efter behandling i SVR og ikke-SVR-patienter

Tabel 5 Karakteristika for HCC-patienter med SVR og ikkeSVR

Figur 1 Kaplan-Meier-kurve for HCC-forekomst efter behandling.

Diskussion

Behandlingen af hepatitis C har ændret sig dramatisk siden 2013. Direkte virale antivirale lægemidler mod HCV-infektion er nye orale lægemidler med potent antiviral aktivitet, meget effektive, relativt sikre og veltolererede, som kan anvendes til alle patienter med kronisk HCV-infektion, herunder patienter med mere fremskreden og kompliceret leversygdom11 , som har været et stort problem for hepatologer i de sidste par årtier12. Infektioner med genotype 4 ses i Afrika og Mellemøsten med en højere forekomst i især Egypten13 . Responsraten på DAA’er i forbindelse med genotype 4-infektioner synes at være høj i nogle reelle undersøgelser, uanset cirrosestatus.14

Resolution af HCV-infektion hos disse patienter fører til store forventninger om muligheden for at forebygge de alvorligste komplikationer ved levercirrose, herunder udvikling af HCC.

Der er fremkommet kontroversielle data om HCC-forekomst/genkomst efter HCV-udryddelse med DAA’er. De fleste rapporter stammer fra enkeltcentrerede, retrospektive observationsstudier med forskelle i patienternes karakteristika og opfølgningens varighed,2 mens flere store kohortestudier siden har vist, at DAA-induceret SVR er forbundet med en reduceret risiko for HCC-forekomst.15-17 I andre undersøgelser er der rapporteret om en uventet øget HCC-recidiv- og forekomstrate blandt HCV-patienter, der behandles med DAA-kombination, hvilket giver anledning til bekymring om en mulig indirekte rolle for de nye antivirale lægemidler.10,18-20

På grund af denne debat forsøgte vi i denne aktuelle undersøgelse at evaluere virkningen af DAA’er på patienter med levercirrhose i vores lokalområde med hensyn til resultatet og udvikling af HCC.

I vores undersøgelse er SVR i 94 % af den inkluderede patient, hvilket er i overensstemmelse med mange undersøgelser, Calvaruso og hans kolleger har rapporteret, at SVR er 95.2 % hos deres levercirrhosepatienter,21 Også ALLY-1-forsøget ser på virkningerne af Daclatasvir/Sofosbuvir med ribavirin på patienter med fremskreden cirrose, herunder dekompenseret cirrose på tværs af 5 af de 6 vigtigste HCV-genotyper, kun genotype 5 er ikke repræsenteret. De har noteret et højt behandlingsrespons med Child-Pugh A- eller B-cirrhose (93 %); SVR er 100 % hos patienter med genotype 4.22

I vores undersøgelse er DM hos 30,3 % af de undersøgte patienter; flere undersøgelser over hele verden har vist en epidemiologisk sammenhæng mellem HCV og type 2-diabetes mellitus (T2DM). Data fra National Health and Nutrition Examination Survey of næsten viste, at10.000 patienter fra 1988 til 1994 havde fundet, at voksne i alderen 40 år eller derover med HCV-infektion har næsten fire gange større sandsynlighed for at have samtidig diabetes end dem uden HCV-infektion.23 I en opfølgende case-kontrolundersøgelse af >1000 patienter har Mehta og kolleger også påvist, at hos patienter med risikofaktorer for metabolisk syndrom har tilstedeværelsen af kronisk HCV-infektion øget risikoen for udvikling af T2DM med 11 gange over en 9-årig opfølgning.24 I Italien har en undersøgelse af 564 ikke-cirrhotiske HCV-inficerede patienter og kontrol-matchede med ikke-cirrhotiske hepatitis B-virus-inficerede patienter i Italien påvist en øget prævalens af T2DM på 12 % mod 4,9 % hos kontrollerne (P = 0,008).25

Med hensyn til leverfunktionen viser vores undersøgelse en signifikant forbedring af CP, uden forbedring af MELD-scoren, mens Berge og hans kolleger i deres undersøgelse ikke har vist en signifikant forbedring af CP- og MELD-scoren, hvilket kan skyldes, at scoren før behandling allerede er lav.14 Vi har fundet, at der er en statistisk signifikant forbedring i antallet af blodplader og i albuminniveauet ligesom Berge undersøgelsesresultater .26

Patienter, der har opnået SVR, har vist en betydelig reduktion i hyppigheden af hepatiske encephalopatiepisoder, forbedring i håndteringen af ascites.

De-novo HCC er forekommet hos 22 ud af 329 (6,7 %) patienter med SVR og hos 5 ud af 21 (23,8 %) patienter med ikke-SVR. Alt HCC hos patienter med non-SVR er opstået i de første 10 måneder efter behandlingens afslutning, mens ca. 55 % af HCC er opstået hos patienter med SVR i de første 12 måneder med 3,6 % af de undersøgte patienter og ca. 45 % af HCC er opstået i det 2. år af opfølgningen. Dette resultat stemmer overens med Conti og hans kolleger, som retrospektivt har analyseret forekomsten af HCC hos kompenserede patienter, der har opnået SVR efter IFN-fri behandling med cirrose uden anamnese for leverkræft, og de har fundet, at HCC-forekomstraten er 3,1 % inden for de første 6 måneder efter behandlingen19 . Romano og hans kollegaer har i 2018 undersøgt et stort udsnit af patienter behandlet på flere centre i Italien med en medianopfølgning på 17,4 måneder, ihe HCC-forekomstraten i denne periode i subkohorte af cirrhotiske patienter var den samme som (eller endda lavere end) forventet uden antiviral behandling. De har konkluderet, at forekomsten af HCC var faldet betydeligt efter det første år, og årsagen hertil er uklar, men det kan hænge sammen med en større reduktion af intrahepatisk inflammation på længere sigt efter ophør af den antivirale behandling.27

I en analyse af data fra en stor prospektiv undersøgelse af patienter med hepatitis C-virus-associeret kompenseret eller dekompenseret cirrose har Calvaruso et al. fundet, at SVR til DAA-behandling har mindsket forekomsten af HCC i løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 14 måneder21 .

Resultaterne af denne undersøgelse viste, at forekomsten af HCC er signifikant højere hos patienter med ikke-SVR, og det gode respons på behandlingen er beskyttende og mindsker HCC-forekomsten i det 2. år af opfølgningen kan skyldes en større reduktion af intrahepatisk inflammation på længere sigt efter ophør af den antivirale behandling, som Romano og hans kollega har sagt.27

Konklusion

Behandling af HCV-relaterede LC-patienter med sofosbuvir og daclatasvir med eller uden ribavirin i 3 eller 6 måneder viser høj SVR og betydelig forbedring i CP-score, men stadig i risiko for HCC, selv om de behandles, og bør følges regelmæssigt i henhold til screeningsprogrammer med særlig omhyggelig opmærksomhed på dem med ikke-SVR.