Anna Tärnhuvud
Forskning med menneskelige embryoner er underlagt en politik, der har til formål at imødekomme forskellige moralske bekymringer.
I denne uge rapporterer to grupper, at de har holdt menneskelige embryoner in vitro i 12-13 dage1, 2, 3. Embryoner implanterer sig normalt i livmodervæggen på omkring dag syv. Indtil nu har ingen rapporteret om dyrkning af menneskelige embryoner in vitro efter mere end ni dage4, og det er sjældent lykkedes at holde dem i mere end syv dage.
Dette seneste fremskridt kommer kun 21 måneder efter, at forskerne på Rockefeller University i New York City (hvoraf nogle er involveret i det seneste arbejde med embryokulturering) meddelte, at individuelle menneskelige embryonale stamceller under visse betingelser kan selvorganisere sig selv til strukturer, der ligner embryoners udviklingsstadier kort efter implantation5, 6 (se “To fremskridt i den menneskelige udviklingsbiologi”). Cellerne blev fremstillet ud fra allerede eksisterende stamcellelinjer (afledt af 4-5 dage gamle embryoner doneret gennem fertilitetsklinikker).
To fremskridt inden for human udviklingsbiologi
Ref. 5
Menneskelige embryonale stamceller danner selvorganiserede rumlige mønstre.
I 2014 placerede forskere ved Rockefeller University i New York City menneskelige embryonale stamceller på plastikskiver med mønstrede overflader, der er designet til at understøtte cellegruppering, og de behandlede cellerne med en knoglevækstfaktor5. I løbet af en eller to dage havde cellerne arrangeret sig i radialt symmetriske mønstre. Disse afspejler – i fladtrykt form – organiseringen af embryoner kort efter implantation i livmodervæggen. Udefra og indad danner koncentriske cirkler af celler hvert af de tre kimlag, der giver anledning til alle fostervæv: endoderm-, mesoderm- og ektodermcellerne. Disse in vitro-modeller viser endda tegn på primitive streak-lignende regioner.
Disse selvorganiserende strukturer er, selv om de ligner embryoner, i det væsentlige todimensionelle. Andre in vitro-modeller har vist en vis grad af selvorganisering, når humane embryonale stamceller dyrkes i 3D-miljøer10.
Alle disse adskiller sig fra implanterede menneskelige embryoner, der er resultatet af et befrugtet æg, på flere måder. Men det er plausibelt, at forskere en dag kan skabe mere omfattende 3D-modeller6.
I denne uge rapporterer hold ledet af forskere fra Rockefeller University og University of Cambridge i Storbritannien1, 2, at de har dyrket intakte menneskelige embryoner in vitro og opnået tolkelige billeder op til dag 12-13. Hvert hold stoppede sine undersøgelser på dag 14 i overensstemmelse med britisk lovgivning og internationale retningslinjer.
Det seneste arbejde giver et overbevisende indblik i, hvordan det tidlige menneskelige embryo overgår fra en flydende hul cellekugle til en tre-lags gastrula, der er fastgjort til livmoderen. Undersøgelser af menneskelige embryoner, der opretholdes i kultur, kan bidrage til at klarlægge, om selvorganiserende strukturer virkelig efterligner den tidlige menneskelige udvikling. Ved i realtid at følge de morfologiske og molekylære ændringer i embryonale celler og interaktionerne mellem dem i løbet af disse senere udviklingsdage kan man belyse de cellesignalveje, der styrer embryonets organisering og vævsdannelse.
Disse teknikker kan kaste lys over de sygdomme, der fører til tidlige graviditetstab og fødselsdefekter, og lette de kliniske anvendelser af stamcelleforskningen. Sammen med værktøjer til genredigering kunne de endda bidrage til at bestemme specifikke geners rolle i den menneskelige udvikling.
I princippet kunne disse to forskningslinjer føre til, at forskerne kunne studere alle aspekter af den tidlige menneskelige udvikling med en hidtil uset præcision. Men disse fremskridt bringer også den menneskelige udviklingsbiologi på kollisionskurs med “14-dages reglen” – en juridisk og reguleringsmæssig grænse i sandet, som i årtier har begrænset in vitro forskning i menneskelige embryoner til perioden før den “primitive stribe” opstår. Dette er et svagt bånd af celler, der markerer begyndelsen af et embryos hoved-hale-akse.
Den 14-dages-regel har været effektiv med hensyn til at tillade embryo-forskning inden for strenge begrænsninger – til dels fordi det har været en teknologisk udfordring for forskerne at bryde den. Nu hvor det synes muligt at dyrke menneskelige embryoner ud over 14 dage, er det afgørende at skabe større klarhed om, hvordan reglen gælder for forskellige typer embryoforskning i forskellige jurisdiktioner. I lyset af den videnskabelige udvikling og dens potentielle fordele er det desuden vigtigt, at lovgivere og bekymrede borgere reflekterer over begrænsningens karakter og revurderer dens fordele og ulemper.
Politisk værktøj
Grænsen på 14 dage blev første gang foreslået i 1979 af det etiske rådgivende råd under det amerikanske ministerium for sundhed, uddannelse og velfærd7. Den blev godkendt i 1984 af Warnock-udvalget i Det Forenede Kongerige8 og i 1994 af US National Institutes of Health’s Human Embryo Research Panel9.
I mindst 12 lande er denne grænse kodet ind i love om assisteret reproduktion og embryoforskning (se “International aftale”). Reglen er også nedfældet i talrige rapporter, der er bestilt af regeringer, og i videnskabelige retningslinjer for forskning i embryoner og assisteret reproduktion. Disse omfatter Kinas etiske retningslinjer for forskning i menneskelige embryonale stamceller fra 2003 og Indiens retningslinjer for stamcelleforskning og -terapi fra 2007.
Nogle versioner af reglen omfatter embryoner, der er skabt på alle måder; andre gælder kun for produkter af befrugtning. Nogle henviser udtrykkeligt til gastrulation (når tre forskellige cellelag fremkommer) eller dannelsen af den primitive stribe; andre nævner kun de 14 på hinanden følgende udviklingsdage. I de fleste tilfælde synes det afgørende imidlertid at være det udviklingsstadie, som den 14. dag typisk repræsenterer, og ikke det fortløbende antal dage i kultur.
Dannelsen af den primitive stribe er betydningsfuld, fordi den repræsenterer det tidligste punkt, hvor et embryos biologiske individuering er sikret. Før dette punkt kan embryoner dele sig i to eller smelte sammen. Så nogle mennesker argumenterer for, at der på dette tidspunkt opstår et moralsk betydningsfuldt individ.
Men der er forskellige opfattelser af det tidspunkt i udviklingen, hvor et menneskeligt embryon opnår tilstrækkelig moralsk status til, at forskning på det bør forbydes. Nogle mener f.eks., at grænsen går ved befrugtningen; andre hævder, at det sker langt senere, når embryoet udvikler sig til et foster, der kan opleve smerte, udvise hjerneaktivitet eller overleve uden for livmoderen.
En fornyet gennemgang af 14-dages-reglen kan friste folk til at forsøge at rationalisere eller angribe den filosofiske sammenhæng i grænsen som et etisk princip, der er baseret på biologiske kendsgerninger. Dette misfortolker begrænsningen. Reglen om 14 dage har aldrig haft til hensigt at være en klar linje, der angiver, hvornår et menneskeligt embryos begynder at få moralsk status. Den er snarere et offentlig-politisk redskab, der er udformet til at skabe et rum for videnskabelig undersøgelse og samtidig vise respekt for de forskellige synspunkter om forskning i menneskelige embryoner.
Samtidig har 14-dages reglen som et offentlig-politisk redskab faktisk været en enorm succes. Den har givet et klart og juridisk bindende stoppunkt for forskning, fordi den primitive stribe kan identificeres synligt, og fordi det er muligt at tælle antallet af dage, et embryon har været dyrket i en skål. Alternativerne i begge ekstremer – at forbyde embryoforskning helt og holdent eller ikke at indføre nogen restriktioner for brugen af embryoner – ville ikke have været en god offentlig politik i et pluralistisk samfund.
To mål
Videnskabelige fremskridt giver nu anledning til revurderinger af andre længe etablerede forskningspolitikker. Det har f.eks. vist sig vanskeligt at fastholde en tidligere konsensus blandt finansiærer, lovgivere og forskere om, at genteknologi af menneskelige celler er tilladt, så længe disse celler ikke er sædceller, æg eller embryoner. Den kliniske anvendelse af mitokondrielle erstatningsbehandlinger – som medfører arvelige ændringer for fremtidige generationer – blev sidste år godkendt af den britiske regering og tidligere i år af et udvalg under det amerikanske Institute of Medicine anset for at være “etisk tilladt”.
Som nogle vil måske konkludere af en sådan udvikling, at politikerne omdefinerer grænserne på en hensigtsmæssig måde, når grænserne bliver ubekvemme for videnskaben. Hvis begrænsninger som f.eks. 14-dages-reglen betragtes som moralske sandheder, ville en sådan kynisme være berettiget. Men når de forstås som redskaber, der er designet til at finde en balance mellem at muliggøre forskning og bevare offentlighedens tillid, bliver det klart, at grænserne legitimt kan omkalibreres, efterhånden som omstændigheder og holdninger udvikler sig.
En hvilken som helst beslutning om at revidere 14-dages reglen må imidlertid afhænge af, hvor godt eventuelle foreslåede ændringer kan opretholde reglens to hovedmål: at støtte forskning og imødekomme forskellige moralske bekymringer.
Reglen blev en standarddel af tilsynet med embryo-forskning gennem konvergerende overvejelser i forskellige nationale komitéer gennem årtier. Hundredvis af medicinske og videnskabelige sammenslutninger fremsatte anbefalinger, og der blev afholdt dusinvis af offentlige fora. Enhver formel ændring af denne regel bør ske gennem lignende processer med konsensusdannelse, der involverer eksperter, politiske beslutningstagere, patienter og bekymrede borgere.
Idealt set bør diskussionen begynde på internationalt plan i betragtning af denne forsknings globale karakter – selv om det også ville kræve debatter på nationalt plan at tage behørigt hensyn til lokale kulturelle og religiøse forskelle. En komplikation er, at en revision af 14-dagesreglen i mange lande ville indebære en lovændring. Alligevel kunne den form for international diskurs, som vi forestiller os, lette og informere lokale beslutninger om at ændre loven eller forskningspolitikken.
Der er fortilfælde for denne form for international diskurs. Som reaktion på udviklingen af kraftfulde genredigeringsteknologier som CRISPR-Cas9 var det amerikanske National Academy of Science, US National Academy of Medicine, Storbritanniens Royal Society og det kinesiske Academy of Sciences i december sidste år i fællesskab vært for et internationalt topmøde for at drøfte videnskabelige, etiske og forvaltningsmæssige spørgsmål, der rejses af forskningen. Den anden del af dette initiativ – en videnskabelig og politisk gennemgang og rapport om genredigering af mennesker – er i gang.
En vej fremad
Videnskabsfolk har en afgørende rolle at spille i denne proces. I 1985, da lovligheden af forskning i menneskelige embryoner i Det Forenede Kongerige var truet af et lovforslag fra parlamentet, opfordrede redaktørerne af Nature embryologer til at indsende forklaringer på deres forskning og dens betydning – for at uddanne politikere og offentligheden, før der blev vedtaget urimelige restriktioner på forskningen (se Nature 314, 11; 1985).
I dag bør forskere i human udviklingsbiologi på samme måde engagere sig i offentligheden om, hvad de laver, og hvorfor det er vigtigt. Og de bør overveje at designe deres eksperimenter på en måde, der, samtidig med at de fremmer opdagelser, også tager hensyn til folks moralske bekymringer.
I den nærmeste fremtid bør forskerne arbejde tæt sammen med deres lokale forskningstilsynskomitéer for at sikre, at de ikke risikerer at overtræde gældende love eller retningslinjer. Der er i øjeblikket uklarheder omkring den juridiske definition af “menneskeligt embryon” i nogle jurisdiktioner og usikkerhed omkring det biologiske potentiale af selvorganiserende, embryolignende strukturer6.
I næste uge vil det internationale selskab for stamcelleforskning (ISSCR) offentliggøre sine reviderede retningslinjer for stamcelleforskning. Disse retningslinjer er resultatet af en multinational, tværfaglig arbejdsgruppe (som omfattede en af os, I.H.) med input fra interessenter over hele verden. Et af målene med disse retningslinjer er at skabe en ramme for dem, der er bekymrede for, hvordan tilsynet med forskningen skal foregå i lyset af nye former for embryoforskning.
På kort sigt mener vi, at ISSCR’s anbefalede tilgang til tilsynet med arbejde, der involverer menneskelige embryoner, tilbyder en praktisk vej fremad – især hvis den suppleres med input fra repræsentanter for de mange rådgivende udvalg, der har vedtaget 14-dages-reglen. Oplagte kandidater er den britiske Human Fertilisation and Embryology Authority, de amerikanske National Academies of Sciences, Engineering and Medicine og det kinesiske ministerium for videnskab og teknologi og sundhedsministerium.
Et tæt samarbejde mellem disse organisationer kunne bidrage til at forhindre en offentlig modreaktion og gennemførelsen af reaktive, mere restriktive begrænsninger på forskningen.